脑出血后重启口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）是具有挑战性的话题。目前尚无高质量的随机对照试验能获知何时以何种方式重启 OAC 是安全的。最近几年一些重要研究认为，脑出血后重启 OAC 可降低栓塞事件的发生率和长期死亡率，且不明显增加出血风险；重启 OAC 在非脑叶出血患者比脑叶出血患者更安全；新型抗凝剂优于维生素 K 拮抗剂；建议高栓塞风险患者在脑出血后 2 周或更早重启 OAC，非栓塞高风险患者在 4～8 周重启 OAC，同时需考虑个体情况，严控血压。
引用本文： 白雪, 胡志. 关于脑出血后患者重启口服抗凝药的思考. 华西医学, 2021, 36(11): 1613-1617. doi: 10.7507/1002-0179.202003028 复制
脑出血是脑卒中的一个亚型，占比 10%～15%，若不干预会给患者的机体功能和生存质量带来极大的影响；该病有高达 50%的病死率，幸存者中也只有不到 1/3 可以达到功能独立[1-2]。随着现代社会老龄化的加剧，人口结构也发生了相应变化，这也导致了脑出血亚型的变化[3-4]。目前，高血压导致的非脑叶出血是最常见的。但是越来越多的证据表明，与老龄化和脑血管脆性增加［脑微出血、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）］相关的脑叶出血越来越多，并伴随着更高的再出血风险[3, 5]。有数据表明脑出血患者中有 15%在脑出血前就有口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）指征［如心房颤动（房颤）、静脉血栓栓塞病等］，另外还有 10%～15%的患者在脑出血后新诊断出有 OAC 治疗指征[6-8]，所以临床上有接近 1/3 的脑出血患者需要面临一个两难的境地，即在脑出血后是否启用 OAC 治疗。本文现对脑出血后重启 OAC 面临的困境、必要性、时机、药物选择等作一综述。
1 治疗困境
脑出血后的患者是否使用或者重启 OAC 治疗无论何时都是一个艰难的抉择。美国心脏协会、欧洲脑卒中协会于 2014 年－2015 年发表的相关指南也没有明确的表示，只是建议在目前证据质量非常低的情况下，要对患者个性化地决择并达成多学科共识[2, 9]。OAC 预防血栓栓塞的适应证很广泛，包括房颤、机械瓣膜、深静脉血栓形成、肺栓塞、凝血障碍等。是否重启 OAC 的考虑要从安全性（脑出血）而非预防性出发。每年脑出血的复发率都因为是否干预而不同，在没有服用 OAC 的患者中，脑出血复发率为 0%～8.6%，而在服用 OAC 的患者中，脑出血复发率为 2.6%～8.7%[8, 10-15]。这个数据还应该综合考虑到每年报道的脑出血后发生脑梗死的概率，从纯理论上来解释，根据现有研究报告的年度事件发生率，OAC 治疗下的脑出血复发率的中位数为每年 4.5%，而没有进行 OAC 治疗的缺血性脑卒中复发率的中位数为每年 8%，两者相比较可得出每年 3.5%的绝对净效益[8, 10-15]。
然而，其他一些重要的患者特征也会增加脑出血复发的风险，如初次出血的位置。在一个纵向调查中（n=1145），脑叶出血的年复发率（7.8%）是非脑叶出血（3.4%）的 2 倍多[16]。一个基于 9 家医院数据（n=1552）的 meta 分析研究了因房颤而需要长期服用 OAC 的脑梗死患者在不同的脑微出血状态下首次脑出血的风险，结果显示，脑出血的年发病率由脑微出血阴性的 0.30%上升到脑微出血阳性的 0.81%，存在 5 处以上脑微出血的患者脑出血发病率急剧上升，年发病率为 2.48%[17]。然而，最重要的可改变危险因素是没有控制好的高血压［收缩压>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，在脑叶脑出血中，高血压导致的风险比（hazard ratio，HR）为 3.5［95%置信区间（confidence interval，CI）（1.7，7.5），P=0.001］，而在非脑叶脑出血中为 4.2［95%CI（1.0，17.5），P<0.05］[16]。此外，还有许多可能导致脑出血复发的其他因素，如性别、血脂水平、糖尿病、吸烟、酗酒、药物滥用、非 OAC 的药物治疗导致的血小板功能改变和聚集。
