清道夫受体 CD36 是一种表达于单核细胞、巨噬细胞、微血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等多种细胞表面的跨膜蛋白模式受体，近年来研究发现 CD36 在 2 型糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、肥胖等疾病中表达增加。该文通过整理清道夫受体 CD36 相关研究的最新进展，阐明了 CD36 受体通过炎症调控、内质网应激、巨噬细胞表型转化以及胰岛素抵抗等途径在代谢性炎症疾病中的作用，同时简述了 CD36 可成为代谢性炎症疾病的相关血清标志物，以期为治疗代谢性炎症疾病提供潜在的治疗靶点。
引用本文： 屠荣, 龚婷, 曹娟, 彭清, 周敬群. CD36 与代谢性炎症疾病. 华西医学, 2021, 36(6): 821-825. doi: 10.7507/1002-0179.202003142 复制
由于现代生活习惯和环境的变化，机体发生代谢紊乱并产生游离脂肪酸和内毒素等代谢产物，导致巨噬细胞极化并诱发慢性低度炎症，这种慢性低度炎症被称为代谢性炎症；长期的慢性炎症反应可损伤组织和器官，并导致 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肥胖等代谢性炎症疾病，而上述 4 种代谢性炎症疾病常常聚集、同存或并发[1]。脂肪炎症的不良反应包括葡萄糖和脂肪酸摄取减少、胰岛素信号传导抑制和异位甘油三酯积聚，然而以上不良反应几乎都建立在炎症及相应的巨噬细胞数量和活性增加的病理特征前提下[2]。因此，抗炎及抑制促炎性巨噬细胞极化成为改善代谢性炎症疾病的有效途径。CD36 是一种多功能跨膜糖蛋白，其高表达可促进机体对脂质的摄入和吸收，加速以巨噬细胞为首的慢性炎症反应，增加代谢性炎症疾病的疾病危险因素。然而 CD36 参与代谢性炎症疾病的相关机制尚不明确。本文试图通过 CD36 在炎症反应、内质网应激、巨噬细胞亚型转化以及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等途径中的作用，阐明 CD36 与代谢性炎症疾病的关系。
1 CD36 的结构与功能
CD36 也称为清道夫受体 B2、脂肪酸转位酶、血小板糖蛋白Ⅳ，是细胞表面的一种单链跨膜糖蛋白，在哺乳动物的单核细胞、巨噬细胞、微血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等多种细胞表面表达。人 CD36 基因位于 7 号染色体（7q11.2），包括 15 个外显子，由包含 472 个氨基酸的单肽链组成，相对分子质量为 88×103。CD36 经 2 次跨膜，细胞内结构域为 NH2-和 COOH-末端短链，细胞外结构域为糖基化的发夹样结构。CD36 蛋白主要通过 2 种翻译后修饰：一方面，CD36 在多个氨基酸位点以糖基化进行翻译后修饰；另一方面，CD36 通过其他类型的翻译后修饰，且修饰会影响其功能，如 CD36 N-糖基化后，会增加多种细胞对脂肪酸的吸收及利用。在血小板中，磷酸化后的 CD36 会抑制其对脂肪酸的摄取功能等[3]。CD36 具有广泛的配体识别位点，这一特点预示了 CD36 可能具有多种功能。而研究也显示 CD36 参与了多种疾病的发生发展，如 T2DM、AS、NAFLD、肥胖等[4-5]。
2 CD36 与代谢性炎症疾病
CD36 受体是脂肪、心肌和骨骼肌不同组织中的游离脂肪酸转运体，在脂肪过度累积至炎症反应部分扮演了重要角色[6]。研究发现巨噬细胞通过 CD36 等清道夫受体将氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）内化，使其局限于血管内膜[7]，CD36 和 ox-LDL 之间的相互作用诱导细胞因子的分泌，这些细胞因子向血管内膜招募额外的免疫细胞引发慢性炎症反应[7-8]。最近的研究还发现凝血酶能够诱导 CD36 的高表达从而引发机体的促炎效应[9]。本文将从以下 4 个方面阐述 CD36 参与代谢性炎症疾病发生发展的机制。
