胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是常见的消化系统慢性疾病。近年来，GERD 的内镜下治疗已成为研究热点。抗反流屏障功能减弱是 GERD 发生的重要机制之一，经口内镜治疗可改善抗反流屏障功能的缺陷。按治疗涉及的层次，内镜下治疗大体可分为全层治疗（如内镜下黏膜缝合、经口无切口折叠术等）及非全层治疗（如经口内镜下贲门缩窄术、射频消融术等）。该文就近年来内镜下非全层治疗 GERD 的相关进展进行综述，介绍了经口内镜下治疗 GERD 的作用机制、抗反流屏障黏膜层及肌层治疗和其他治疗，以期为进一步探索适宜 GERD 的内镜下治疗提供参考。
引用本文： 徐菲, 熊鑫, 荆晓娟, 何素玉. 胃食管反流病的经口内镜下非全层治疗临床研究进展. 华西医学, 2021, 36(7): 979-985. doi: 10.7507/1002-0179.202002325 复制
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指胃或十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和/或并发症的一种疾病[1]。长期反复的 GERD 慢性发作会给患者带来较大的身体及精神负担，严重影响患者生活质量[2]。GERD 的治疗措施主要是在改变生活方式的基础上采用药物治疗、内镜下治疗和抗反流手术治疗。目前，以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为核心的药物治疗可使大多数 GERD 症状缓解，但仍有 10%～40% 的患者药物治疗无效或不能耐受[3-6]。抗反流屏障功能减弱是 GERD 发生的重要机制之一，重塑抗反流屏障是抗反流手术及内镜治疗的共同作用基础[7]。经腹腔镜胃底折叠术是公认的治疗难治性 GERD 的经典术式。然而，鉴于手术的侵入性以及术后并发症的发生，仅 1%～5.2% 的 GERD 患者最终选择抗反流手术[8-9]。与经腹腔镜操作相比，经口内镜下治疗具有微创、相对安全、恢复时间短且并发症少等优势。根据内镜下治疗涉及抗反流屏障层面的不同，经口内镜下 GERD 治疗大体可分为全层治疗，如内镜下黏膜缝合和经口无切口折叠术等，以及非全层治疗，如经口内镜下贲门缩窄术（peroral endoscopic cardia constriction，PECC）和射频消融术等。经口内镜下非全层治疗由于操作不涉及腔外临近解剖结构，相较全层治疗而言，安全性及可操控性更高。本文从抗反流屏障的不同层面着手，就近年来发展起来的经口内镜下非全层治疗 GERD 的相关进展进行综述，旨在为进一步探索适宜 GERD 的内镜下治疗提供参考。
1 经口内镜下治疗 GERD 的作用机制
在解剖位置上抗反流屏障即为食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ），包括膈肌脚、食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）、膈食管韧带、食管和胃底间的锐角（His 角）等。胃食管阀瓣（gastroesophageal flap valve，GEFV）是由 His 角和贲门大弯侧黏膜组成的一个功能性阀瓣，可增加胃食管压力梯度，从而减少反流的发生。1903 年 His 发现 His 角，在 His 角的基础上，GEFV 的概念最早于 1987 年由 Thor 等[10]学者提出，该团队还指出健全的阀瓣功能可有效防止反流的发生。1996 年 Hill 等[11]通过尸体和活体试验研究从解剖上进一步证实 GEFV 的存在，并提出 Hill 分级，内镜检查可发现 His 角在胃腔内的延伸部分呈大皱襞状，也就是 GEFV。它是位于胃食管连接部下方、贲门上部胃底侧的阀瓣样肌性黏膜皱襞，与食管和胃底黏膜相延续，呈 180° 扁的半环形，当胃内压升高时起到阀瓣作用，隔离胃腔与贲门，防止胃内容物反入食道。EGJ 解剖结构和功能完整是 GERD 患者抗反流的第一道防线，胃食管反流的发生与抗反流屏障的功能减弱密切相关[12-13]。经口内镜下治疗 GERD 可通过腔内针对黏膜层和/或肌层治疗，使得黏膜层瘢痕收缩和/或肌层增厚，增加 LES 压力，提升 GEFV 分级，从而重塑抗反流屏障。
2 抗反流屏障黏膜层及肌层治疗
2.1 抗反流黏膜切除术（anti-reflux mucosectomy，ARMS）
ARMS 是一种经口内镜下针对抗反流屏障黏膜层治疗 GERD 的微创技术。该技术主要通过腔内抗反流屏障黏膜层（齿状线上下约 3 cm）的切除，诱导创面瘢痕组织形成，利用瘢痕组织的增生和收缩促使 GEFV 功能重建，增加 LES 压力，从而达到减少反流的目的[12-13]。抗反流治疗的黏膜切除术源于 2003 年，Satodate 等[14]学者对一例有 20 余年烧心病史的 Barrett 食管伴黏膜内腺癌的患者行环周黏膜切除术，发现术后随访 6 个月时，患者症状消失，在黏膜愈合后完全停用 PPI，且食管酸暴露时间亦完全恢复正常；之后随访至术后 10 年，发现患者在未服用任何药物的情况下，仍维持无反流症状状态。而 ARMS 的正式提出，始于 2014 年日本学者 Inoue 等[15]的一项抗反流治疗相关研究。该研究纳入 10 例难治性 GERD 患者行 ARMS，通过对齿状线上下总计 3 cm（食管侧 1 cm，贲门侧 2 cm）的黏膜进行新月体型切除诱导抗反流屏障重塑。其中最初 2 例为环周切除，余 8 例行 1/2～2/3 周新月形切除。发展至今，ARMS 共有 2 种内镜下操作方式：黏膜切除及套扎。