2 脑出血后重启 OAC 治疗的必要性
随着社会老龄化的加剧，缺血性血管疾病的发生率也在增加，越来越多的患者需要 OAC 治疗来预防栓塞性血管病的发生，而 OAC 治疗最严重的并发症就是脑出血。但是一直到 2014 年，颅内出血的患者恢复 OAC 治疗是有好处还是坏处，结论尚不确定。
2015 年发表的一项德国范围内的多中心观察研究（RETRACE）调查了急诊收治的与 OAC 相关的脑出血患者，在幸存的 719 例患者中，根据是否恢复 OAC 治疗分组，评估了在 1 年随访期间血栓栓塞和出血事件发生率，结果显示，重启 OAC 治疗组血栓栓塞的发生率明显降低［9/172（5.2%） vs. 82/547（15.0%），P<0.001］，而脑出血并发症未明显增加［14/172（8.1%） vs. 36/547（6.6%），P=0.48］，此外，临床终点指标显示恢复 OAC 治疗显著降低了 1 年病死率［9/108（8.3%） vs. 47/153（30.7%），P<0.001］[8]。同年丹麦发表的一项注册研究（n=1752）结果也支持这些结论，在 1 年随访期间与未经 OAC 治疗（10.4/100 患者年）或抗血小板治疗（10.3/100 患者年）的患者相比，OAC 治疗下缺血性脑卒中和全身性栓塞的报告发病率降低了一半［5.3/100 患者年，95%CI（3.3/100 患者年，8.5/100 患者年）］，复发性脑出血的发生率在 OAC 患者与非 OAC 患者的比例为 8.0/100 患者年 vs. 8.6/100 患者年[7]。最大样本量的注册研究纳入了我国台湾地区 1996 年－2011 年 12975 例脑出血患者，在进行了倾向性匹配分析后得出，重启 OAC 治疗［HR=1.58，95%CI（1.27，1.98）］和抗血小板治疗［HR=1.36，95%CI（1.19，1.57）］均增加了再出血风险；但是当患者的房颤抗凝 CHA2DS2-VASc 评分>5 分时，重新开始服用华法林可以带来极大的正效应，即使用华法林为避免 1 例缺血性脑卒中发生的需治疗人数是 27，而使用华法林导致 1 例脑出血的需治疗人数是 91[13]。随后几年的 meta 分析数据也表明，OAC 的恢复与血栓栓塞事件和/或缺血性卒中的发生率显著减少相关，同时又不会显著增加出血并发症和/或颅内出血的复发[6, 14, 18-21]。
值得注意的是这些研究可能因为纳入的患者有着不同的颅内病理学改变（大部分是脑出血，但也有不同比例的蛛网膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血肿）和 OAC 的适应证（房颤、静脉血栓栓塞病或机械瓣膜等）而对结果分析产生影响。但是最近的一篇 meta 分析纳入的 1012 例脑出血患者仅以房颤作为重启 OAC 治疗的唯一指征，再次证实重启 OAC 治疗的有利性；并且这项研究首次详细讨论了功能性结局的改变（1 年内改良 Rankin 量表评分的改变），重启 OAC 治疗使获得良好功能（改良 Rankin 量表评分 0～3 分）的机会增加了 4 倍[22]。
3 重启 OAC 治疗的管理
3.1 重启 OAC 治疗的时机