2.1 炎症通路介导机制
炎症早期阶段，CD36 介导长链脂肪酸在肝脏、肌肉及脂肪组织的摄取，持续脂肪堆积及代谢异常引起肝、脂肪组织纤维化以及脂肪变等病理改变[10]；并介导 ox-LDL 在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞的摄取[11]。巨噬细胞持续摄取 ox-LDL 导致细胞内脂质积聚形成的泡沫细胞，是 AS 斑块的主要组成部分[9]。
多种蛋白激酶参与体内脂肪生成和脂解，例如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路中的 Jun 氨基端激酶（Jun amino-terminal kinase，JNK）、p38-MAPK 和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等在哺乳动物脂质代谢中起关键作用[12-13]。Zhang 等[14]研究发现，ERK-过氧化物酶体增殖体激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路可介导 CD36 的高表达并参与调控肝脏脂肪生成，而骨保护蛋白［一种可溶性糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族成员］通过激活下游 ERK-PPARγ 途径增强 CD36 的表达，因此减少骨保护蛋白的表达或中断骨保护蛋白与 ERK-PPARγ-CD36 通路之间的联系可能是一种很有前途的治疗 NAFLD 和其他代谢性炎症疾病的方法。
作为内皮下 ox-LDL 的主要受体，CD36 可通过介导血管内皮损伤促进 AS 的形成。一方面，它识别和吞噬 ox-LDL，并通过调节胆固醇转运相关蛋白的表达，包括酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶 1、总磷结合盒转运体 G-1 和总磷结合盒式输送机 A-1[15-17]；另一方面，CD36 上调局灶性黏附激酶的表达和磷酸化，从而促进基质金属蛋白酶的表达，促进巨噬细胞在内皮下空间的滞留[18]。此外，CD36 作为 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）的共同受体时，还能促进巨噬细胞分泌炎性细胞因子[19]。CD36 通过以上方式参与 AS 发生发展的病理机制，为延缓 AS 的进展提供了可行的干预途径。例如，He 等[20]研究发现，β2-糖蛋白Ⅰ/抗 β2-糖蛋白Ⅰ抗体复合物（β2-glycoprotein Ⅰ/anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody complex，β2/aβ2）通过 TLR4 途径抑制 ox-LDL 诱导的 THP-1 源性巨噬细胞表面 CD36 的表达、脂质积聚和局灶性黏附激酶的活化，同时促进炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的表达，因此找到 β2/aβ2 抑制剂减少 CD36 的表达似乎为延缓 AS 提供了新的治疗靶点。
2.2 内质网应激
内质网是一种动态的膜细胞器，有助于蛋白质的正确修饰、折叠和跨膜、分泌，以及内质网驻留蛋白的成熟。这些功能需要跨膜应力传感器，如介导未折叠蛋白或固醇反应元件结合蛋白或固醇传感复合物等，它们参与代谢和炎症输出，以恢复体内平衡[21-22]。CD36 持续摄取低密度脂蛋白增加内质网中游离胆固醇的沉积，通过上述跨膜应力传感器引起内质网应激。此外，ox-LDL 的摄取诱导活性氧和氧化应激的产生也可能激活内质网应激途径，导致巨噬细胞凋亡，使动脉粥样斑块不稳定及破裂[23-24]，而 ox-LDL 与 CD36 的结合增加了巨噬细胞中活性氧的产生并触发炎症反应[24]，也可能协同促进内质网应激从而加速代谢性炎症疾病的进展。因此，通过 CD36 负向调控内质网应激或减少活性氧的产生，从而间接调控内质网应激，可能是治疗代谢性炎症疾病的潜在途径。发表在 Cell 的一篇文献显示，转录因子核因子红系 2 相关因子-1 可以通过直接锚定 CD36，抑制其驱动的炎症信号和抗应激因子受体活性，从而维持代谢的稳态[25]。最近的研究发现，删除 CD36 基因可减少线粒体活性氧的产生以及炎症反应的激活[26]，这一发现也为改善慢性炎症提供了一种潜在的治疗策略。