2.1.1 内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosoal resection，EMR）/内镜下黏膜下剥离术（endoscopic submucosal desection，ESD）
EMR 及 ESD 均为研究者较常选用的 ARMS 技术。最开始提出 ARMS的 Inoue 等[15]学者的研究中即采用了 EMR（3 例），又采用了 ESD（7 例）。选择 EMR 均按常规操作在透明帽辅助下进行，在目标黏膜下注射生理盐水及靛胭脂致使黏膜抬起并着色，然后经钳道伸入圈套器，高频电分片逐步圈套切除目标黏膜。2020 年，Yoo 等[16]学者报道了一项采用 EMR 的 ARMS 临床研究，该研究纳入 33 例 GERD 患者，运用透明帽辅助下行食管下段环周黏膜切除术。为达到良好的抗反流屏障重塑的效果，术前以氩离子凝固术分别在 EGJ 的 10 点钟及 6 点钟方向进行标记，做 60%～80% 的环周黏膜切除，33 例患者均顺利完成治疗，术后 2 例患者由于瘢痕狭窄导致吞咽困难，经内镜下球囊扩张术后症状控制良好，其余患者术后无严重并发症出现。术后随访至 6 个月，结果显示患者的 GERD 问卷评分和DeMeester 积分均明显下降，LES 静息压力增高，63% 的患者停用 PPI，抗反流阀瓣分级也从 3 级升高到 1 级。而 Sumi 等[17]学者对 109 例经 ARMS 治疗的 GERD 患者临床资料进行回顾性研究，发现治疗后症状积分、pH<4 的时间百分比和 DeMeester 积分显著降低，40%～50% 的患者停用 PPI，随访至术后 3 年，结果显示患者的主观症状持续改善。
相对而言，选择 ESD 进行 ARMS 治疗的研究者较多，采用 ESD 时仍采用常规术前标记并进行黏膜下层注射，再用电刀沿标记点外侧环形切开，逐步剥离黏膜下层至贲门部及小弯侧[15-17]。国内学者贺德志等[12]运用 ESD 对 18 例难治性 GERD 患者行 ARMS 治疗，术后随访 4～34 个月，结果显示 16 例患者的反酸、烧心症状较术前改善，所有患者的 GERD 问卷评分、DeMeester 积分、pH<4 时间百分比、总反流次数均较术前明显降低，而胃镜随访显示 18 例患者贲门均较前紧缩，收缩良好，16 例患者食管炎较前好转。在另一项运用 ESD 的研究中，Ota 等[18]纳入 13 例难治性 GERD 患者进行 ARMS 治疗，这些患者均顺利完成 ESD，且术中无并发症出现，1 例患者于术后第 2 周因瘢痕狭窄出现吞咽困难，经内镜下球囊扩张术后症状缓解。术后随访 6 个月显示，12 例患者 GERD 症状得到缓解，3 例患者完全停用 PPI，3 例减量服用 PPI。尽管 24 h 动态 pH 监测结果提示患者的 pH<4 时间百分比较术前有所降低，但差异没有统计学意义，考虑与该研究中仅 6 例患者完成术前及术后 pH 监测且纳入研究患者均合并明显滑动性食管裂孔疝有关。
尽管选择 EMR 或是 ESD 需综合患者的抗反流屏障的具体情况而定，但二者的实际运用并无本质差别。如在 Inoue 等[15]的研究中，EMR 及 ESD 均顺利完成，临床疗效均满意，所有患者中除去 2 例为合并短节段 Barrett 食管而行环周黏膜切除外，其余均沿着小弯侧贲门黏膜行新月体型黏膜切除术，保留大弯侧的抗反流活瓣。其中 2 例接受环周黏膜切除的患者因为术后瘢痕形成顽固性狭窄，于术后 3 个月多次进行球囊扩张，经扩张治疗后，2 例患者吞咽困难症状均好转。术后随访 3 个月，结果显示 10 例患者反流相关症状均明显好转，GEFV 分级从术前的 2～3 级升高到术后 1 级。而 DeMeester 评分中的烧心症状评分和反流症状评分均显著降低，24 h 食管 pH 监测显示，pH 值<4 的时间百分比从 29.1% 降至 3.1%，经治疗后 10 位患者均停用 PPI。
2.1.2 经黏膜套扎 ARMS
① 经黏膜下注射后套扎术：有学者将其命名为 ARMS-Banding。该技术由 Monino 等[19]及 Hedberg 等[20]学者报道并运用于难治性 GERD 患者的治疗。ARMS-Banding 通过在胃镜头端附加透明帽，前端安装套扎器，在目标 EGJ 黏膜下（通常以胃小弯侧为目标黏膜）注射浓度为 1∶1000 的肾上腺素注射液将黏膜抬起，随后进镜至目标黏膜处；将套扎器对准目标黏膜，用负压吸引法将黏膜吸入透明帽内；用释放装置快速释放套扎圈,随后通电以切割刀逐步切除目标黏膜。Monino 等[19]学者将该法运用于 1 例 63 岁的难治性 GERD 患者，其手术过程顺利，没有发生术后并发症。术后随访 1 年，结果显示该患者烧心等反流症状完全消失，反流相关指标亦恢复正常。Hedberg 等[20]学者在另一项该技术的可行性研究中，纳入了 19 例难治性 GERD 患者。该研究采用与 Monino 等[19]学者稍不同的方法，即反转镜身操作，环绕贲门周围 270° 多点黏膜套扎法进行黏膜套扎切除；在黏膜标记后，于目标黏膜下注射生理盐水、亚甲蓝及肾上腺素；随后对目标黏膜进行吸引、套扎及分片电切。该操作在所有 19 例患者中均顺利完成，平均操作时间 40.7 min，术中仅 1 例患者因套扎致深层肌肉受损，经内镜下缝合后顺利愈合，其余患者无严重并发症出现，3 例患者出现术后早期吞咽困难，经内镜下球囊扩张后症状缓解。随访 6 个月，结果显示 13 例患者症状控制良好，停用 PPI。