一个重要的临床问题是何时重启 OAC 治疗是安全的，但回答这个问题的数据是有限的。2015 年在丹麦进行的一项研究（n=1725）建议在脑出血后 2～10 周重新启动 OAC，若在 4 周时重新启动可降低 42%～59%的脑出血复发风险[7]。在德国进行的一项多中心回顾性研究中（n = 719），与没有重启 OAC 治疗相比，重新开始抗凝治疗（开始治疗的中位时间为脑出血后 31 d）的患者缺血性并发症较少（5.2% vs. 15.0%，P<0.001），不良功能预后的风险降低［相对危险度=0.55，95%CI（0.39，0.78）］，同时出血并发症发生率相似（8.1% vs. 6.0%，P = 0.48）[8]。另一项研究也表明，脑出血后 2 周重启 OAC 似乎是合理的，血栓栓塞事件等临床事件发生率较低。但是 OAC 重启时间小于 2 周不能改善综合结局（即血栓栓塞事件、大出血事件和全因死亡率），特别是增加大出血风险[14]。考虑到这些风险，一些研究者建议在 OAC 相关的实质性脑出血后的前 2 周内避免 OAC，如果脑出血的病因已被纠正，则在 4 周时恢复 OAC 治疗[23]。唯一针对单纯脑出血幸存者的调查是来自瑞典的一项注册研究（n=2619），对于高危妇女，在脑出血后 8 周开始抗凝治疗，3 年内血管源性死亡或卒中复发的总风险为 17.0%，未进行抗凝治疗的患者则为 28.6%［95%CI（1.4%，21.8%）］；而高危男性在脑出血后 8 周开始抗凝治疗，3 年内血管源性死亡或卒中复发的总风险为 14.3%，未进行抗凝治疗的患者则为 23.6%［95%CI（0.4%，18.2%）］，所以其建议恢复 OAC 的最佳时间窗是在 7～8 周内[24]。
对于有心脏机械瓣膜的患者，其血栓栓塞的风险极高，对他们脑出血后应该遵循心脏病学而非神经学国际指南的推荐来选择治疗策略[2, 9, 25-26]。欧洲心脏病学会血栓工作组最近发表的一篇共识性论文表明，3 d 后使用肝素进行全身抗凝是安全的，而 7 d 后使用维生素 K 拮抗剂是安全的[27]。最近来自于德国范围内的一个多中心项目（RETRACE Ⅰ&Ⅱ）的随访研究纳入了 140 例置换了人工机械瓣膜的患者，研究发现脑出血后使用肝素或维生素 K 拮抗剂恢复全身抗凝治疗，可使颅内外出血并发症的发生率增加约 10 倍［HR=10.3，95%CI（3.7，35.7）］；而关于重启 OAC 时间点的亚组研究表明，2 周后开始 OAC 治疗是安全的，但是对于伴有栓塞高风险的患者（多瓣膜、陈旧的假体、伴随性房颤）1 周后开始 OAC 治疗可以有效地平衡出血和栓塞风险[28]。
综上所述，OAC 重启的时机取决于个体的临床状况（即血栓栓塞的风险和脑出血复发的可能性）。这个问题还没有明确的答案，在不久的将来随机对照试验可能会提供新的证据。所以我们建议，对于有（非常）高血栓栓塞风险的人工机械瓣膜患者，在脑出血发病后 2 周或更早恢复 OAC 治疗，前提是出血量小且予以病因治疗。如果脑出血的病因已经被纠正则最佳重启治疗时间为 4～8 周，具体时间取决于患者的个体特征。
3.2 重启 OAC 治疗的药物选择
目前 OAC 分为 2 种，即传统的维生素 K 拮抗剂和新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOAC），以前大部分数据集中在将维生素 K 拮抗剂作为脑出血后 OAC。华法林作为典型的维生素 K 拮抗剂，其治疗窗较窄，要求密切地动态监测国际标准化比值，对患者的依从性要求较高。与维生素 K 拮抗剂相比，非维生素 K 拮抗剂（NOAC），可使非瓣膜性房颤患者发生致死性脑出血的风险降低一半[29]，并且所有的 NOAC 都比华法林更安全[30]，因此，在房颤或静脉血栓栓塞患者中，NOAC 优于传统的维生素 K 拮抗剂，可用作脑出血高危患者的一线用药[31]。然而是否使用这种特殊的剂型需要考虑：① 是否有特定的解毒剂或凝血酶原复合物来逆转机体已经改变的凝血状态，以增加药物的安全性；② 药物的药理学特性以及患者的依从性。2013 年 JAMA 发表了一篇只纳入了房颤患者的 meta 分析（n=57491，依多沙班的试验结果还没发表），结果表明不同的 NOAC 对于脑出血的风险无明显差异[31]。