手术是治疗恶性肿瘤的重要方法，七氟烷是最常见的全身麻醉药之一，其可通过直接或间接的方式影响细胞生物学行为及肿瘤患者的免疫功能，从而影响肿瘤患者术后病情复发和病变转移。该文从微 RNA、基质金属蛋白酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt 信号通路及低氧诱导因子-1α等方面，总结归纳七氟烷影响肿瘤细胞生物学行为的分子机制，阐明七氟烷对肿瘤患者免疫功能影响的调节机制，以期为肿瘤患者的精准麻醉提供理论依据，为降低肿瘤患者术后病情复发和病变转移提供用药依据。
引用本文： 徐健, 吴长帅, 张宝慧, 王坤. 七氟烷对肿瘤细胞生物学行为和患者术后免疫功能的影响. 华西医学, 2021, 36(12): 1783-1787. doi: 10.7507/1002-0179.202001192 复制
手术治疗是实体肿瘤的一线治疗方法，超过 60%的恶性肿瘤需手术切除[1]。然而，在手术切除肿瘤的同时，很可能将脱落肿瘤细胞带入循环，术后免疫功能的抑制又进一步加剧残存肿瘤细胞的生长，导致肿瘤患者术后病变复发或转移[2]。研究表明，麻醉药物对肿瘤细胞和肿瘤患者免疫功能均有影响，且不同麻醉药物影响不同[3-4]。七氟烷是临床上最常用的挥发性麻醉药，常用于麻醉诱导和维持，其可作用于中枢神经系统的多个部位，包括γ-氨基丁酸 A 受体和 N-甲基-D-天冬氨酸受体，也可以通过改变转录因子影响细胞，从而改变细胞功能的某些特征[5]。七氟烷在肿瘤发展进程中具有重要作用，但其对肿瘤的影响仍存在争议，一方面七氟烷通过直接影响关键 RNA 和信号通路，促进肿瘤的发展；另一方面，七氟烷可调节宿主免疫功能，影响免疫抑制程度[6-7]。本文通过归纳总结七氟烷在微 RNA、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、信号通路及免疫系统等方面对肿瘤细胞的影响，进一步阐明七氟烷对肿瘤细胞抗增殖、抗转移能力及免疫调节方面的作用，以期为临床用药提供依据。
1 体内外研究中七氟烷对肿瘤的影响
1.1 微 RNA
微 RNA 是一类单链且高度保守的非编码 RNA，参与调控多种病理生理过程，如细胞增殖、分化及凋亡等。研究表明，微 RNA 可通过调控靶基因发挥促癌或抑癌作用，其中过表达的微 RNA 在肿瘤患者中通过负调控抑癌基因及控制细胞分化或凋亡，促进肿瘤的发生[8-9]。据报道，微 RNA 可调控 30%～90%的人类基因，其在肺癌中具有特异性表达谱，参与肺癌发生发展的全过程，而七氟烷可抑制肺癌细胞生长，增强化学治疗敏感性[10-11]。Wang 等[12]的研究表明，采用 3%七氟烷预处理肺癌 A549 细胞 30 min，可调节与细胞凋亡相关的微 RNA，增加肺癌细胞凋亡率，减少肺癌细胞转移的风险。综上，七氟烷通过调节多种微 RNA 的表达发挥的抗肿瘤作用，是抑制肿瘤发生发展的重要机制，但七氟烷促进肿瘤生长增殖的机制尚不完全明确。
1.1.1 微 RNA-203
