引用本文： 赵薛斌, 张灿飞. 糖尿病前期与急性脑梗死患者早期血管性认知功能障碍的相关性研究. 华西医学, 2022, 37(9): 1308-1313. doi: 10.7507/1002-0179.202005207 复制
随着人口老龄化进程的日益加速，脑血管病及其危险因素导致的血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的发病率、患病率、致残率及死亡率日益增高[1]。VCI是脑卒中后常见的并发症之一[2]，严重损害患者的日常生活能力和社会功能，明显降低患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的照护和经济负担，因此对VCI的早期筛查与干预对脑卒中患者的预后非常重要。糖尿病前期是处于正常血糖和糖尿病之间的一种状态，指空腹血糖受损和（或）糖耐量受损和（或）糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平紊乱[3]，并有发展为糖尿病的可能[4]。HbA1c是血糖水平升高的明确标志物，被广泛用于计算过去3个月的平均血糖，以监测糖尿病血管损伤[5-6]。既往研究表明，糖尿病是脑梗死患者发生 VCI 的重要危险因素[7]，并且高HbA1c水平或糖尿病持续时间对损害认知生理的毒性更大[8]。但是糖尿病前期是否增加脑梗死患者发生 VCI 的风险，目前尚未明确。本研究旨在通过回顾性分析，探讨急性脑梗死患者中糖尿病前期与早期 VCI 的相关性，以便指导早期诊断及治疗。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续纳入2019年1月—4月在河南科技大学第一附属医院住院的非糖尿病初发急性脑梗死患者。纳入标准：① 年龄≥18岁；② 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]中的诊断标准，经CT或MRI等影像学检查确诊为急性脑梗死；③ 为首次发病，发病时间<7 d。排除标准（符合任意一条）：① 脑炎、颅内占位、脑外伤等继发脑梗死；② 因各种原因（包括严重失语、构音障碍）不能配合完成相关检查；③ 既往有卒中史；④ 既往有认知功能障碍病史；⑤ 已诊断糖尿病或入院后确诊糖尿病；⑥ 缺乏HbA1c结果。所有患者或家属均知情同意并签署知情同意书。本研究已通过河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审批。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
采用高效液相色谱法（美国伯乐公司Bio-Rad D10）测定HbA1c，根据HbA1c水平[10]分为2组［糖尿病前期组（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、血糖正常组（HbA1c<5.7%）］，并根据蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[11]评分分为2组［认知功能正常组（≥26分）、认知功能障碍组（<26分）］。
1.2.2 观察指标
采用统一的表格记录入组患者的一般信息和临床相关资料，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、教育程度、血管危险因素［吸烟、饮酒、入院血压、入院血糖；既往史：高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动（房颤）、高脂血症］、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、缺血性脑卒中分型（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等。
收集患者的血液标本（住院后 24 h内收集），包括同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。入院评测NIHSS评分，入院后7～10 d 采用MoCA量表对患者进行认知功能的评估，入院时进行影像学检查根据结果确定TOAST分型。
1.3 统计学方法
应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，方差不齐时采用Mann-Whitney 秩和检验；不符合正态分布以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法来确定急性脑梗死患者发生早期 VCI 的危险因素（自变量的纳入为单因素分析中P<0.20的因素），计算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究最终纳入129例初发急性脑梗死患者。其中，男78例（60.47%），女51例（39.53%）；年龄32～85岁，平均（62.02±10.83）岁；BMI 14.29～37.06 kg/m2，平均（23.91±3.62）kg/m2；入院NIHSS评分 1～20分，中位数（下四分位数，上四分位数）为6（4，7）分；血管危险因素：吸烟42例，饮酒14例，高血压76例，高脂血症11例，冠心病18例，房颤3例；TOAST分型：大动脉粥样硬化93例，心源性9例，小动脉闭塞17例，其他病因3例，病因不明7例。