2.3 巨噬细胞极化失衡
巨噬细胞极化失衡在慢性炎症中扮演了重要的角色。近年研究表明促炎性巨噬细胞增多参与 AS 病理生理的全过程[27]。此外，单核巨噬细胞不仅入侵血管内膜吞噬胆固醇并形成泡沫样细胞及导致 AS，巨噬细胞也可侵袭胰岛、脂肪细胞和肝脏组织[28-29]并损伤这些细胞组织，参与 T2DM、肥胖和 NALFD 的病理生理过程。正常情况下巨噬细胞 M1 与 M2 通常处于相对平衡状态，当体内游离脂肪酸与脂多糖增加时，该平衡可被打破并发生极化（M1/M2 比例增加），而 M1 型巨噬细胞主要分泌促炎细胞因子包括 TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1 等促进炎症的发展，M2 型巨噬细胞则分泌抗炎细胞因子 IL-10、转化生长因子-β、IL-1 受体拮抗剂等抑制炎症的发展。
研究发现，CD36 作为 TLR 的共同受体时能够参与 ox-LDL 诱导促炎细胞因子产生和炎症反应[20]，如 CD36 结合 ox-LDL 通过上调双肽肽酶-Ⅳ作用于细胞内 TLR4/β 干扰素 TIR 结构域衔接蛋白 D36 通路导致细胞内胆固醇晶体的形成，从而驱动含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3 炎症小体的激活和促炎细胞因子 IL-1β 的分泌，应用双肽肽酶-Ⅳ抑制剂能够使促炎性表达因子降低甚至逆转巨噬细胞向 M1 表达[30]。事实上，表达在巨噬细胞表面的 CD36 受体转运脂质使细胞内胆固醇沉积过度是炎症的早期过程，在炎症反应的中期 CD36 则通过协同激活以上各种炎症通路释放促炎性细胞因子，因此 CD36 表达增加的本身也是促进巨噬细胞 M1 极化的影响因子。在近期关于巨噬细胞表型转换的研究中，Oh 等[31]已经把 CD36 表达增加作为巨噬细胞 M1 极化的衡量指标。
2.4 IR
IR 与脂肪炎症密切相关，是 NAFLD 和 T2DM 的共同发病机制。巨噬细胞在脂肪组织中浸润增加，被认为是炎性细胞因子的来源及潜在 IR 的机制，而 CD36 作为脂肪酸转运酶，负责调节脂肪酸的摄取和代谢。另外，研究还指出糖尿病患者血清可溶性 CD36（soluble CD36，sCD36）水平明显高于对照组[32]。这些信息均提示 CD36 可能参与了糖尿病和肥胖症常见代谢过程的发病机制。
CD36 诱导 IR 的机制尚不明确。一方面，CD36 协同促进促炎性巨噬细胞极化，释放 TNF-α、IL-6、IL-1β 等多种炎性因子，以旁分泌或内分泌的形式激活胰岛素靶细胞炎性信号，而胰岛长期的炎症应答最终损害胰岛素受体信号通路，诱发胰岛素功能障碍。需要指出的是，在炎性信号中 JNK、蛋白激酶 C、ERK1/2 等脂代谢关键激酶[12-14]可导致胰岛素受体底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）蛋白丝氨酸残基磷酸化，可诱导沉默细胞因子信号抑制因子蛋白水平增高，引起泛素化降解，抑制 IRS-1 表达从而发生 IR[33-34]。另一方面，在代谢性炎症疾病患者体内，CD36 协助转运过量的脂肪沉积在细胞内，细胞内脂肪酸代谢产物长期堆积可能对丝氨酸/苏氨酸级联反应活性产生影响，其通过蛋白激酶 C 来增加胰岛素受体 IRS-1 丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平，致使葡萄糖转运能力降低，进而产生 IR。Yang 等[35]指出，作为胰岛素相关蛋白，CD36 可通过 IRS-1 丝氨酸磷酸化过度表达和诱导 IR，抑制葡萄糖转运体在反转录事件中向质膜的移位，从而将葡萄糖摄取到脂肪细胞中。