微 RNA-203 在肿瘤发生发展中发挥重要作用，其与淋巴结转移相关，是早期宫颈癌淋巴结转移的潜在标志物[13]。研究表明，微 RNA-203 可直接靶向金属蛋白酶解离素 9 癌基因和长非编码 RNA HULC（highly up-regulated in liver cancer），从而抑制肝癌细胞的增殖和转移[13-14]。七氟烷可逆转结直肠癌细胞中的微 RNA-203 低表达，通过调控细胞外调节蛋白激酶/MMP-9 通路抑制结直肠癌细胞的增殖和转移[15]。Liu 等[16]发现七氟烷可上调乳腺癌细胞 MDA-MB-231 和 MCF-7 的微 RNA-203 表达，阻碍细胞周期 G1 期，抑制乳腺癌细胞增殖。因此，七氟烷调控微 RNA-203 可能成为乳腺癌治疗的新靶点。然而，另有研究显示七氟烷可增加雌激素受体阳性和雌激素受体阴性 MCF-7 细胞的增殖和转移，增强 MDA-MB-231 乳腺癌细胞的增殖，其可能与增强基质凝胶的侵袭和抑制细胞凋亡有关[17-18]。
1.1.2 微 RNA-29
微 RNA-29 家族包括微 RNA-29a、微 RNA-29b 和微 RNA-29c，其中微 RNA-29a 在肝癌细胞和肝组织中显著降低，DNA 甲基转移酶 3 在肝癌细胞和组织中过表达，与肝癌患者不良预后有关，而微 RNA-29a 转录后能够抑制肝癌细胞中 DNA 甲基转移酶 3 的表达[19]。七氟烷可上调微 RNA-29a 的表达，在肝癌细胞中表现出抗肿瘤作用[20]。然而，也有研究将人肝癌细胞 HepG2 在不同浓度的葡萄糖中暴露于七氟烷中 6 h，结果显示七氟烷可促进 HepG2 肝癌细胞的增殖[21]，可见七氟烷对不同肿瘤细胞生物学行为和肿瘤患者预后的影响也不同。
1.1.3 微 RNA-34
微 RNA-34 的永久失活可导致肿瘤细胞周期阻滞、衰老和凋亡，其家族成员包括微 RNA-34a、微 RNA-34b 和微 RNA-34c，微 RNA-34a 参与细胞增殖、侵袭和转移，在前列腺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌中发挥抑癌作用[22-23]。Sun 等[24]发现七氟烷在结直肠癌细胞 HCT116 和 SW480 中促进微 RNA-34a 表达，通过调节微 RNA-34a/解整合素金属蛋白酶 10 重组蛋白轴，抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移。
1.1.4 其他微 RNA
微 RNA-124 在神经系统中高表达，主要分布于大脑、视网膜和髓磷脂中，七氟烷可抑制胶质瘤细胞 U251 和 U87 的增殖、侵袭和转移，其机制可能与七氟烷提高胶质瘤细胞微 RNA-124 水平，从而抑制 ROCK1 信号通路有关[25]。微 RNA-637 对胶质瘤细胞的发生、侵袭和转移具有显著抑制作用，而七氟烷上调胶质瘤细胞 U251 微 RNA-637 表达并降低 Akt1 的活性，进而抑制胶质瘤细胞的增殖和转移[25-26]。但也有研究发现，1%～4%七氟烷对人胶质母细胞瘤 U251 细胞增殖无影响，但可呈浓度依赖性增强癌细胞的侵袭力，其机制可能与七氟烷上调 CD44 表达水平有关[27]。
1.2 MMP
MMP 是一种含锌的钙依赖性内肽酶，通过作用于细胞外基质促进肿瘤细胞的增殖和转移，小鼠结肠癌 MC38 细胞系中，七氟烷可抑制中性粒细胞 MMP-9 的释放，干扰趋化因子α-2 受体的下游通路，且干扰蛋白激酶 C 的上游通路，通过下调 MMP-9，减少细胞外基质的破坏，减少肿瘤细胞在体外的侵袭及转移[28]。MMP-2 在胶质母细胞瘤中表达水平增高，与肿瘤细胞的侵袭和转移有关，在恶性胶质母细胞瘤细胞 U87 中，2.5%七氟烷可通过下调 MMP-2 表达来抑制肿瘤的发生及发展[28-29]。上述研究均提示七氟烷通过下调 MMP 表达抑制肿瘤侵袭和转移。
1.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt 信号通路