最近一项贝叶斯网络 meta 分析（n=116618）采用了类似的研究设计分类讨论了不同 NOAC 对脑出血风险的影响，结果表明达比加群是最安全的药物［累积排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）=0.86］，其次是依多沙班（SUCRA=0.81）、阿哌沙班（SUCRA=0.61）、低分子肝素（SUCRA=0.33）和利伐沙班（SUCRA=0.32），而华法林是所有抗凝药物中最不安全的药物（SUCRA=0.06）；从剂量上来分析，达比加群 110 mg 是最安全的（SUCRA=0.85），其次是阿哌沙班 2.5 mg（SUCRA=0.70）、达比加群 150 mg（SUCRA=0.66）和阿哌沙班 5 mg（SUCRA=0.56）[30]。但是这些研究只关注了药物的安全性，而没有分类讨论每种药物对血栓栓塞事件的可能影响。
3.3 脑叶性脑出血重启 OAC 治疗的策略
脑出血从病因来分可分为高血压导致的非脑叶脑出血和小血管疾病（脑微出血、CAA）相关的脑叶脑出血。以血管内β-淀粉样蛋白沉积（脑、软脑膜）为特征的 CAA 与 APOE 基因型（ε 2&4）有相关性，该基因可能促进或启动了淀粉样蛋白沉积而导致了复发性脑叶出血[2]。所以最近一项前瞻性研究建立了 CAA 相关性脑出血的 CT 和 APOE 基因型预测模型并在患者中显示出良好的鉴别能力[32]。其次，越来越多的研究关注脑微出血和 CAA 对脑卒中患者的影响，据报道，散发性 CAA（修改的波士顿标准）患者的脑出血复发率为 9/100 患者年［95%CI（7/100 患者年，11/100 患者年）］[33]。所以，对于脑叶出血的患者，在考虑服用 OAC 之前可以将 MRI 纳入诊断检查。首先，在 MRI 中脑微出血的存在和数量与脑出血的年复发率有关，在 CAA 相关的脑出血中，多处脑微出血与单处或没有发生脑微出血相比，多处脑微出血与随访期间（范围 1～3 年）的脑出血复发率相关：2～4、5～10 处脑微出血对脑出血复发率的相对危险度分别是 3.1［95%CI（1.4，6.8），P=0.006］、4.3［95%CI（1.8，10.3），P=0.001］，当>10 处脑微出血时无论是否存在 CAA，脑出血的年复发率都明显增高[34]。其次，新的标志物可以用作识别脑出血风险增加的相关因素，即皮质浅表性铁质沉着（cortical suoerficial siderosis，cSS）或更“急性”的皮质性蛛网膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）。2018 年发表的一项多中心观察研究（n=1172）表明，如果同时存在可能的 CAA 和 cSAH，脑出血发生率为每患者年 19%[35]。一项包括 292 例患者的大型研究结果显示，有潜在 CAA 的患者其 cSS（HR=3.9）和 cSAH（HR=3.5）可作为脑出血发生的独立预测因子[36]。所以脑叶出血的患者可以依据 MRI 的检查结果来制定治疗方案，患者如果伴随着高微出血的负担（CAA 阳性，>10 处脑微出血）、广泛的 cSS 或 cSAH，如需重启 OAC 治疗，则必须谨慎，并可考虑其他策略。
然而不管是哪种病因，最重要的都是要严格控制高血压，以减少脑出血复发的风险，特别是在使用 OAC 治疗的患者。2015 年 JAMA 发表的一项随访中位时间为 3 年的纵向研究发现，收缩压每 10 mm Hg 的增量与脑出血复发率呈线性相关［非脑叶出血：HR=1.54，95%CI（1.03，2.30）；脑叶出血：HR=1.33，95%CI（1.02，1.76）］[16]。
4 结语