② 经黏膜直接套扎法：我国学者又命名为 PECC。2013 年，令狐恩强等[21]学者首次提出 PECC抗反流治疗。该方法主要分套扎和固定两步进行。在深度镇静麻醉的前提下，先将套扎器安装于胃镜前端，经口进入食管下段，明确胃食管连接处距门齿的距离，于 EGJ 近端约 1 cm 处小弯及大弯侧依次充分吸引黏膜及部分肌层，释放套扎环套扎；套扎完成后再在根部用钛夹固定。PECC 抗反流的作用机制主要通过内镜下套扎加固定的方法使 EGJ 黏膜、黏膜下及部分固有肌层坏死脱落并形成瘢痕，从而缩小贲门直径，在一定程度上增加了 LES 压力，重塑抗反流屏障，阻止胃内容物反流[21]。自该技术被提出以后，不断有学者对该技术进行抗反流治疗的安全性及有效性进行研究。在一项纳入 47 例 GERD 患者的临床研究中，使用该技术的患者术后没有出现出血或穿孔等并发症，术后随访 6 个月，结果显示 73.7% 的患者 DeMeester 积分较术前显著降低[22]。胡海清等[23]学者进行的一项 PECC 术后 3 个月及 6 个月随访的研究共纳入 27 例 GERD 患者，均成功接受 PECC，术中及术后无相关并发症及危及生命的严重并发症出现。术后随访 3 个月，结果显示患者的 GERD 健康相关生活质量表（GERD-health related quality of life questionnaire，GERD-HRQL）得分从术前（18.56±6.46）分降至（3.93±3.15）分，术后 6 个月降至（4.37±3.44）分；术后第 3、6 个月患者满意度分别为 88.9% 和 85.2%。术后第 3 、6 个月患者的基本治愈率达 81.5%和 77.8%。与术前比较，GERD 患者的 DeMeester 积分、pH<4 时间百分比、反流次数、长反流持续时间在术后第 3、6 个月时均明显降低。另一项由国内学者李治仝等[24]进行的研究纳入 GERD 患者 52 例，手术均成功完成，患者无严重并发症或死亡病例出现。20 例患者术后早期出现吞咽梗阻，6 例出现胸痛，5 例出现腹胀，均在对症处理后缓解。术后 6～12 个月随访显示，与术前相比较，患者的反酸、烧心等典型症状及咳嗽、咽部异物感等非典型食管外症状评分均明显降低，且相较食管外症状，消化道症状如反酸烧心等改善更为明显。至随访结束时，40 例患者停用 PPI，8 例减量或间断口服 PPI，4 例继续服用 PPI。随着 PECC 在临床的运用增加，也有学者将 PECC 治疗与传统经典的 PPI 治疗进行对比。在近期报道的一项研究中，Liu 等[25]学者将 PECC 与经典的 PPI 治疗进行了对比。该研究纳入 60 例难治性 GERD 患者进行 PECC 治疗，同时纳入 43 例难治性 GERD 患者进行 PPI 治疗。随访 6 个月时，PECC 组临床症状缓解率及 LES 压力升高值显著高于 PPI 对照组，PECC 组 43% 的患者成功停用 PPI；随访 12 个月时，PECC 组 DeMeester 积分值较术前显著下降，但临床症状缓解率及 LES 压力值的组间差异无统计学意义。
综上所述，ARMS 治疗 GERD 短期内有效，远期疗效尚有待探讨，还需增加客观评价手段、样本量和延长随访时间。同时，操作者应熟练掌握 ESD、EMR 以缩短手术时间，减少手术出血、吞咽梗阻、穿孔等并发症的发生。ARMS 无需使用专用或特殊器械，手术风险低且并发症少，但该术式只剥离黏膜层，即便运用套扎术，套扎部分肌层，但仍局限于腔内。
2.2 经抗反流屏障肌层治疗
2.2.1 食管微量射频治疗（Stretta 治疗）
Stretta 治疗是一种针对 EGJ，即 EGJ 周围肌肉层进行的射频热能治疗，是近年运用较为广泛的经内镜 GERD 治疗方法之一。Stretta 治疗通过射频热能刺激，增加 LES 及贲门周围肌肉层厚度和压力，破坏食管肌层内迷走神经节，灭活神经末梢，使迷走神经受体失活，从而减少一过性 LES 松弛的发生，最终起到抗反流的效果[26-29]。该治疗于 2000 年获得美国食品药品监督管理局批准应用于临床，于 2006 年引入我国，其安全性和有效性已获得较多国内外研究证实[26, 30-31]。美国胃肠内镜外科医师协会指南也推荐在难治性 GERD 中运用射频治疗[32]。
2.2.2 Stretta 治疗的安全性及有效性
Stretta 运用近 20 年以来，国内外学者对其临床运用的安全性及有效性进行了临床研究。一项单中心前瞻性研究纳入 27 例接受 Stretta 治疗的中国 GERD 患者，术后 3、6、12 个月随访显示，治疗后患者的 GERD-HRQL 评分、DeMeester 积分、pH<4 时间百分比显著降低，LES 静息压显著提高[33]。Fass 等[30]学者进行的一项 meta 分析纳入了 28 项临床研究（包括 4 项随机对照研究），共计 2 468 例接受 Stretta 治疗的患者。治疗均顺利进行，患者术后并发症较轻微，占比 0.93%，其中以小片的食管壁黏膜糜烂及黏膜撕裂常见，没有严重不良事件及死亡病例出现。术后随访 14.0～36.7 个月，研究者从患者主观症状、客观检查结果及术后 PPI 运用情况方面进行综合评估，结果显示，术后主观症状方面：患者症状及生活质量评分明显改善；客观指标方面：患者 LES 压力平均升高 1.73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），食管酸暴露时间平均减少 3.01%，51% 的患者完全停用 PPI。