PI3K/Akt 通路是细胞内最重要的信号通路之一，与肿瘤的发生发展密切相关，在抑制细胞凋亡和促进细胞增殖方面发挥关键作用。研究表明，胰岛素样生长因子-1 与前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等恶性肿瘤的发生发展密切相关[30]。胰岛素样生长因子-1 在胶质瘤细胞中高表达，随恶性程度增加而表达水平升高，胰岛素样生长因子-1 主要通过 PI3K/Akt 信号通路影响肿瘤进展，七氟烷可抑制胰岛素样生长因子-1 和 PI3K/Akt 信号通路，促进胶质瘤细胞凋亡相关蛋白表达，抑制胶质瘤细胞增殖、侵袭和转移[31]。姜虹宇等[32]的研究表明，七氟烷可通过下调细胞周期素 D1 和核因子κB 来抑制胶质细胞瘤。而在骨肉瘤细胞 U2OS 和 Saos-2 中，七氟烷可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路，进而抑制骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移[33]。上述研究表明，七氟烷可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路抑制肿瘤细胞的发生发展。
1.4 低氧诱导因子-1α
低氧诱导因子-1α是肿瘤细胞适应缺氧应激的关键调控因子，血管内皮生长因子是高度特异性促血管内皮细胞生长因子，在肿瘤血管形成过程中发挥重要作用，低氧诱导因子-1α通过血管内皮生长因子受体调节血管内皮生长因子等促缺氧血管生长因子，从而促进肿瘤的发生发展[34]。研究表明，在肺癌和头颈部鳞癌细胞中，七氟烷通过抑制低氧诱导因子-1α表达，抑制低氧诱导肺癌细胞和头颈部鳞癌细胞的增殖、侵袭和转移[35]。此外，也有研究显示，七氟烷通过血管内皮生长因子启动子区域的 DNA 甲基化，降低舌鳞癌细胞的血管内皮生长因子表达，但与低氧诱导因子-1α调节无关[36]。上述研究表明，七氟烷抑制肿瘤发生发展可能与低氧诱导因子-1α因子有关，但目前尚无定论。
1.5 其他
在人肺腺癌 A549 细胞中，七氟烷通过下调X 连锁凋亡抑制蛋白、存活蛋白表达和激活半胱氨酸蛋白酶-3 表达，在抑制癌细胞增殖及促进凋亡过程中发挥关键作用，七氟烷可使细胞周期阻滞于 G2/M 期，这可能与下调细胞周期蛋白 A、细胞周期蛋白 B1 和细胞分裂周期 2 样蛋白表达有关[37]。Ding 等[7]研究表明，七氟烷可显著抑制子宫颈癌细胞的增殖转移，增强其化学敏感性，其机制可能为七氟烷抑制 ras 基因和 RhoA GTPase 基因的活性，进而发挥抗增殖及抗转移作用。在肾癌细胞 RCC4 中，七氟烷通过上调转移生长因子β受体 2 抗体和骨桥素重组蛋白的表达，进而增强 RCC4 细胞的生长、化学耐药和转移[11]。
综上所述，七氟烷对肿瘤细胞的发生发展具有重要的调节作用，对不同类型肿瘤的增殖转移能力具有不同影响：一方面七氟烷可抑制肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌细胞、骨肉瘤细胞和宫颈癌细胞的增殖和转移；另一方面七氟烷对肝癌、胶质母细胞瘤及乳腺癌细胞既表现抑癌作用又有促癌效应，而对肾癌的发展则表现出促进作用。因此，肿瘤患者手术时麻醉药物的选择需考虑肿瘤类型，但相关临床试验研究尚未形成统一意见，仍需大规模临床试验进一步深入研究。
2 临床研究中七氟烷对肿瘤患者预后的影响