在纳入的129例患者中，血糖正常组83例，糖尿病前期组46例。除年龄、高脂血症、入院血糖、认知障碍、入院NIHSS评分外（P<0.05），其余指标血糖正常组和糖尿病前期组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
非糖尿病急性脑梗死患者基本情况
2.2 早期 VCI 的影响因素
在纳入的129例患者中，存在认知功能障碍者47例（36.43%）。由表2可见，在认知功能障碍组中的糖尿病前期患者例数（χ2=15.298，P<0.001）、入院NIHSS评分（Z=−4.449，P<0.001）均高于认知功能正常组，差异均有统计学意义；两组其余指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
表2
急性脑梗死患者早期 VCI 的单因素分析
以表2中P<0.2的指标为自变量，以是否发生认知功能障碍为因变量进行多因素分析，变量赋值表见表3。在进行了年龄、吸烟、高血压、TG、入院血糖、入院NIHSS评分、糖尿病前期等因素调整之后，与血糖正常组对比，糖尿病前期组与急性脑梗死患者早期 VCI 相关［OR=4.172，95%CI（1.786，9.754），P=0.001］；而入院NIHSS评分越高，发生早期 VCI 风险越高［OR=1.379，95%CI（1.183，1.650），P<0.001］。见表4。
表3
变量赋值表
表4
急性脑梗死患者早期 VCI 的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
目前关于糖尿病前期与急性脑梗死的早期 VCI 研究较少，本研究中共有47（36.43%）例发生早期 VCI，与之前研究报道约30%的卒中患者出现认知功能障碍基本相符[12-13]。此外，本研究发现约35.65%（46/129）的急性脑梗死患者入院后诊断糖尿病前期，比之前研究报道的23.1%～26.4%的比例稍高[14]，这可能与排除标准不同相关。此外，糖尿病前期组患者年龄较大、入院NIHSS评分较高；且既往高脂血症、高血糖等造成大动脉粥样硬化的危险因素，较血糖正常组患者更多，本文也能在TOAST分型中看到，糖尿病前期组的大动脉粥样硬化型的患者更多。有研究发现在脑梗死急性期，大动脉粥样硬化，影响脑血流循环，导致脑灌注不足，加重脑组织缺血缺氧，从而影响患者的认知功能[6]。更重要的是，本研究发现在糖尿病前期组中发生早期 VCI 明显高于血糖正常组。
在多因素分析中糖尿病前期与急性脑梗死患者早期 VCI 相关。目前很多研究证实了糖尿病与认知功能障碍相关[15-16]，而关于糖尿病前期与认知功能障碍的相关研究较少[17]。有研究发现在没有糖尿病的个体中，较差的血糖调节（通过糖耐量试验测量）与较差的认知评估结果相关，特别是在老年人中[18]。糖尿病前期与脑梗死患者认知功能障碍的机制尚不清楚，目前可能存在以下机制：糖尿病前期与血管性疾病并发症相关[19]，糖尿病前期不仅会增加大血管事件的风险，而且加速微血管疾病的病理过程[20]；动物实验已经证实糖尿病前期与小动脉疾病相关[21]；微血管病变容易造成脑白质病变和腔隙性脑梗死，而这些与认知障碍的程度明显相关[22]；此外，大脑中有许多胰岛素受体，有些在葡萄糖转运中起作用，但许多被认为在认知过程中起作用[23]，一些观察表明，认知能力下降是大脑中胰岛素作用不足的结果，或者是由于胰岛素抵抗、胰岛素缺乏，或者两者都有；胰岛素调节异常在糖尿病前期很常见，高胰岛素水平会增加淀粉样蛋白的水平[24]，淀粉样蛋白在大脑中的聚集是导致阿尔茨海默病的原因[25]。
有研究认为受教育年限越长的患者在急性脑梗死后认知功能状态越好，发生血管性痴呆的风险越小[26]。但是，一项meta分析显示，由于受教育程度与年龄有关，受教育程度对认知功能的作用在剔除年龄的影响后消失[27]；本研究中，受教育程度与脑梗死后早期认知功能障碍不相关，这可能与病例整体受教育程度不高、病例少相关。
综上，本研究发现在初发急性脑梗死患者中，糖尿病前期和早期 VCI 相关。由于在急性脑梗死患者中，糖尿病前期发病率较高，对其进行早期干预及药物治疗避免出现认知功能障碍可能是必要的。本研究也存在一定不足，首先，仅通过HbA1c水平作为诊断标准，可能存在一定漏诊；其次，观察时间短，样本量较小，结果存在一定局限性。因此需要开展进一步研究，以发现糖尿病前期与认知功能障碍的相关机制，更好地指导临床。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