Perry 等[34]进行的另一项 meta 分析纳入 18 项临床研究（其中包含 2 项随机对照研究）共计 1 441 例接受 Stretta 治疗的患者，发现 Stretta 治疗耐受性好，安全性高，并发症发生率低、程度轻且为一过性。术后中位随访时间为 17.1 个月，结果显示与术前比较，主观指标方面：患者反流相关症状评分（包括烧心等症状）以及患者对术后整体状态相关评分均明显改善，治疗后生活质量评分（包括健康调查量表 36 评分或 GERD-HRQL 评分）也较术前基线时明显提升；客观指标方面：在均完成了术前及术后食管高分辨食管动力检测的 7 项临床研究共计 261 例患者中，LES 压力值自术前均值 16.5 mm Hg 升高至术后 20.2 mm Hg；在均完成了术前及术后 24 h 的 pH 监测的 7 项临床研究共计 267 例患者中，DeMeester 积分自术前均值 44.37 分降至术后均值 28.53 分。除了目前已有的较多的短期及中期 Stretta 疗效研究，也有学者对 Stretta 长期安全性及临床疗效的维持情况进行了研究。Noar 等[35]进行的一项长达 10 年的长期随访研究纳入 149 例患者，发现只有 50% 的患者在术后 2 周内出现了轻微的不良反应，包括胸部不适（50%）、消化不良（25%）和腹痛（8.3%）。随访 10 年，结果显示，无长期并发症出现，72% 的患者症状控制良好，64% 的患者减量 PPI 使用，其中 41% 的患者完全停用。Dughera 等[36]学者进行的另一项长期随访研究纳入 26 例难治性 GERD 患者，Stretta 治疗在所有 26 例患者中顺利完成，无术中或术后严重并发症出现。随访 8 年，结果显示患者的临床症状相关评分即 GERD-HRQL 评分和健康调查量表 36 评分较术前改善；尽管 LES 压力及食管 pH<4 时间百分比较术前基础值没有改变，但仍有 20 例患者维持停用 PPI 的状态。随着 Stretta 治疗临床运用的增多，有学者也将 Stretta 治疗与经典的抗反流手术或 PPI 治疗疗效进行对比。Ma 等[37]学者进行的一项对比 Stretta 治疗与经腹腔镜抗反流治疗（Toupet 法）的 GERD 患者的研究中，对比了 88 例接受 Stretta 治疗与 142 例接受胃底折叠术的 GERD 患者术后 12 个月的疗效。结果显示，Stretta 治疗更能显著改善食管 PH 及 LES 静息压，且与胃底折叠术具有同等的安全性和有效性。
笔者所在遂宁市中心医院消化内镜中心自 2018 年 7 月开始采用 Stretta 治疗对难治性 GERD 患者进行治疗。前期，我们也对 Stretta 的安全性及有效性进行了研究[31]。考虑到该治疗的临床运用指南中明确提出了对内镜阳性的反流性食管炎需在黏膜愈合后进行治疗。我们仅选取了内镜阴性的 GERD，即非糜烂性 GERD 进行 Stretta 治疗，并将其与经典的 PPI 治疗进行对比研究，对比研究了 Stretta 治疗与 PPI 治疗的短期临床疗效。我们对 28 例接受 Stretta 治疗的非糜烂性 GERD 患者与 21 例接受标准 PPI 治疗的患者进行了 6 个月的短期临床随访。研究显示，所有 28 例接受 Stretta 治疗的患者在治疗过程中及术后均未出现严重并发症或死亡。PPI 组患者亦未出现不良反应。术后随访 6 个月，两组患者主观症状及生活质量均明显改善：Stretta 组症状评分改善高于 PPI 组。患者对治疗的满意度 Stretta 组显著高于 PPI 组；客观指标对比显示，Stretta 组较 PPI 组 LES 显著提升；尽管 2 组治疗后 DeMeester 积分较治疗前均显著改善，但两组间差异无统计学意义[31]。
综上，Stretta 治疗适用于对 PPI 治疗有反应、不能耐受长期服药而又不愿意手术或手术治疗失败的患者。Stretta 治疗能显著改善 GERD 患者反流症状，使患者减量甚至停用 PPI，提高患者生活质量，患者满意度高，近远期疗效确切，在改善 GERD 患者 LES 压力及减少食管酸暴露方面仍有待研究证实。近期的一项 GERD 内镜及手术治疗推荐意见也提出对于对 PPI 有完全或部分反应的患者， 进行 Stretta 治疗前仍需慎重考虑是否能取得既定疗效[38]。因此，仍待更多设计良好的临床研究进一步验证 Stretta 的治疗疗效。
3 其他治疗
其他针对 GERD 的内镜下非全层治疗还包括黏膜下注射治疗及 LES 电刺激治疗。内镜下于 EGJ 周边黏膜下注射生物相容性物质或聚合物材料，以增加 LES 压力，达到抗反流的目的。根据黏膜下注射法注射材料的不同，这类方法包括 Enteryx 法、GateKeeper 法、Plexiglas 法和 Durasphere 法。Enteryx 法及 GateKeeper 法均因出现严重并发症，如食管脓肿、食管穿孔、腹腔动脉栓塞、主动脉穿孔后死亡等，先后退出临床运用[39]。而 Plexiglas 法及 Durasphere 法临床运用的安全性仍需进一步研究证实[40]。因此，注射法目前已较少采用。而 LES 电刺激治疗即利用 EndoStim 系统进行治疗[41]。该治疗虽然也属于非全层治疗，但需经腹腔镜将电极植入到 LES 水平，经口内镜操作暂未见报道。
4 小结及展望
GERD 是常见的消化系慢性疾病，近年来，其普遍性及危害性逐步被人们发现和认识，也逐步得到研究者们的关注。目前，GERD 的治疗方式仍以 PPI 为主导的药物治疗为主。但在 GERD 的发病机制中既有功能性因素，又有解剖学因素，对于贲门松弛、食管裂孔疝等 EGJ 的解剖异常的 GERD 患者来说，仅仅靠改变生活方式和药物治疗控制症状仍然是不够的，抗反流手术治疗尽管疗效确切，但其有创性及相关并发症限制了部分患者的选择。内镜治疗是介于药物治疗与手术治疗的一种较简便、微创的治疗方式。相较抗反流手术，内镜下治疗具有相对微创、安全、并发症少且恢复时间短等优点。虽然内镜下治疗有效率低于抗反流手术，但有其适用的特定人群，可替代部分患者的药物治疗或手术治疗。总体而言，内镜下治疗 GERD 的适应证类似于抗反流手术，尤其适用于药物疗效欠佳、惧怕手术且胃镜和食管动力检查显示 EGJ 结构和功能相对完好（无食管裂孔疝或有不超过 3 cm 的小食管裂孔疝）、食管内反流监测反流负荷相对较低（如反流高敏感）的患者[42]。尽管随着内镜技术的不断发展，近年临床上可供选择的 GERD 内镜下治疗术式也越来越多，但从作用机制而言，内镜下治疗主要靶向 EGJ ，以提升 GEFV 阀瓣功能及 LES 压力为主要作用机制。经口内镜下非全层治疗由于内镜操作不涉及腔外临近解剖结构，相较全层治疗而言，安全性及可操控性更高。食管微量射频治疗作为我国运用最为广泛的内镜下非全层治疗 GERD 的治疗方法之一，其疗效虽得到证实，但其是否能作为 GERD 患者的标准化治疗选择之一仍需进一步研究证实。ARMS、经黏膜套扎等各种技术临床运用时间尚短，远期疗效仍需进一步的研究证实。相信随着技术的发展，各种内镜下治疗将让越来越多的 GERD 患者获益。