2.1 自然杀伤细胞
自然杀伤细胞在抗肿瘤免疫和抑制肿瘤相关炎症中发挥重要作用，可直接杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤转移，七氟烷通过抑制淋巴细胞功能相关抗原-1，进而减弱自然杀伤细胞介导的肿瘤细胞毒性[38]。Lim 等[39]将 44 例乳腺癌患者随机分为丙泊酚组和七氟烷组，在麻醉诱导后及术后第 1、24 h 收集静脉血样本，结果表明，七氟烷麻醉对乳腺癌细胞、自然杀伤细胞的凋亡率无影响，与丙泊酚对比，七氟烷麻醉对乳腺癌患者术后预后影响无差异。Cho 等[40]将 60 例接受乳腺癌手术的患者随机分为丙泊酚-酮铬酸组和七氟烷-芬太尼组，分别于术前和术后 24 h 测量自然杀伤细胞，且于术后 2 年内每 6 个月复查一次超声和全身骨扫描，用以评估乳腺癌复发及转移情况。结果显示，与基线值相比，七氟烷-芬太尼组可降低自然杀伤细胞水平，且发现其中 1 例患者对侧乳腺癌复发，而未见转移，可见不同麻醉药物和镇痛药可能会影响患者免疫功能和术后病情转归。
2.2 T 淋巴细胞
T 淋巴细胞对免疫反应至关重要，CD3+代表总 T 细胞，CD4+是 T 细胞辅助因子，参与免疫应答，CD8+是一种免疫抑制细胞。Lim 等[39]的研究将 60 例行腹腔镜下全子宫切除术的宫颈癌患者随机分为丙泊酚组和七氟烷组，采用流式细胞术检测 T 淋巴细胞亚群。结果表明，两组患者除 CD8+细胞外，其余各项免疫指标均较诱导前的基础水平明显降低，七氟烷组的 CD3+细胞、CD4+细胞、自然杀伤细胞水平及 CD4+/CD8+比值明显低于丙泊酚组。
2.3 其他
血管内皮生长因子和转化生长因子-β参与了肿瘤的增殖和转移。Yan 等[41]随机选取 80 例乳腺癌切除术患者，分为丙泊酚组和七氟烷组，发现与七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚静脉麻醉能有效抑制乳腺癌手术诱导的血管内皮生长因子-C 的释放，而两组患者的转化生长因子-β浓度变化无显著差异，七氟烷组和丙泊酚组的 2 年无复发生存率分别为 78%和 95%。此外，骨髓来源的抑制细胞是具有高度免疫抑制作用的髓细胞，与肿瘤分期及预后等密切相关。Yan 等[42]研究表明，七氟烷与丙泊酚麻醉对乳腺癌术后骨髓来源的抑制细胞的表达及预后影响无显著差异。
综合以上研究，七氟烷对乳腺癌、宫颈癌患者的免疫功能和预后有一定影响，但该影响是否足以改变临床肿瘤患者预后还需进一步研究。首先，研究中纳入样本量有限，随访时间较短，无法有效评估七氟烷对肿瘤患者的长期预后影响；其次，研究的肿瘤类型较少，需要更多类型的肿瘤更全面地阐明七氟烷对肿瘤患者的预后影响。
3 小结
综上所述，七氟烷对肿瘤细胞生物学行为有一定影响，可能促进乳腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、肾癌等肿瘤细胞的恶性潜能，也可能抑制肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌细胞、骨肉瘤细胞和宫颈癌等肿瘤细胞的侵袭和转移，其机制可能与调节肿瘤细胞增殖转移相关的基因和蛋白水平有关，如微 RNA、MMP、PI3K/Akt 和低氧诱导因子-1α等。七氟烷对临床肿瘤患者免疫功能也有不同程度影响，可以减轻术后患者免疫功能抑制，可能对肿瘤患者预后有益。然而，目前研究结果尚不足以改变临床认知，还需开展大规模临床研究进一步明确其临床意义。在临床应用中，还需谨慎考虑七氟烷在不同肿瘤患者个体化手术中的应用，七氟烷应用浓度的选择，与其他麻醉药物丙泊酚、局部麻醉药、阿片类药物的配伍应用以及麻醉药物之间的相互作用。未来期望能有更多研究进一步明确七氟烷对肿瘤细胞生物学行为及肿瘤患者预后的影响，以指导肿瘤患者的临床麻醉药物选择和改善其预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