到目前为止，虽然还没有随机对照试验证明脑出血后患者使用 OAC 的益处或安全性，但目前大量中等质量的调查显示，在多种病理学改变的脑出血（大部分脑出血，也包括不同比例的蛛网膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血肿）后重启 OAC 治疗可减少血栓栓塞并发症和长期病死率，而不会显著增加出血并发症。此外，数据显示，非脑叶出血患者恢复 OAC 治疗可能比脑叶出血患者更安全，但总的来说，脑出血患者在开始 OAC 治疗之前，必须经过严格的血压控制、深思熟虑的选择和精确的医患沟通。
脑出血是脑卒中的一个亚型，占比 10%～15%，若不干预会给患者的机体功能和生存质量带来极大的影响；该病有高达 50%的病死率，幸存者中也只有不到 1/3 可以达到功能独立[1-2]。随着现代社会老龄化的加剧，人口结构也发生了相应变化，这也导致了脑出血亚型的变化[3-4]。目前，高血压导致的非脑叶出血是最常见的。但是越来越多的证据表明，与老龄化和脑血管脆性增加［脑微出血、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）］相关的脑叶出血越来越多，并伴随着更高的再出血风险[3, 5]。有数据表明脑出血患者中有 15%在脑出血前就有口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）指征［如心房颤动（房颤）、静脉血栓栓塞病等］，另外还有 10%～15%的患者在脑出血后新诊断出有 OAC 治疗指征[6-8]，所以临床上有接近 1/3 的脑出血患者需要面临一个两难的境地，即在脑出血后是否启用 OAC 治疗。本文现对脑出血后重启 OAC 面临的困境、必要性、时机、药物选择等作一综述。
1 治疗困境
脑出血后的患者是否使用或者重启 OAC 治疗无论何时都是一个艰难的抉择。美国心脏协会、欧洲脑卒中协会于 2014 年－2015 年发表的相关指南也没有明确的表示，只是建议在目前证据质量非常低的情况下，要对患者个性化地决择并达成多学科共识[2, 9]。OAC 预防血栓栓塞的适应证很广泛，包括房颤、机械瓣膜、深静脉血栓形成、肺栓塞、凝血障碍等。是否重启 OAC 的考虑要从安全性（脑出血）而非预防性出发。每年脑出血的复发率都因为是否干预而不同，在没有服用 OAC 的患者中，脑出血复发率为 0%～8.6%，而在服用 OAC 的患者中，脑出血复发率为 2.6%～8.7%[8, 10-15]。这个数据还应该综合考虑到每年报道的脑出血后发生脑梗死的概率，从纯理论上来解释，根据现有研究报告的年度事件发生率，OAC 治疗下的脑出血复发率的中位数为每年 4.5%，而没有进行 OAC 治疗的缺血性脑卒中复发率的中位数为每年 8%，两者相比较可得出每年 3.5%的绝对净效益[8, 10-15]。
然而，其他一些重要的患者特征也会增加脑出血复发的风险，如初次出血的位置。在一个纵向调查中（n=1145），脑叶出血的年复发率（7.8%）是非脑叶出血（3.4%）的 2 倍多[16]。一个基于 9 家医院数据（n=1552）的 meta 分析研究了因房颤而需要长期服用 OAC 的脑梗死患者在不同的脑微出血状态下首次脑出血的风险，结果显示，脑出血的年发病率由脑微出血阴性的 0.30%上升到脑微出血阳性的 0.81%，存在 5 处以上脑微出血的患者脑出血发病率急剧上升，年发病率为 2.48%[17]。然而，最重要的可改变危险因素是没有控制好的高血压［收缩压>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，在脑叶脑出血中，高血压导致的风险比（hazard ratio，HR）为 3.5［95%置信区间（confidence interval，CI）（1.7，7.5），P=0.001］，而在非脑叶脑出血中为 4.2［95%CI（1.0，17.5），P<0.05］[16]。此外，还有许多可能导致脑出血复发的其他因素，如性别、血脂水平、糖尿病、吸烟、酗酒、药物滥用、非 OAC 的药物治疗导致的血小板功能改变和聚集。