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指胃或十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和/或并发症的一种疾病[1]。长期反复的 GERD 慢性发作会给患者带来较大的身体及精神负担，严重影响患者生活质量[2]。GERD 的治疗措施主要是在改变生活方式的基础上采用药物治疗、内镜下治疗和抗反流手术治疗。目前，以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为核心的药物治疗可使大多数 GERD 症状缓解，但仍有 10%～40% 的患者药物治疗无效或不能耐受[3-6]。抗反流屏障功能减弱是 GERD 发生的重要机制之一，重塑抗反流屏障是抗反流手术及内镜治疗的共同作用基础[7]。经腹腔镜胃底折叠术是公认的治疗难治性 GERD 的经典术式。然而，鉴于手术的侵入性以及术后并发症的发生，仅 1%～5.2% 的 GERD 患者最终选择抗反流手术[8-9]。与经腹腔镜操作相比，经口内镜下治疗具有微创、相对安全、恢复时间短且并发症少等优势。根据内镜下治疗涉及抗反流屏障层面的不同，经口内镜下 GERD 治疗大体可分为全层治疗，如内镜下黏膜缝合和经口无切口折叠术等，以及非全层治疗，如经口内镜下贲门缩窄术（peroral endoscopic cardia constriction，PECC）和射频消融术等。经口内镜下非全层治疗由于操作不涉及腔外临近解剖结构，相较全层治疗而言，安全性及可操控性更高。本文从抗反流屏障的不同层面着手，就近年来发展起来的经口内镜下非全层治疗 GERD 的相关进展进行综述，旨在为进一步探索适宜 GERD 的内镜下治疗提供参考。
1 经口内镜下治疗 GERD 的作用机制
在解剖位置上抗反流屏障即为食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ），包括膈肌脚、食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）、膈食管韧带、食管和胃底间的锐角（His 角）等。胃食管阀瓣（gastroesophageal flap valve，GEFV）是由 His 角和贲门大弯侧黏膜组成的一个功能性阀瓣，可增加胃食管压力梯度，从而减少反流的发生。1903 年 His 发现 His 角，在 His 角的基础上，GEFV 的概念最早于 1987 年由 Thor 等[10]学者提出，该团队还指出健全的阀瓣功能可有效防止反流的发生。1996 年 Hill 等[11]通过尸体和活体试验研究从解剖上进一步证实 GEFV 的存在，并提出 Hill 分级，内镜检查可发现 His 角在胃腔内的延伸部分呈大皱襞状，也就是 GEFV。它是位于胃食管连接部下方、贲门上部胃底侧的阀瓣样肌性黏膜皱襞，与食管和胃底黏膜相延续，呈 180° 扁的半环形，当胃内压升高时起到阀瓣作用，隔离胃腔与贲门，防止胃内容物反入食道。EGJ 解剖结构和功能完整是 GERD 患者抗反流的第一道防线，胃食管反流的发生与抗反流屏障的功能减弱密切相关[12-13]。经口内镜下治疗 GERD 可通过腔内针对黏膜层和/或肌层治疗，使得黏膜层瘢痕收缩和/或肌层增厚，增加 LES 压力，提升 GEFV 分级，从而重塑抗反流屏障。
2 抗反流屏障黏膜层及肌层治疗
2.1 抗反流黏膜切除术（anti-reflux mucosectomy，ARMS）
ARMS 是一种经口内镜下针对抗反流屏障黏膜层治疗 GERD 的微创技术。该技术主要通过腔内抗反流屏障黏膜层（齿状线上下约 3 cm）的切除，诱导创面瘢痕组织形成，利用瘢痕组织的增生和收缩促使 GEFV 功能重建，增加 LES 压力，从而达到减少反流的目的[12-13]。抗反流治疗的黏膜切除术源于 2003 年，Satodate 等[14]学者对一例有 20 余年烧心病史的 Barrett 食管伴黏膜内腺癌的患者行环周黏膜切除术，发现术后随访 6 个月时，患者症状消失，在黏膜愈合后完全停用 PPI，且食管酸暴露时间亦完全恢复正常；之后随访至术后 10 年，发现患者在未服用任何药物的情况下，仍维持无反流症状状态。而 ARMS 的正式提出，始于 2014 年日本学者 Inoue 等[15]的一项抗反流治疗相关研究。该研究纳入 10 例难治性 GERD 患者行 ARMS，通过对齿状线上下总计 3 cm（食管侧 1 cm，贲门侧 2 cm）的黏膜进行新月体型切除诱导抗反流屏障重塑。其中最初 2 例为环周切除，余 8 例行 1/2～2/3 周新月形切除。发展至今，ARMS 共有 2 种内镜下操作方式：黏膜切除及套扎。
2.1.1 内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosoal resection，EMR）/内镜下黏膜下剥离术（endoscopic submucosal desection，ESD）