手术治疗是实体肿瘤的一线治疗方法，超过 60%的恶性肿瘤需手术切除[1]。然而，在手术切除肿瘤的同时，很可能将脱落肿瘤细胞带入循环，术后免疫功能的抑制又进一步加剧残存肿瘤细胞的生长，导致肿瘤患者术后病变复发或转移[2]。研究表明，麻醉药物对肿瘤细胞和肿瘤患者免疫功能均有影响，且不同麻醉药物影响不同[3-4]。七氟烷是临床上最常用的挥发性麻醉药，常用于麻醉诱导和维持，其可作用于中枢神经系统的多个部位，包括γ-氨基丁酸 A 受体和 N-甲基-D-天冬氨酸受体，也可以通过改变转录因子影响细胞，从而改变细胞功能的某些特征[5]。七氟烷在肿瘤发展进程中具有重要作用，但其对肿瘤的影响仍存在争议，一方面七氟烷通过直接影响关键 RNA 和信号通路，促进肿瘤的发展；另一方面，七氟烷可调节宿主免疫功能，影响免疫抑制程度[6-7]。本文通过归纳总结七氟烷在微 RNA、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、信号通路及免疫系统等方面对肿瘤细胞的影响，进一步阐明七氟烷对肿瘤细胞抗增殖、抗转移能力及免疫调节方面的作用，以期为临床用药提供依据。
1 体内外研究中七氟烷对肿瘤的影响
1.1 微 RNA
微 RNA 是一类单链且高度保守的非编码 RNA，参与调控多种病理生理过程，如细胞增殖、分化及凋亡等。研究表明，微 RNA 可通过调控靶基因发挥促癌或抑癌作用，其中过表达的微 RNA 在肿瘤患者中通过负调控抑癌基因及控制细胞分化或凋亡，促进肿瘤的发生[8-9]。据报道，微 RNA 可调控 30%～90%的人类基因，其在肺癌中具有特异性表达谱，参与肺癌发生发展的全过程，而七氟烷可抑制肺癌细胞生长，增强化学治疗敏感性[10-11]。Wang 等[12]的研究表明，采用 3%七氟烷预处理肺癌 A549 细胞 30 min，可调节与细胞凋亡相关的微 RNA，增加肺癌细胞凋亡率，减少肺癌细胞转移的风险。综上，七氟烷通过调节多种微 RNA 的表达发挥的抗肿瘤作用，是抑制肿瘤发生发展的重要机制，但七氟烷促进肿瘤生长增殖的机制尚不完全明确。
1.1.1 微 RNA-203
微 RNA-203 在肿瘤发生发展中发挥重要作用，其与淋巴结转移相关，是早期宫颈癌淋巴结转移的潜在标志物[13]。研究表明，微 RNA-203 可直接靶向金属蛋白酶解离素 9 癌基因和长非编码 RNA HULC（highly up-regulated in liver cancer），从而抑制肝癌细胞的增殖和转移[13-14]。七氟烷可逆转结直肠癌细胞中的微 RNA-203 低表达，通过调控细胞外调节蛋白激酶/MMP-9 通路抑制结直肠癌细胞的增殖和转移[15]。Liu 等[16]发现七氟烷可上调乳腺癌细胞 MDA-MB-231 和 MCF-7 的微 RNA-203 表达，阻碍细胞周期 G1 期，抑制乳腺癌细胞增殖。因此，七氟烷调控微 RNA-203 可能成为乳腺癌治疗的新靶点。然而，另有研究显示七氟烷可增加雌激素受体阳性和雌激素受体阴性 MCF-7 细胞的增殖和转移，增强 MDA-MB-231 乳腺癌细胞的增殖，其可能与增强基质凝胶的侵袭和抑制细胞凋亡有关[17-18]。