2 脑出血后重启 OAC 治疗的必要性
随着社会老龄化的加剧，缺血性血管疾病的发生率也在增加，越来越多的患者需要 OAC 治疗来预防栓塞性血管病的发生，而 OAC 治疗最严重的并发症就是脑出血。但是一直到 2014 年，颅内出血的患者恢复 OAC 治疗是有好处还是坏处，结论尚不确定。
2015 年发表的一项德国范围内的多中心观察研究（RETRACE）调查了急诊收治的与 OAC 相关的脑出血患者，在幸存的 719 例患者中，根据是否恢复 OAC 治疗分组，评估了在 1 年随访期间血栓栓塞和出血事件发生率，结果显示，重启 OAC 治疗组血栓栓塞的发生率明显降低［9/172（5.2%） vs. 82/547（15.0%），P<0.001］，而脑出血并发症未明显增加［14/172（8.1%） vs. 36/547（6.6%），P=0.48］，此外，临床终点指标显示恢复 OAC 治疗显著降低了 1 年病死率［9/108（8.3%） vs. 47/153（30.7%），P<0.001］[8]。同年丹麦发表的一项注册研究（n=1752）结果也支持这些结论，在 1 年随访期间与未经 OAC 治疗（10.4/100 患者年）或抗血小板治疗（10.3/100 患者年）的患者相比，OAC 治疗下缺血性脑卒中和全身性栓塞的报告发病率降低了一半［5.3/100 患者年，95%CI（3.3/100 患者年，8.5/100 患者年）］，复发性脑出血的发生率在 OAC 患者与非 OAC 患者的比例为 8.0/100 患者年 vs. 8.6/100 患者年[7]。最大样本量的注册研究纳入了我国台湾地区 1996 年－2011 年 12975 例脑出血患者，在进行了倾向性匹配分析后得出，重启 OAC 治疗［HR=1.58，95%CI（1.27，1.98）］和抗血小板治疗［HR=1.36，95%CI（1.19，1.57）］均增加了再出血风险；但是当患者的房颤抗凝 CHA2DS2-VASc 评分>5 分时，重新开始服用华法林可以带来极大的正效应，即使用华法林为避免 1 例缺血性脑卒中发生的需治疗人数是 27，而使用华法林导致 1 例脑出血的需治疗人数是 91[13]。随后几年的 meta 分析数据也表明，OAC 的恢复与血栓栓塞事件和/或缺血性卒中的发生率显著减少相关，同时又不会显著增加出血并发症和/或颅内出血的复发[6, 14, 18-21]。
值得注意的是这些研究可能因为纳入的患者有着不同的颅内病理学改变（大部分是脑出血，但也有不同比例的蛛网膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血肿）和 OAC 的适应证（房颤、静脉血栓栓塞病或机械瓣膜等）而对结果分析产生影响。但是最近的一篇 meta 分析纳入的 1012 例脑出血患者仅以房颤作为重启 OAC 治疗的唯一指征，再次证实重启 OAC 治疗的有利性；并且这项研究首次详细讨论了功能性结局的改变（1 年内改良 Rankin 量表评分的改变），重启 OAC 治疗使获得良好功能（改良 Rankin 量表评分 0～3 分）的机会增加了 4 倍[22]。
3 重启 OAC 治疗的管理
3.1 重启 OAC 治疗的时机
一个重要的临床问题是何时重启 OAC 治疗是安全的，但回答这个问题的数据是有限的。2015 年在丹麦进行的一项研究（n=1725）建议在脑出血后 2～10 周重新启动 OAC，若在 4 周时重新启动可降低 42%～59%的脑出血复发风险[7]。在德国进行的一项多中心回顾性研究中（n = 719），与没有重启 OAC 治疗相比，重新开始抗凝治疗（开始治疗的中位时间为脑出血后 31 d）的患者缺血性并发症较少（5.2% vs. 15.0%，P<0.001），不良功能预后的风险降低［相对危险度=0.55，95%CI（0.39，0.78）］，同时出血并发症发生率相似（8.1% vs. 6.0%，P = 0.48）[8]。