3 CD36 可成为代谢性炎症疾病的标志物
内脏肥胖是指内脏脂肪在围绕重要器官的腹腔内过度沉积，内脏肥胖与代谢性炎症疾病紧密联系。CD36 作为脂肪酸转位酶，具有促进脂肪在细胞内过度沉积的特点而在肥胖和 NAFLD 患者体内高表达，提示其或许是预测内脏肥胖的一个新的标志分子。此外，近年来，人们发现膳食脂肪酸和脂肪酸受体可能与糖尿病的病因有关，一项探讨 T2DM 患者的 sCD36 与 IR 之间关系的研究发现，与对照组相比，T2DM 患者血清中 sCD36 水平较高，提示 sCD36 水平可能是 T2DM 患者的一个独立于饮食脂肪酸模式的生物标志物[32]。但 sCD36 结构及生物学功能仍处于探索阶段，尚待深入研究。如前所述，在 M1 巨噬细胞表面存在高数量的 CD36 受体，在近期关于巨噬细胞 M1 型极化的研究中，Oh 等[31]已经把 CD36 作为促炎性巨噬细胞表型转换的衡量指标。一项 logistic 回归分析发现，清道夫受体 CD36 基因缺陷与正常高值血压患者 24 h 平均动脉压、非杓型血压具有相关性，并进一步指出清道夫受体 CD36 基因缺陷的初诊正常高值血压患者的体质量指数、甘油三脂、IR 指数明显高于清道夫受体 CD36 基因正常的初诊正常高值血压患者[36]。提示 CD36 也或可作为衡量基因缺陷与正常高值血压患者的代谢指标。
4 结语
综上所述，T2DM、AS、NAFLD、肥胖等代谢性炎症疾病发病率日益增加，游离脂肪酸和内毒素等极化巨噬细胞并诱发的慢性低度炎症贯穿上述疾病的整个过程。本文通过炎症调控、内质网应激、巨噬细胞表型转化以及 IR 途径揭示了 CD36 与慢性炎症反应之间的关系，并阐述了 CD36 有望成为代谢性炎症疾病及相关并发症的非侵入性早期测试的血清标志物和潜在的治疗靶点。然而，我们也需要清楚地认识到，CD36 参与调控的代谢紊乱相关疾病与其炎症反应之间相互作用的分子机制还未被完全揭示。研究发现敲除 CD36 基因对缺血性卒中的慢性血脑屏障功能障碍和瘢痕形成、情绪及记忆障碍也有一定的改善作用[37]，但是也有研究指出，CD36 表达缺失的人群巨噬细胞摄取 ox-LDL 的能力下降了 50%，但其高血压、高脂血症、高血糖的发病率却明显高于正常人[38]。因此单纯删除 CD36 不一定是改善代谢性炎症疾病的有效途径，减少或者弱化 CD36 的过表达或许是改善机体的低度炎症反应状态的关键。对此我们期待进一步的研究。
由于现代生活习惯和环境的变化，机体发生代谢紊乱并产生游离脂肪酸和内毒素等代谢产物，导致巨噬细胞极化并诱发慢性低度炎症，这种慢性低度炎症被称为代谢性炎症；长期的慢性炎症反应可损伤组织和器官，并导致 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肥胖等代谢性炎症疾病，而上述 4 种代谢性炎症疾病常常聚集、同存或并发[1]。脂肪炎症的不良反应包括葡萄糖和脂肪酸摄取减少、胰岛素信号传导抑制和异位甘油三酯积聚，然而以上不良反应几乎都建立在炎症及相应的巨噬细胞数量和活性增加的病理特征前提下[2]。因此，抗炎及抑制促炎性巨噬细胞极化成为改善代谢性炎症疾病的有效途径。CD36 是一种多功能跨膜糖蛋白，其高表达可促进机体对脂质的摄入和吸收，加速以巨噬细胞为首的慢性炎症反应，增加代谢性炎症疾病的疾病危险因素。然而 CD36 参与代谢性炎症疾病的相关机制尚不明确。本文试图通过 CD36 在炎症反应、内质网应激、巨噬细胞亚型转化以及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等途径中的作用，阐明 CD36 与代谢性炎症疾病的关系。
1 CD36 的结构与功能