1.1.2 微 RNA-29
微 RNA-29 家族包括微 RNA-29a、微 RNA-29b 和微 RNA-29c，其中微 RNA-29a 在肝癌细胞和肝组织中显著降低，DNA 甲基转移酶 3 在肝癌细胞和组织中过表达，与肝癌患者不良预后有关，而微 RNA-29a 转录后能够抑制肝癌细胞中 DNA 甲基转移酶 3 的表达[19]。七氟烷可上调微 RNA-29a 的表达，在肝癌细胞中表现出抗肿瘤作用[20]。然而，也有研究将人肝癌细胞 HepG2 在不同浓度的葡萄糖中暴露于七氟烷中 6 h，结果显示七氟烷可促进 HepG2 肝癌细胞的增殖[21]，可见七氟烷对不同肿瘤细胞生物学行为和肿瘤患者预后的影响也不同。
1.1.3 微 RNA-34
微 RNA-34 的永久失活可导致肿瘤细胞周期阻滞、衰老和凋亡，其家族成员包括微 RNA-34a、微 RNA-34b 和微 RNA-34c，微 RNA-34a 参与细胞增殖、侵袭和转移，在前列腺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌中发挥抑癌作用[22-23]。Sun 等[24]发现七氟烷在结直肠癌细胞 HCT116 和 SW480 中促进微 RNA-34a 表达，通过调节微 RNA-34a/解整合素金属蛋白酶 10 重组蛋白轴，抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移。
1.1.4 其他微 RNA
微 RNA-124 在神经系统中高表达，主要分布于大脑、视网膜和髓磷脂中，七氟烷可抑制胶质瘤细胞 U251 和 U87 的增殖、侵袭和转移，其机制可能与七氟烷提高胶质瘤细胞微 RNA-124 水平，从而抑制 ROCK1 信号通路有关[25]。微 RNA-637 对胶质瘤细胞的发生、侵袭和转移具有显著抑制作用，而七氟烷上调胶质瘤细胞 U251 微 RNA-637 表达并降低 Akt1 的活性，进而抑制胶质瘤细胞的增殖和转移[25-26]。但也有研究发现，1%～4%七氟烷对人胶质母细胞瘤 U251 细胞增殖无影响，但可呈浓度依赖性增强癌细胞的侵袭力，其机制可能与七氟烷上调 CD44 表达水平有关[27]。
1.2 MMP
MMP 是一种含锌的钙依赖性内肽酶，通过作用于细胞外基质促进肿瘤细胞的增殖和转移，小鼠结肠癌 MC38 细胞系中，七氟烷可抑制中性粒细胞 MMP-9 的释放，干扰趋化因子α-2 受体的下游通路，且干扰蛋白激酶 C 的上游通路，通过下调 MMP-9，减少细胞外基质的破坏，减少肿瘤细胞在体外的侵袭及转移[28]。MMP-2 在胶质母细胞瘤中表达水平增高，与肿瘤细胞的侵袭和转移有关，在恶性胶质母细胞瘤细胞 U87 中，2.5%七氟烷可通过下调 MMP-2 表达来抑制肿瘤的发生及发展[28-29]。上述研究均提示七氟烷通过下调 MMP 表达抑制肿瘤侵袭和转移。
1.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt 信号通路