另一项研究也表明，脑出血后 2 周重启 OAC 似乎是合理的，血栓栓塞事件等临床事件发生率较低。但是 OAC 重启时间小于 2 周不能改善综合结局（即血栓栓塞事件、大出血事件和全因死亡率），特别是增加大出血风险[14]。考虑到这些风险，一些研究者建议在 OAC 相关的实质性脑出血后的前 2 周内避免 OAC，如果脑出血的病因已被纠正，则在 4 周时恢复 OAC 治疗[23]。唯一针对单纯脑出血幸存者的调查是来自瑞典的一项注册研究（n=2619），对于高危妇女，在脑出血后 8 周开始抗凝治疗，3 年内血管源性死亡或卒中复发的总风险为 17.0%，未进行抗凝治疗的患者则为 28.6%［95%CI（1.4%，21.8%）］；而高危男性在脑出血后 8 周开始抗凝治疗，3 年内血管源性死亡或卒中复发的总风险为 14.3%，未进行抗凝治疗的患者则为 23.6%［95%CI（0.4%，18.2%）］，所以其建议恢复 OAC 的最佳时间窗是在 7～8 周内[24]。
对于有心脏机械瓣膜的患者，其血栓栓塞的风险极高，对他们脑出血后应该遵循心脏病学而非神经学国际指南的推荐来选择治疗策略[2, 9, 25-26]。欧洲心脏病学会血栓工作组最近发表的一篇共识性论文表明，3 d 后使用肝素进行全身抗凝是安全的，而 7 d 后使用维生素 K 拮抗剂是安全的[27]。最近来自于德国范围内的一个多中心项目（RETRACE Ⅰ&Ⅱ）的随访研究纳入了 140 例置换了人工机械瓣膜的患者，研究发现脑出血后使用肝素或维生素 K 拮抗剂恢复全身抗凝治疗，可使颅内外出血并发症的发生率增加约 10 倍［HR=10.3，95%CI（3.7，35.7）］；而关于重启 OAC 时间点的亚组研究表明，2 周后开始 OAC 治疗是安全的，但是对于伴有栓塞高风险的患者（多瓣膜、陈旧的假体、伴随性房颤）1 周后开始 OAC 治疗可以有效地平衡出血和栓塞风险[28]。
综上所述，OAC 重启的时机取决于个体的临床状况（即血栓栓塞的风险和脑出血复发的可能性）。这个问题还没有明确的答案，在不久的将来随机对照试验可能会提供新的证据。所以我们建议，对于有（非常）高血栓栓塞风险的人工机械瓣膜患者，在脑出血发病后 2 周或更早恢复 OAC 治疗，前提是出血量小且予以病因治疗。如果脑出血的病因已经被纠正则最佳重启治疗时间为 4～8 周，具体时间取决于患者的个体特征。
3.2 重启 OAC 治疗的药物选择
目前 OAC 分为 2 种，即传统的维生素 K 拮抗剂和新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOAC），以前大部分数据集中在将维生素 K 拮抗剂作为脑出血后 OAC。华法林作为典型的维生素 K 拮抗剂，其治疗窗较窄，要求密切地动态监测国际标准化比值，对患者的依从性要求较高。与维生素 K 拮抗剂相比，非维生素 K 拮抗剂（NOAC），可使非瓣膜性房颤患者发生致死性脑出血的风险降低一半[29]，并且所有的 NOAC 都比华法林更安全[30]，因此，在房颤或静脉血栓栓塞患者中，NOAC 优于传统的维生素 K 拮抗剂，可用作脑出血高危患者的一线用药[31]。然而是否使用这种特殊的剂型需要考虑：① 是否有特定的解毒剂或凝血酶原复合物来逆转机体已经改变的凝血状态，以增加药物的安全性；② 药物的药理学特性以及患者的依从性。2013 年 JAMA 发表了一篇只纳入了房颤患者的 meta 分析（n=57491，依多沙班的试验结果还没发表），结果表明不同的 NOAC 对于脑出血的风险无明显差异[31]。最近一项贝叶斯网络 meta 分析（n=116618）采用了类似的研究设计分类讨论了不同 NOAC 对脑出血风险的影响，结果表明达比加群是最安全的药物［累积排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）=0.86］，其次是依多沙班（SUCRA=0.81）、阿哌沙班（SUCRA=0.61）、低分子肝素（SUCRA=0.33）和利伐沙班（SUCRA=0.32），而华法林是所有抗凝药物中最不安全的药物（SUCRA=0.06）；从剂量上来分析，达比加群 110 mg 是最安全的（SUCRA=0.85），其次是阿哌沙班 2.5 mg（SUCRA=0.70）、达比加群 150 mg（SUCRA=0.66）和阿哌沙班 5 mg（SUCRA=0.56）[30]。但是这些研究只关注了药物的安全性，而没有分类讨论每种药物对血栓栓塞事件的可能影响。