CD36 也称为清道夫受体 B2、脂肪酸转位酶、血小板糖蛋白Ⅳ，是细胞表面的一种单链跨膜糖蛋白，在哺乳动物的单核细胞、巨噬细胞、微血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等多种细胞表面表达。人 CD36 基因位于 7 号染色体（7q11.2），包括 15 个外显子，由包含 472 个氨基酸的单肽链组成，相对分子质量为 88×103。CD36 经 2 次跨膜，细胞内结构域为 NH2-和 COOH-末端短链，细胞外结构域为糖基化的发夹样结构。CD36 蛋白主要通过 2 种翻译后修饰：一方面，CD36 在多个氨基酸位点以糖基化进行翻译后修饰；另一方面，CD36 通过其他类型的翻译后修饰，且修饰会影响其功能，如 CD36 N-糖基化后，会增加多种细胞对脂肪酸的吸收及利用。在血小板中，磷酸化后的 CD36 会抑制其对脂肪酸的摄取功能等[3]。CD36 具有广泛的配体识别位点，这一特点预示了 CD36 可能具有多种功能。而研究也显示 CD36 参与了多种疾病的发生发展，如 T2DM、AS、NAFLD、肥胖等[4-5]。
2 CD36 与代谢性炎症疾病
CD36 受体是脂肪、心肌和骨骼肌不同组织中的游离脂肪酸转运体，在脂肪过度累积至炎症反应部分扮演了重要角色[6]。研究发现巨噬细胞通过 CD36 等清道夫受体将氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）内化，使其局限于血管内膜[7]，CD36 和 ox-LDL 之间的相互作用诱导细胞因子的分泌，这些细胞因子向血管内膜招募额外的免疫细胞引发慢性炎症反应[7-8]。最近的研究还发现凝血酶能够诱导 CD36 的高表达从而引发机体的促炎效应[9]。本文将从以下 4 个方面阐述 CD36 参与代谢性炎症疾病发生发展的机制。
2.1 炎症通路介导机制
炎症早期阶段，CD36 介导长链脂肪酸在肝脏、肌肉及脂肪组织的摄取，持续脂肪堆积及代谢异常引起肝、脂肪组织纤维化以及脂肪变等病理改变[10]；并介导 ox-LDL 在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞的摄取[11]。巨噬细胞持续摄取 ox-LDL 导致细胞内脂质积聚形成的泡沫细胞，是 AS 斑块的主要组成部分[9]。
多种蛋白激酶参与体内脂肪生成和脂解，例如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路中的 Jun 氨基端激酶（Jun amino-terminal kinase，JNK）、p38-MAPK 和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等在哺乳动物脂质代谢中起关键作用[12-13]。Zhang 等[14]研究发现，ERK-过氧化物酶体增殖体激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路可介导 CD36 的高表达并参与调控肝脏脂肪生成，而骨保护蛋白［一种可溶性糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族成员］通过激活下游 ERK-PPARγ 途径增强 CD36 的表达，因此减少骨保护蛋白的表达或中断骨保护蛋白与 ERK-PPARγ-CD36 通路之间的联系可能是一种很有前途的治疗 NAFLD 和其他代谢性炎症疾病的方法。
作为内皮下 ox-LDL 的主要受体，CD36 可通过介导血管内皮损伤促进 AS 的形成。一方面，它识别和吞噬 ox-LDL，并通过调节胆固醇转运相关蛋白的表达，包括酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶 1、总磷结合盒转运体 G-1 和总磷结合盒式输送机 A-1[15-17]；另一方面，CD36 上调局灶性黏附激酶的表达和磷酸化，从而促进基质金属蛋白酶的表达，促进巨噬细胞在内皮下空间的滞留[18]。此外，CD36 作为 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）的共同受体时，还能促进巨噬细胞分泌炎性细胞因子[19]。CD36 通过以上方式参与 AS 发生发展的病理机制，为延缓 AS 的进展提供了可行的干预途径。