随着人口老龄化进程的日益加速，脑血管病及其危险因素导致的血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的发病率、患病率、致残率及死亡率日益增高[1]。VCI是脑卒中后常见的并发症之一[2]，严重损害患者的日常生活能力和社会功能，明显降低患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的照护和经济负担，因此对VCI的早期筛查与干预对脑卒中患者的预后非常重要。糖尿病前期是处于正常血糖和糖尿病之间的一种状态，指空腹血糖受损和（或）糖耐量受损和（或）糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平紊乱[3]，并有发展为糖尿病的可能[4]。HbA1c是血糖水平升高的明确标志物，被广泛用于计算过去3个月的平均血糖，以监测糖尿病血管损伤[5-6]。既往研究表明，糖尿病是脑梗死患者发生 VCI 的重要危险因素[7]，并且高HbA1c水平或糖尿病持续时间对损害认知生理的毒性更大[8]。但是糖尿病前期是否增加脑梗死患者发生 VCI 的风险，目前尚未明确。本研究旨在通过回顾性分析，探讨急性脑梗死患者中糖尿病前期与早期 VCI 的相关性，以便指导早期诊断及治疗。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续纳入2019年1月—4月在河南科技大学第一附属医院住院的非糖尿病初发急性脑梗死患者。纳入标准：① 年龄≥18岁；② 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]中的诊断标准，经CT或MRI等影像学检查确诊为急性脑梗死；③ 为首次发病，发病时间<7 d。排除标准（符合任意一条）：① 脑炎、颅内占位、脑外伤等继发脑梗死；② 因各种原因（包括严重失语、构音障碍）不能配合完成相关检查；③ 既往有卒中史；④ 既往有认知功能障碍病史；⑤ 已诊断糖尿病或入院后确诊糖尿病；⑥ 缺乏HbA1c结果。所有患者或家属均知情同意并签署知情同意书。本研究已通过河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审批。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
采用高效液相色谱法（美国伯乐公司Bio-Rad D10）测定HbA1c，根据HbA1c水平[10]分为2组［糖尿病前期组（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、血糖正常组（HbA1c<5.7%）］，并根据蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[11]评分分为2组［认知功能正常组（≥26分）、认知功能障碍组（<26分）］。
1.2.2 观察指标
采用统一的表格记录入组患者的一般信息和临床相关资料，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、教育程度、血管危险因素［吸烟、饮酒、入院血压、入院血糖；既往史：高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动（房颤）、高脂血症］、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、缺血性脑卒中分型（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等。
收集患者的血液标本（住院后 24 h内收集），包括同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。入院评测NIHSS评分，入院后7～10 d 采用MoCA量表对患者进行认知功能的评估，入院时进行影像学检查根据结果确定TOAST分型。
1.3 统计学方法
应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，方差不齐时采用Mann-Whitney 秩和检验；不符合正态分布以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法来确定急性脑梗死患者发生早期 VCI 的危险因素（自变量的纳入为单因素分析中P<0.20的因素），计算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究最终纳入129例初发急性脑梗死患者。其中，男78例（60.47%），女51例（39.53%）；年龄32～85岁，平均（62.02±10.83）岁；BMI 14.29～37.06 kg/m2，平均（23.91±3.62）kg/m2；入院NIHSS评分 1～20分，中位数（下四分位数，上四分位数）为6（4，7）分；血管危险因素：吸烟42例，饮酒14例，高血压76例，高脂血症11例，冠心病18例，房颤3例；TOAST分型：大动脉粥样硬化93例，心源性9例，小动脉闭塞17例，其他病因3例，病因不明7例。