EMR 及 ESD 均为研究者较常选用的 ARMS 技术。最开始提出 ARMS的 Inoue 等[15]学者的研究中即采用了 EMR（3 例），又采用了 ESD（7 例）。选择 EMR 均按常规操作在透明帽辅助下进行，在目标黏膜下注射生理盐水及靛胭脂致使黏膜抬起并着色，然后经钳道伸入圈套器，高频电分片逐步圈套切除目标黏膜。2020 年，Yoo 等[16]学者报道了一项采用 EMR 的 ARMS 临床研究，该研究纳入 33 例 GERD 患者，运用透明帽辅助下行食管下段环周黏膜切除术。为达到良好的抗反流屏障重塑的效果，术前以氩离子凝固术分别在 EGJ 的 10 点钟及 6 点钟方向进行标记，做 60%～80% 的环周黏膜切除，33 例患者均顺利完成治疗，术后 2 例患者由于瘢痕狭窄导致吞咽困难，经内镜下球囊扩张术后症状控制良好，其余患者术后无严重并发症出现。术后随访至 6 个月，结果显示患者的 GERD 问卷评分和DeMeester 积分均明显下降，LES 静息压力增高，63% 的患者停用 PPI，抗反流阀瓣分级也从 3 级升高到 1 级。而 Sumi 等[17]学者对 109 例经 ARMS 治疗的 GERD 患者临床资料进行回顾性研究，发现治疗后症状积分、pH<4 的时间百分比和 DeMeester 积分显著降低，40%～50% 的患者停用 PPI，随访至术后 3 年，结果显示患者的主观症状持续改善。
相对而言，选择 ESD 进行 ARMS 治疗的研究者较多，采用 ESD 时仍采用常规术前标记并进行黏膜下层注射，再用电刀沿标记点外侧环形切开，逐步剥离黏膜下层至贲门部及小弯侧[15-17]。国内学者贺德志等[12]运用 ESD 对 18 例难治性 GERD 患者行 ARMS 治疗，术后随访 4～34 个月，结果显示 16 例患者的反酸、烧心症状较术前改善，所有患者的 GERD 问卷评分、DeMeester 积分、pH<4 时间百分比、总反流次数均较术前明显降低，而胃镜随访显示 18 例患者贲门均较前紧缩，收缩良好，16 例患者食管炎较前好转。在另一项运用 ESD 的研究中，Ota 等[18]纳入 13 例难治性 GERD 患者进行 ARMS 治疗，这些患者均顺利完成 ESD，且术中无并发症出现，1 例患者于术后第 2 周因瘢痕狭窄出现吞咽困难，经内镜下球囊扩张术后症状缓解。术后随访 6 个月显示，12 例患者 GERD 症状得到缓解，3 例患者完全停用 PPI，3 例减量服用 PPI。尽管 24 h 动态 pH 监测结果提示患者的 pH<4 时间百分比较术前有所降低，但差异没有统计学意义，考虑与该研究中仅 6 例患者完成术前及术后 pH 监测且纳入研究患者均合并明显滑动性食管裂孔疝有关。
尽管选择 EMR 或是 ESD 需综合患者的抗反流屏障的具体情况而定，但二者的实际运用并无本质差别。如在 Inoue 等[15]的研究中，EMR 及 ESD 均顺利完成，临床疗效均满意，所有患者中除去 2 例为合并短节段 Barrett 食管而行环周黏膜切除外，其余均沿着小弯侧贲门黏膜行新月体型黏膜切除术，保留大弯侧的抗反流活瓣。其中 2 例接受环周黏膜切除的患者因为术后瘢痕形成顽固性狭窄，于术后 3 个月多次进行球囊扩张，经扩张治疗后，2 例患者吞咽困难症状均好转。术后随访 3 个月，结果显示 10 例患者反流相关症状均明显好转，GEFV 分级从术前的 2～3 级升高到术后 1 级。而 DeMeester 评分中的烧心症状评分和反流症状评分均显著降低，24 h 食管 pH 监测显示，pH 值<4 的时间百分比从 29.1% 降至 3.1%，经治疗后 10 位患者均停用 PPI。
2.1.2 经黏膜套扎 ARMS
① 经黏膜下注射后套扎术：有学者将其命名为 ARMS-Banding。该技术由 Monino 等[19]及 Hedberg 等[20]学者报道并运用于难治性 GERD 患者的治疗。ARMS-Banding 通过在胃镜头端附加透明帽，前端安装套扎器，在目标 EGJ 黏膜下（通常以胃小弯侧为目标黏膜）注射浓度为 1∶1000 的肾上腺素注射液将黏膜抬起，随后进镜至目标黏膜处；将套扎器对准目标黏膜，用负压吸引法将黏膜吸入透明帽内；用释放装置快速释放套扎圈,随后通电以切割刀逐步切除目标黏膜。Monino 等[19]学者将该法运用于 1 例 63 岁的难治性 GERD 患者，其手术过程顺利，没有发生术后并发症。术后随访 1 年，结果显示该患者烧心等反流症状完全消失，反流相关指标亦恢复正常。Hedberg 等[20]学者在另一项该技术的可行性研究中，纳入了 19 例难治性 GERD 患者。该研究采用与 Monino 等[19]学者稍不同的方法，即反转镜身操作，环绕贲门周围 270° 多点黏膜套扎法进行黏膜套扎切除；在黏膜标记后，于目标黏膜下注射生理盐水、亚甲蓝及肾上腺素；随后对目标黏膜进行吸引、套扎及分片电切。该操作在所有 19 例患者中均顺利完成，平均操作时间 40.7 min，术中仅 1 例患者因套扎致深层肌肉受损，经内镜下缝合后顺利愈合，其余患者无严重并发症出现，3 例患者出现术后早期吞咽困难，经内镜下球囊扩张后症状缓解。随访 6 个月，结果显示 13 例患者症状控制良好，停用 PPI。
② 经黏膜直接套扎法：我国学者又命名为 PECC。2013 年，令狐恩强等[21]学者首次提出 PECC抗反流治疗。该方法主要分套扎和固定两步进行。在深度镇静麻醉的前提下，先将套扎器安装于胃镜前端，经口进入食管下段，明确胃食管连接处距门齿的距离，于 EGJ 近端约 1 cm 处小弯及大弯侧依次充分吸引黏膜及部分肌层，释放套扎环套扎；套扎完成后再在根部用钛夹固定。PECC 抗反流的作用机制主要通过内镜下套扎加固定的方法使 EGJ 黏膜、黏膜下及部分固有肌层坏死脱落并形成瘢痕，从而缩小贲门直径，在一定程度上增加了 LES 压力，重塑抗反流屏障，阻止胃内容物反流[21]。自该技术被提出以后，不断有学者对该技术进行抗反流治疗的安全性及有效性进行研究。在一项纳入 47 例 GERD 患者的临床研究中，使用该技术的患者术后没有出现出血或穿孔等并发症，术后随访 6 个月，结果显示 73.7% 的患者 DeMeester 积分较术前显著降低[22]。