例如，He 等[20]研究发现，β2-糖蛋白Ⅰ/抗 β2-糖蛋白Ⅰ抗体复合物（β2-glycoprotein Ⅰ/anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody complex，β2/aβ2）通过 TLR4 途径抑制 ox-LDL 诱导的 THP-1 源性巨噬细胞表面 CD36 的表达、脂质积聚和局灶性黏附激酶的活化，同时促进炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的表达，因此找到 β2/aβ2 抑制剂减少 CD36 的表达似乎为延缓 AS 提供了新的治疗靶点。
2.2 内质网应激
内质网是一种动态的膜细胞器，有助于蛋白质的正确修饰、折叠和跨膜、分泌，以及内质网驻留蛋白的成熟。这些功能需要跨膜应力传感器，如介导未折叠蛋白或固醇反应元件结合蛋白或固醇传感复合物等，它们参与代谢和炎症输出，以恢复体内平衡[21-22]。CD36 持续摄取低密度脂蛋白增加内质网中游离胆固醇的沉积，通过上述跨膜应力传感器引起内质网应激。此外，ox-LDL 的摄取诱导活性氧和氧化应激的产生也可能激活内质网应激途径，导致巨噬细胞凋亡，使动脉粥样斑块不稳定及破裂[23-24]，而 ox-LDL 与 CD36 的结合增加了巨噬细胞中活性氧的产生并触发炎症反应[24]，也可能协同促进内质网应激从而加速代谢性炎症疾病的进展。因此，通过 CD36 负向调控内质网应激或减少活性氧的产生，从而间接调控内质网应激，可能是治疗代谢性炎症疾病的潜在途径。发表在 Cell 的一篇文献显示，转录因子核因子红系 2 相关因子-1 可以通过直接锚定 CD36，抑制其驱动的炎症信号和抗应激因子受体活性，从而维持代谢的稳态[25]。最近的研究发现，删除 CD36 基因可减少线粒体活性氧的产生以及炎症反应的激活[26]，这一发现也为改善慢性炎症提供了一种潜在的治疗策略。
2.3 巨噬细胞极化失衡
巨噬细胞极化失衡在慢性炎症中扮演了重要的角色。近年研究表明促炎性巨噬细胞增多参与 AS 病理生理的全过程[27]。此外，单核巨噬细胞不仅入侵血管内膜吞噬胆固醇并形成泡沫样细胞及导致 AS，巨噬细胞也可侵袭胰岛、脂肪细胞和肝脏组织[28-29]并损伤这些细胞组织，参与 T2DM、肥胖和 NALFD 的病理生理过程。正常情况下巨噬细胞 M1 与 M2 通常处于相对平衡状态，当体内游离脂肪酸与脂多糖增加时，该平衡可被打破并发生极化（M1/M2 比例增加），而 M1 型巨噬细胞主要分泌促炎细胞因子包括 TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1 等促进炎症的发展，M2 型巨噬细胞则分泌抗炎细胞因子 IL-10、转化生长因子-β、IL-1 受体拮抗剂等抑制炎症的发展。
研究发现，CD36 作为 TLR 的共同受体时能够参与 ox-LDL 诱导促炎细胞因子产生和炎症反应[20]，如 CD36 结合 ox-LDL 通过上调双肽肽酶-Ⅳ作用于细胞内 TLR4/β 干扰素 TIR 结构域衔接蛋白 D36 通路导致细胞内胆固醇晶体的形成，从而驱动含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3 炎症小体的激活和促炎细胞因子 IL-1β 的分泌，应用双肽肽酶-Ⅳ抑制剂能够使促炎性表达因子降低甚至逆转巨噬细胞向 M1 表达[30]。事实上，表达在巨噬细胞表面的 CD36 受体转运脂质使细胞内胆固醇沉积过度是炎症的早期过程，在炎症反应的中期 CD36 则通过协同激活以上各种炎症通路释放促炎性细胞因子，因此 CD36 表达增加的本身也是促进巨噬细胞 M1 极化的影响因子。在近期关于巨噬细胞表型转换的研究中，Oh 等[31]已经把 CD36 表达增加作为巨噬细胞 M1 极化的衡量指标。
2.4 IR