3.3 脑叶性脑出血重启 OAC 治疗的策略
脑出血从病因来分可分为高血压导致的非脑叶脑出血和小血管疾病（脑微出血、CAA）相关的脑叶脑出血。以血管内β-淀粉样蛋白沉积（脑、软脑膜）为特征的 CAA 与 APOE 基因型（ε 2&4）有相关性，该基因可能促进或启动了淀粉样蛋白沉积而导致了复发性脑叶出血[2]。所以最近一项前瞻性研究建立了 CAA 相关性脑出血的 CT 和 APOE 基因型预测模型并在患者中显示出良好的鉴别能力[32]。其次，越来越多的研究关注脑微出血和 CAA 对脑卒中患者的影响，据报道，散发性 CAA（修改的波士顿标准）患者的脑出血复发率为 9/100 患者年［95%CI（7/100 患者年，11/100 患者年）］[33]。所以，对于脑叶出血的患者，在考虑服用 OAC 之前可以将 MRI 纳入诊断检查。首先，在 MRI 中脑微出血的存在和数量与脑出血的年复发率有关，在 CAA 相关的脑出血中，多处脑微出血与单处或没有发生脑微出血相比，多处脑微出血与随访期间（范围 1～3 年）的脑出血复发率相关：2～4、5～10 处脑微出血对脑出血复发率的相对危险度分别是 3.1［95%CI（1.4，6.8），P=0.006］、4.3［95%CI（1.8，10.3），P=0.001］，当>10 处脑微出血时无论是否存在 CAA，脑出血的年复发率都明显增高[34]。其次，新的标志物可以用作识别脑出血风险增加的相关因素，即皮质浅表性铁质沉着（cortical suoerficial siderosis，cSS）或更“急性”的皮质性蛛网膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）。2018 年发表的一项多中心观察研究（n=1172）表明，如果同时存在可能的 CAA 和 cSAH，脑出血发生率为每患者年 19%[35]。一项包括 292 例患者的大型研究结果显示，有潜在 CAA 的患者其 cSS（HR=3.9）和 cSAH（HR=3.5）可作为脑出血发生的独立预测因子[36]。所以脑叶出血的患者可以依据 MRI 的检查结果来制定治疗方案，患者如果伴随着高微出血的负担（CAA 阳性，>10 处脑微出血）、广泛的 cSS 或 cSAH，如需重启 OAC 治疗，则必须谨慎，并可考虑其他策略。
然而不管是哪种病因，最重要的都是要严格控制高血压，以减少脑出血复发的风险，特别是在使用 OAC 治疗的患者。2015 年 JAMA 发表的一项随访中位时间为 3 年的纵向研究发现，收缩压每 10 mm Hg 的增量与脑出血复发率呈线性相关［非脑叶出血：HR=1.54，95%CI（1.03，2.30）；脑叶出血：HR=1.33，95%CI（1.02，1.76）］[16]。
4 结语
到目前为止，虽然还没有随机对照试验证明脑出血后患者使用 OAC 的益处或安全性，但目前大量中等质量的调查显示，在多种病理学改变的脑出血（大部分脑出血，也包括不同比例的蛛网膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血肿）后重启 OAC 治疗可减少血栓栓塞并发症和长期病死率，而不会显著增加出血并发症。此外，数据显示，非脑叶出血患者恢复 OAC 治疗可能比脑叶出血患者更安全，但总的来说，脑出血患者在开始 OAC 治疗之前，必须经过严格的血压控制、深思熟虑的选择和精确的医患沟通。