胡海清等[23]学者进行的一项 PECC 术后 3 个月及 6 个月随访的研究共纳入 27 例 GERD 患者，均成功接受 PECC，术中及术后无相关并发症及危及生命的严重并发症出现。术后随访 3 个月，结果显示患者的 GERD 健康相关生活质量表（GERD-health related quality of life questionnaire，GERD-HRQL）得分从术前（18.56±6.46）分降至（3.93±3.15）分，术后 6 个月降至（4.37±3.44）分；术后第 3、6 个月患者满意度分别为 88.9% 和 85.2%。术后第 3 、6 个月患者的基本治愈率达 81.5%和 77.8%。与术前比较，GERD 患者的 DeMeester 积分、pH<4 时间百分比、反流次数、长反流持续时间在术后第 3、6 个月时均明显降低。另一项由国内学者李治仝等[24]进行的研究纳入 GERD 患者 52 例，手术均成功完成，患者无严重并发症或死亡病例出现。20 例患者术后早期出现吞咽梗阻，6 例出现胸痛，5 例出现腹胀，均在对症处理后缓解。术后 6～12 个月随访显示，与术前相比较，患者的反酸、烧心等典型症状及咳嗽、咽部异物感等非典型食管外症状评分均明显降低，且相较食管外症状，消化道症状如反酸烧心等改善更为明显。至随访结束时，40 例患者停用 PPI，8 例减量或间断口服 PPI，4 例继续服用 PPI。随着 PECC 在临床的运用增加，也有学者将 PECC 治疗与传统经典的 PPI 治疗进行对比。在近期报道的一项研究中，Liu 等[25]学者将 PECC 与经典的 PPI 治疗进行了对比。该研究纳入 60 例难治性 GERD 患者进行 PECC 治疗，同时纳入 43 例难治性 GERD 患者进行 PPI 治疗。随访 6 个月时，PECC 组临床症状缓解率及 LES 压力升高值显著高于 PPI 对照组，PECC 组 43% 的患者成功停用 PPI；随访 12 个月时，PECC 组 DeMeester 积分值较术前显著下降，但临床症状缓解率及 LES 压力值的组间差异无统计学意义。
综上所述，ARMS 治疗 GERD 短期内有效，远期疗效尚有待探讨，还需增加客观评价手段、样本量和延长随访时间。同时，操作者应熟练掌握 ESD、EMR 以缩短手术时间，减少手术出血、吞咽梗阻、穿孔等并发症的发生。ARMS 无需使用专用或特殊器械，手术风险低且并发症少，但该术式只剥离黏膜层，即便运用套扎术，套扎部分肌层，但仍局限于腔内。
2.2 经抗反流屏障肌层治疗
2.2.1 食管微量射频治疗（Stretta 治疗）
Stretta 治疗是一种针对 EGJ，即 EGJ 周围肌肉层进行的射频热能治疗，是近年运用较为广泛的经内镜 GERD 治疗方法之一。Stretta 治疗通过射频热能刺激，增加 LES 及贲门周围肌肉层厚度和压力，破坏食管肌层内迷走神经节，灭活神经末梢，使迷走神经受体失活，从而减少一过性 LES 松弛的发生，最终起到抗反流的效果[26-29]。该治疗于 2000 年获得美国食品药品监督管理局批准应用于临床，于 2006 年引入我国，其安全性和有效性已获得较多国内外研究证实[26, 30-31]。美国胃肠内镜外科医师协会指南也推荐在难治性 GERD 中运用射频治疗[32]。
2.2.2 Stretta 治疗的安全性及有效性
Stretta 运用近 20 年以来，国内外学者对其临床运用的安全性及有效性进行了临床研究。一项单中心前瞻性研究纳入 27 例接受 Stretta 治疗的中国 GERD 患者，术后 3、6、12 个月随访显示，治疗后患者的 GERD-HRQL 评分、DeMeester 积分、pH<4 时间百分比显著降低，LES 静息压显著提高[33]。Fass 等[30]学者进行的一项 meta 分析纳入了 28 项临床研究（包括 4 项随机对照研究），共计 2 468 例接受 Stretta 治疗的患者。治疗均顺利进行，患者术后并发症较轻微，占比 0.93%，其中以小片的食管壁黏膜糜烂及黏膜撕裂常见，没有严重不良事件及死亡病例出现。术后随访 14.0～36.7 个月，研究者从患者主观症状、客观检查结果及术后 PPI 运用情况方面进行综合评估，结果显示，术后主观症状方面：患者症状及生活质量评分明显改善；客观指标方面：患者 LES 压力平均升高 1.73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），食管酸暴露时间平均减少 3.01%，51% 的患者完全停用 PPI。
Perry 等[34]进行的另一项 meta 分析纳入 18 项临床研究（其中包含 2 项随机对照研究）共计 1 441 例接受 Stretta 治疗的患者，发现 Stretta 治疗耐受性好，安全性高，并发症发生率低、程度轻且为一过性。术后中位随访时间为 17.1 个月，结果显示与术前比较，主观指标方面：患者反流相关症状评分（包括烧心等症状）以及患者对术后整体状态相关评分均明显改善，治疗后生活质量评分（包括健康调查量表 36 评分或 GERD-HRQL 评分）也较术前基线时明显提升；客观指标方面：在均完成了术前及术后食管高分辨食管动力检测的 7 项临床研究共计 261 例患者中，LES 压力值自术前均值 16.5 mm Hg 升高至术后 20.2 mm Hg；在均完成了术前及术后 24 h 的 pH 监测的 7 项临床研究共计 267 例患者中，DeMeester 积分自术前均值 44.37 分降至术后均值 28.53 分。除了目前已有的较多的短期及中期 Stretta 疗效研究，也有学者对 Stretta 长期安全性及临床疗效的维持情况进行了研究。Noar 等[35]进行的一项长达 10 年的长期随访研究纳入 149 例患者，发现只有 50% 的患者在术后 2 周内出现了轻微的不良反应，包括胸部不适（50%）、消化不良（25%）和腹痛（8.3%）。