在纳入的129例患者中，血糖正常组83例，糖尿病前期组46例。除年龄、高脂血症、入院血糖、认知障碍、入院NIHSS评分外（P<0.05），其余指标血糖正常组和糖尿病前期组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
非糖尿病急性脑梗死患者基本情况
2.2 早期 VCI 的影响因素
在纳入的129例患者中，存在认知功能障碍者47例（36.43%）。由表2可见，在认知功能障碍组中的糖尿病前期患者例数（χ2=15.298，P<0.001）、入院NIHSS评分（Z=−4.449，P<0.001）均高于认知功能正常组，差异均有统计学意义；两组其余指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
表2
急性脑梗死患者早期 VCI 的单因素分析
以表2中P<0.2的指标为自变量，以是否发生认知功能障碍为因变量进行多因素分析，变量赋值表见表3。在进行了年龄、吸烟、高血压、TG、入院血糖、入院NIHSS评分、糖尿病前期等因素调整之后，与血糖正常组对比，糖尿病前期组与急性脑梗死患者早期 VCI 相关［OR=4.172，95%CI（1.786，9.754），P=0.001］；而入院NIHSS评分越高，发生早期 VCI 风险越高［OR=1.379，95%CI（1.183，1.650），P<0.001］。见表4。
表3
变量赋值表
表4
急性脑梗死患者早期 VCI 的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
目前关于糖尿病前期与急性脑梗死的早期 VCI 研究较少，本研究中共有47（36.43%）例发生早期 VCI，与之前研究报道约30%的卒中患者出现认知功能障碍基本相符[12-13]。此外，本研究发现约35.65%（46/129）的急性脑梗死患者入院后诊断糖尿病前期，比之前研究报道的23.1%～26.4%的比例稍高[14]，这可能与排除标准不同相关。此外，糖尿病前期组患者年龄较大、入院NIHSS评分较高；且既往高脂血症、高血糖等造成大动脉粥样硬化的危险因素，较血糖正常组患者更多，本文也能在TOAST分型中看到，糖尿病前期组的大动脉粥样硬化型的患者更多。有研究发现在脑梗死急性期，大动脉粥样硬化，影响脑血流循环，导致脑灌注不足，加重脑组织缺血缺氧，从而影响患者的认知功能[6]。更重要的是，本研究发现在糖尿病前期组中发生早期 VCI 明显高于血糖正常组。
在多因素分析中糖尿病前期与急性脑梗死患者早期 VCI 相关。目前很多研究证实了糖尿病与认知功能障碍相关[15-16]，而关于糖尿病前期与认知功能障碍的相关研究较少[17]。有研究发现在没有糖尿病的个体中，较差的血糖调节（通过糖耐量试验测量）与较差的认知评估结果相关，特别是在老年人中[18]。糖尿病前期与脑梗死患者认知功能障碍的机制尚不清楚，目前可能存在以下机制：糖尿病前期与血管性疾病并发症相关[19]，糖尿病前期不仅会增加大血管事件的风险，而且加速微血管疾病的病理过程[20]；动物实验已经证实糖尿病前期与小动脉疾病相关[21]；微血管病变容易造成脑白质病变和腔隙性脑梗死，而这些与认知障碍的程度明显相关[22]；此外，大脑中有许多胰岛素受体，有些在葡萄糖转运中起作用，但许多被认为在认知过程中起作用[23]，一些观察表明，认知能力下降是大脑中胰岛素作用不足的结果，或者是由于胰岛素抵抗、胰岛素缺乏，或者两者都有；胰岛素调节异常在糖尿病前期很常见，高胰岛素水平会增加淀粉样蛋白的水平[24]，淀粉样蛋白在大脑中的聚集是导致阿尔茨海默病的原因[25]。
有研究认为受教育年限越长的患者在急性脑梗死后认知功能状态越好，发生血管性痴呆的风险越小[26]。但是，一项meta分析显示，由于受教育程度与年龄有关，受教育程度对认知功能的作用在剔除年龄的影响后消失[27]；本研究中，受教育程度与脑梗死后早期认知功能障碍不相关，这可能与病例整体受教育程度不高、病例少相关。
综上，本研究发现在初发急性脑梗死患者中，糖尿病前期和早期 VCI 相关。由于在急性脑梗死患者中，糖尿病前期发病率较高，对其进行早期干预及药物治疗避免出现认知功能障碍可能是必要的。本研究也存在一定不足，首先，仅通过HbA1c水平作为诊断标准，可能存在一定漏诊；其次，观察时间短，样本量较小，结果存在一定局限性。因此需要开展进一步研究，以发现糖尿病前期与认知功能障碍的相关机制，更好地指导临床。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