IR 与脂肪炎症密切相关，是 NAFLD 和 T2DM 的共同发病机制。巨噬细胞在脂肪组织中浸润增加，被认为是炎性细胞因子的来源及潜在 IR 的机制，而 CD36 作为脂肪酸转运酶，负责调节脂肪酸的摄取和代谢。另外，研究还指出糖尿病患者血清可溶性 CD36（soluble CD36，sCD36）水平明显高于对照组[32]。这些信息均提示 CD36 可能参与了糖尿病和肥胖症常见代谢过程的发病机制。
CD36 诱导 IR 的机制尚不明确。一方面，CD36 协同促进促炎性巨噬细胞极化，释放 TNF-α、IL-6、IL-1β 等多种炎性因子，以旁分泌或内分泌的形式激活胰岛素靶细胞炎性信号，而胰岛长期的炎症应答最终损害胰岛素受体信号通路，诱发胰岛素功能障碍。需要指出的是，在炎性信号中 JNK、蛋白激酶 C、ERK1/2 等脂代谢关键激酶[12-14]可导致胰岛素受体底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）蛋白丝氨酸残基磷酸化，可诱导沉默细胞因子信号抑制因子蛋白水平增高，引起泛素化降解，抑制 IRS-1 表达从而发生 IR[33-34]。另一方面，在代谢性炎症疾病患者体内，CD36 协助转运过量的脂肪沉积在细胞内，细胞内脂肪酸代谢产物长期堆积可能对丝氨酸/苏氨酸级联反应活性产生影响，其通过蛋白激酶 C 来增加胰岛素受体 IRS-1 丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平，致使葡萄糖转运能力降低，进而产生 IR。Yang 等[35]指出，作为胰岛素相关蛋白，CD36 可通过 IRS-1 丝氨酸磷酸化过度表达和诱导 IR，抑制葡萄糖转运体在反转录事件中向质膜的移位，从而将葡萄糖摄取到脂肪细胞中。
3 CD36 可成为代谢性炎症疾病的标志物
内脏肥胖是指内脏脂肪在围绕重要器官的腹腔内过度沉积，内脏肥胖与代谢性炎症疾病紧密联系。CD36 作为脂肪酸转位酶，具有促进脂肪在细胞内过度沉积的特点而在肥胖和 NAFLD 患者体内高表达，提示其或许是预测内脏肥胖的一个新的标志分子。此外，近年来，人们发现膳食脂肪酸和脂肪酸受体可能与糖尿病的病因有关，一项探讨 T2DM 患者的 sCD36 与 IR 之间关系的研究发现，与对照组相比，T2DM 患者血清中 sCD36 水平较高，提示 sCD36 水平可能是 T2DM 患者的一个独立于饮食脂肪酸模式的生物标志物[32]。但 sCD36 结构及生物学功能仍处于探索阶段，尚待深入研究。如前所述，在 M1 巨噬细胞表面存在高数量的 CD36 受体，在近期关于巨噬细胞 M1 型极化的研究中，Oh 等[31]已经把 CD36 作为促炎性巨噬细胞表型转换的衡量指标。一项 logistic 回归分析发现，清道夫受体 CD36 基因缺陷与正常高值血压患者 24 h 平均动脉压、非杓型血压具有相关性，并进一步指出清道夫受体 CD36 基因缺陷的初诊正常高值血压患者的体质量指数、甘油三脂、IR 指数明显高于清道夫受体 CD36 基因正常的初诊正常高值血压患者[36]。提示 CD36 也或可作为衡量基因缺陷与正常高值血压患者的代谢指标。
4 结语
综上所述，T2DM、AS、NAFLD、肥胖等代谢性炎症疾病发病率日益增加，游离脂肪酸和内毒素等极化巨噬细胞并诱发的慢性低度炎症贯穿上述疾病的整个过程。本文通过炎症调控、内质网应激、巨噬细胞表型转化以及 IR 途径揭示了 CD36 与慢性炎症反应之间的关系，并阐述了 CD36 有望成为代谢性炎症疾病及相关并发症的非侵入性早期测试的血清标志物和潜在的治疗靶点。然而，我们也需要清楚地认识到，CD36 参与调控的代谢紊乱相关疾病与其炎症反应之间相互作用的分子机制还未被完全揭示。研究发现敲除 CD36 基因对缺血性卒中的慢性血脑屏障功能障碍和瘢痕形成、情绪及记忆障碍也有一定的改善作用[37]，但是也有研究指出，CD36 表达缺失的人群巨噬细胞摄取 ox-LDL 的能力下降了 50%，但其高血压、高脂血症、高血糖的发病率却明显高于正常人[38]。因此单纯删除 CD36 不一定是改善代谢性炎症疾病的有效途径，减少或者弱化 CD36 的过表达或许是改善机体的低度炎症反应状态的关键。对此我们期待进一步的研究。