随访 10 年，结果显示，无长期并发症出现，72% 的患者症状控制良好，64% 的患者减量 PPI 使用，其中 41% 的患者完全停用。Dughera 等[36]学者进行的另一项长期随访研究纳入 26 例难治性 GERD 患者，Stretta 治疗在所有 26 例患者中顺利完成，无术中或术后严重并发症出现。随访 8 年，结果显示患者的临床症状相关评分即 GERD-HRQL 评分和健康调查量表 36 评分较术前改善；尽管 LES 压力及食管 pH<4 时间百分比较术前基础值没有改变，但仍有 20 例患者维持停用 PPI 的状态。随着 Stretta 治疗临床运用的增多，有学者也将 Stretta 治疗与经典的抗反流手术或 PPI 治疗疗效进行对比。Ma 等[37]学者进行的一项对比 Stretta 治疗与经腹腔镜抗反流治疗（Toupet 法）的 GERD 患者的研究中，对比了 88 例接受 Stretta 治疗与 142 例接受胃底折叠术的 GERD 患者术后 12 个月的疗效。结果显示，Stretta 治疗更能显著改善食管 PH 及 LES 静息压，且与胃底折叠术具有同等的安全性和有效性。
笔者所在遂宁市中心医院消化内镜中心自 2018 年 7 月开始采用 Stretta 治疗对难治性 GERD 患者进行治疗。前期，我们也对 Stretta 的安全性及有效性进行了研究[31]。考虑到该治疗的临床运用指南中明确提出了对内镜阳性的反流性食管炎需在黏膜愈合后进行治疗。我们仅选取了内镜阴性的 GERD，即非糜烂性 GERD 进行 Stretta 治疗，并将其与经典的 PPI 治疗进行对比研究，对比研究了 Stretta 治疗与 PPI 治疗的短期临床疗效。我们对 28 例接受 Stretta 治疗的非糜烂性 GERD 患者与 21 例接受标准 PPI 治疗的患者进行了 6 个月的短期临床随访。研究显示，所有 28 例接受 Stretta 治疗的患者在治疗过程中及术后均未出现严重并发症或死亡。PPI 组患者亦未出现不良反应。术后随访 6 个月，两组患者主观症状及生活质量均明显改善：Stretta 组症状评分改善高于 PPI 组。患者对治疗的满意度 Stretta 组显著高于 PPI 组；客观指标对比显示，Stretta 组较 PPI 组 LES 显著提升；尽管 2 组治疗后 DeMeester 积分较治疗前均显著改善，但两组间差异无统计学意义[31]。
综上，Stretta 治疗适用于对 PPI 治疗有反应、不能耐受长期服药而又不愿意手术或手术治疗失败的患者。Stretta 治疗能显著改善 GERD 患者反流症状，使患者减量甚至停用 PPI，提高患者生活质量，患者满意度高，近远期疗效确切，在改善 GERD 患者 LES 压力及减少食管酸暴露方面仍有待研究证实。近期的一项 GERD 内镜及手术治疗推荐意见也提出对于对 PPI 有完全或部分反应的患者， 进行 Stretta 治疗前仍需慎重考虑是否能取得既定疗效[38]。因此，仍待更多设计良好的临床研究进一步验证 Stretta 的治疗疗效。
3 其他治疗
其他针对 GERD 的内镜下非全层治疗还包括黏膜下注射治疗及 LES 电刺激治疗。内镜下于 EGJ 周边黏膜下注射生物相容性物质或聚合物材料，以增加 LES 压力，达到抗反流的目的。根据黏膜下注射法注射材料的不同，这类方法包括 Enteryx 法、GateKeeper 法、Plexiglas 法和 Durasphere 法。Enteryx 法及 GateKeeper 法均因出现严重并发症，如食管脓肿、食管穿孔、腹腔动脉栓塞、主动脉穿孔后死亡等，先后退出临床运用[39]。而 Plexiglas 法及 Durasphere 法临床运用的安全性仍需进一步研究证实[40]。因此，注射法目前已较少采用。而 LES 电刺激治疗即利用 EndoStim 系统进行治疗[41]。该治疗虽然也属于非全层治疗，但需经腹腔镜将电极植入到 LES 水平，经口内镜操作暂未见报道。
4 小结及展望
GERD 是常见的消化系慢性疾病，近年来，其普遍性及危害性逐步被人们发现和认识，也逐步得到研究者们的关注。目前，GERD 的治疗方式仍以 PPI 为主导的药物治疗为主。但在 GERD 的发病机制中既有功能性因素，又有解剖学因素，对于贲门松弛、食管裂孔疝等 EGJ 的解剖异常的 GERD 患者来说，仅仅靠改变生活方式和药物治疗控制症状仍然是不够的，抗反流手术治疗尽管疗效确切，但其有创性及相关并发症限制了部分患者的选择。内镜治疗是介于药物治疗与手术治疗的一种较简便、微创的治疗方式。相较抗反流手术，内镜下治疗具有相对微创、安全、并发症少且恢复时间短等优点。虽然内镜下治疗有效率低于抗反流手术，但有其适用的特定人群，可替代部分患者的药物治疗或手术治疗。总体而言，内镜下治疗 GERD 的适应证类似于抗反流手术，尤其适用于药物疗效欠佳、惧怕手术且胃镜和食管动力检查显示 EGJ 结构和功能相对完好（无食管裂孔疝或有不超过 3 cm 的小食管裂孔疝）、食管内反流监测反流负荷相对较低（如反流高敏感）的患者[42]。尽管随着内镜技术的不断发展，近年临床上可供选择的 GERD 内镜下治疗术式也越来越多，但从作用机制而言，内镜下治疗主要靶向 EGJ ，以提升 GEFV 阀瓣功能及 LES 压力为主要作用机制。经口内镜下非全层治疗由于内镜操作不涉及腔外临近解剖结构，相较全层治疗而言，安全性及可操控性更高。食管微量射频治疗作为我国运用最为广泛的内镜下非全层治疗 GERD 的治疗方法之一，其疗效虽得到证实，但其是否能作为 GERD 患者的标准化治疗选择之一仍需进一步研究证实。ARMS、经黏膜套扎等各种技术临床运用时间尚短，远期疗效仍需进一步的研究证实。相信随着技术的发展，各种内镜下治疗将让越来越多的 GERD 患者获益。