PI3K/Akt 通路是细胞内最重要的信号通路之一，与肿瘤的发生发展密切相关，在抑制细胞凋亡和促进细胞增殖方面发挥关键作用。研究表明，胰岛素样生长因子-1 与前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等恶性肿瘤的发生发展密切相关[30]。胰岛素样生长因子-1 在胶质瘤细胞中高表达，随恶性程度增加而表达水平升高，胰岛素样生长因子-1 主要通过 PI3K/Akt 信号通路影响肿瘤进展，七氟烷可抑制胰岛素样生长因子-1 和 PI3K/Akt 信号通路，促进胶质瘤细胞凋亡相关蛋白表达，抑制胶质瘤细胞增殖、侵袭和转移[31]。姜虹宇等[32]的研究表明，七氟烷可通过下调细胞周期素 D1 和核因子κB 来抑制胶质细胞瘤。而在骨肉瘤细胞 U2OS 和 Saos-2 中，七氟烷可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路，进而抑制骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移[33]。上述研究表明，七氟烷可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路抑制肿瘤细胞的发生发展。
1.4 低氧诱导因子-1α
低氧诱导因子-1α是肿瘤细胞适应缺氧应激的关键调控因子，血管内皮生长因子是高度特异性促血管内皮细胞生长因子，在肿瘤血管形成过程中发挥重要作用，低氧诱导因子-1α通过血管内皮生长因子受体调节血管内皮生长因子等促缺氧血管生长因子，从而促进肿瘤的发生发展[34]。研究表明，在肺癌和头颈部鳞癌细胞中，七氟烷通过抑制低氧诱导因子-1α表达，抑制低氧诱导肺癌细胞和头颈部鳞癌细胞的增殖、侵袭和转移[35]。此外，也有研究显示，七氟烷通过血管内皮生长因子启动子区域的 DNA 甲基化，降低舌鳞癌细胞的血管内皮生长因子表达，但与低氧诱导因子-1α调节无关[36]。上述研究表明，七氟烷抑制肿瘤发生发展可能与低氧诱导因子-1α因子有关，但目前尚无定论。
1.5 其他
在人肺腺癌 A549 细胞中，七氟烷通过下调X 连锁凋亡抑制蛋白、存活蛋白表达和激活半胱氨酸蛋白酶-3 表达，在抑制癌细胞增殖及促进凋亡过程中发挥关键作用，七氟烷可使细胞周期阻滞于 G2/M 期，这可能与下调细胞周期蛋白 A、细胞周期蛋白 B1 和细胞分裂周期 2 样蛋白表达有关[37]。Ding 等[7]研究表明，七氟烷可显著抑制子宫颈癌细胞的增殖转移，增强其化学敏感性，其机制可能为七氟烷抑制 ras 基因和 RhoA GTPase 基因的活性，进而发挥抗增殖及抗转移作用。在肾癌细胞 RCC4 中，七氟烷通过上调转移生长因子β受体 2 抗体和骨桥素重组蛋白的表达，进而增强 RCC4 细胞的生长、化学耐药和转移[11]。
综上所述，七氟烷对肿瘤细胞的发生发展具有重要的调节作用，对不同类型肿瘤的增殖转移能力具有不同影响：一方面七氟烷可抑制肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌细胞、骨肉瘤细胞和宫颈癌细胞的增殖和转移；另一方面七氟烷对肝癌、胶质母细胞瘤及乳腺癌细胞既表现抑癌作用又有促癌效应，而对肾癌的发展则表现出促进作用。因此，肿瘤患者手术时麻醉药物的选择需考虑肿瘤类型，但相关临床试验研究尚未形成统一意见，仍需大规模临床试验进一步深入研究。
2 临床研究中七氟烷对肿瘤患者预后的影响
2.1 自然杀伤细胞
自然杀伤细胞在抗肿瘤免疫和抑制肿瘤相关炎症中发挥重要作用，可直接杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤转移，七氟烷通过抑制淋巴细胞功能相关抗原-1，进而减弱自然杀伤细胞介导的肿瘤细胞毒性[38]。Lim 等[39]将 44 例乳腺癌患者随机分为丙泊酚组和七氟烷组，在麻醉诱导后及术后第 1、24 h 收集静脉血样本，结果表明，七氟烷麻醉对乳腺癌细胞、自然杀伤细胞的凋亡率无影响，与丙泊酚对比，七氟烷麻醉对乳腺癌患者术后预后影响无差异。Cho 等[40]将 60 例接受乳腺癌手术的患者随机分为丙泊酚-酮铬酸组和七氟烷-芬太尼组，分别于术前和术后 24 h 测量自然杀伤细胞，且于术后 2 年内每 6 个月复查一次超声和全身骨扫描，用以评估乳腺癌复发及转移情况。结果显示，与基线值相比，七氟烷-芬太尼组可降低自然杀伤细胞水平，且发现其中 1 例患者对侧乳腺癌复发，而未见转移，可见不同麻醉药物和镇痛药可能会影响患者免疫功能和术后病情转归。
2.2 T 淋巴细胞
T 淋巴细胞对免疫反应至关重要，CD3+代表总 T 细胞，CD4+是 T 细胞辅助因子，参与免疫应答，CD8+是一种免疫抑制细胞。Lim 等[39]的研究将 60 例行腹腔镜下全子宫切除术的宫颈癌患者随机分为丙泊酚组和七氟烷组，采用流式细胞术检测 T 淋巴细胞亚群。结果表明，两组患者除 CD8+细胞外，其余各项免疫指标均较诱导前的基础水平明显降低，七氟烷组的 CD3+细胞、CD4+细胞、自然杀伤细胞水平及 CD4+/CD8+比值明显低于丙泊酚组。
2.3 其他
血管内皮生长因子和转化生长因子-β参与了肿瘤的增殖和转移。Yan 等[41]随机选取 80 例乳腺癌切除术患者，分为丙泊酚组和七氟烷组，发现与七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚静脉麻醉能有效抑制乳腺癌手术诱导的血管内皮生长因子-C 的释放，而两组患者的转化生长因子-β浓度变化无显著差异，七氟烷组和丙泊酚组的 2 年无复发生存率分别为 78%和 95%。此外，骨髓来源的抑制细胞是具有高度免疫抑制作用的髓细胞，与肿瘤分期及预后等密切相关。Yan 等[42]研究表明，七氟烷与丙泊酚麻醉对乳腺癌术后骨髓来源的抑制细胞的表达及预后影响无显著差异。
综合以上研究，七氟烷对乳腺癌、宫颈癌患者的免疫功能和预后有一定影响，但该影响是否足以改变临床肿瘤患者预后还需进一步研究。首先，研究中纳入样本量有限，随访时间较短，无法有效评估七氟烷对肿瘤患者的长期预后影响；其次，研究的肿瘤类型较少，需要更多类型的肿瘤更全面地阐明七氟烷对肿瘤患者的预后影响。
3 小结
综上所述，七氟烷对肿瘤细胞生物学行为有一定影响，可能促进乳腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、肾癌等肿瘤细胞的恶性潜能，也可能抑制肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌细胞、骨肉瘤细胞和宫颈癌等肿瘤细胞的侵袭和转移，其机制可能与调节肿瘤细胞增殖转移相关的基因和蛋白水平有关，如微 RNA、MMP、PI3K/Akt 和低氧诱导因子-1α等。七氟烷对临床肿瘤患者免疫功能也有不同程度影响，可以减轻术后患者免疫功能抑制，可能对肿瘤患者预后有益。然而，目前研究结果尚不足以改变临床认知，还需开展大规模临床研究进一步明确其临床意义。在临床应用中，还需谨慎考虑七氟烷在不同肿瘤患者个体化手术中的应用，七氟烷应用浓度的选择，与其他麻醉药物丙泊酚、局部麻醉药、阿片类药物的配伍应用以及麻醉药物之间的相互作用。未来期望能有更多研究进一步明确七氟烷对肿瘤细胞生物学行为及肿瘤患者预后的影响，以指导肿瘤患者的临床麻醉药物选择和改善其预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。