病例介绍　患者 1，男，53 岁，因“活动后气促 2 年，加重 1 周”于 2018 年 7 月 6 日入四川大学华西医院。患者 2 年前无明显诱因出现活动后气促，自觉活动耐力较前下降，于门诊查胸部 CT 示双肺见弥漫斑片影、网格状影及磨玻璃影；就诊于风湿免疫科行免疫全套检查示：免疫球蛋白 G 18.6g/L，免疫球蛋白 E 249.13 U/mL，类风湿因子 828 U/mL，抗核抗体阳性 1∶100 胞浆型，抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体阴性。风湿免疫科考虑自身免疫性间质性肺炎，予以抗感染及激素治疗，出院后口服醋酸泼尼松 30 mg/d，患者上述症状略缓解，1 个月后自行停药。患者于入院前 1 周劳累后出现呼吸困难、胸闷、咳嗽、咳白色泡沫痰，伴发热，最高体温 39.3 ℃，外院对症治疗后体温降至正常，但仍有呼吸困难。患者糖尿病病史 1 年，家族史无特殊，无吸烟史。

体格检查：体温 36 ℃，脉搏 96 次/min，呼吸频率 23 次/min，血压 109/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，双肺可闻及少量干鸣音，双下肺散在湿啰音。其余部位无阳性发现。

实验室检查：2018 年 7 月 6 日血气分析示 pH 值 7.44，氧分压 66.8 mm Hg，二氧化碳分压 31.3 mm Hg；血常规、血生化未见明显异常；红细胞沉降率 51 mm/h；降钙素原 0.22 ng/mL，C 反应蛋白 7.45 mg/L；抗核抗体可疑阳性；免疫球蛋白 E 175 U/mL，类风湿因子 104.0 U/mL；癌胚抗原 9.24 ng/mL，血清癌抗原 15-3 48.92 U/mL，血清癌抗原 19-9 33.30 U/mL，非小细胞肺癌抗原 6.86 ng/mL，烯醇化酶 16.68 ng/mL；输血前全套、结核 DNA、真菌 G 试验、曲霉菌免疫学试验、T 细胞亚群绝对值未见明显异常。2018 年 7 月 10 日胸部 CT：双肺透光度降低，双肺见弥漫斑片影，网格状影及磨玻璃影，考虑间质性炎症并间质纤维化（图1a、1b）。肺泡灌洗液未查见恶性细胞，特殊染色黏卡红染色（+），抗淀粉酶过碘酸雪夫染色（-）。肺功能示：中度受损。

图1 患者 1 治疗前后胸部 CT 像

a. 2018 年 7 月 10 日胸部 CT（肺窗）：双肺弥漫斑片影、网格状影及磨玻璃影；b. 2018 年 7 月 10 日胸部 CT（纵隔窗）：双肺下叶胸膜增厚，散在结节影；c. 2019 年 1 月 7 日胸部 CT（肺窗）：治疗 6 个月后双肺多处病灶明显吸收；d. 2019 年 1 月 7 日胸部 CT（纵隔窗）：治疗 6 个月后未见明显异常

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诊断及治疗：患者影像学表现符合肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）特点，但肺泡灌洗液抗淀粉酶过碘酸雪夫染色阴性，患者拒绝行肺活检与全肺灌洗，考虑患者无明显家族史及继发疾病，临床诊断为自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，APAP），予以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）吸入（150 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月）。3 个月后患者门诊随访，咳嗽较前好转，肺功能较前恢复，且无明显不良反应，第 2 疗程调整为 GM-CSF 吸入（225 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月），6 个月后随访评估患者症状明显改善，肺功能恢复正常。2019 年 1 月 7 日复查胸部 CT 显示双肺多处病灶明显吸收（图1c、1d），维持用药调整为（225 μg/次，2 次/d，每隔 2 周用药 1 d，用药 3 个月）。9 个月后随访患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，经雾化吸入 GM-CSF 后症状及影像学表现均好转，考虑临床诊断 APAP 成立，继续 GM-CSF 吸入治疗，目前随访中。

患者 2，男，41 岁，因“活动后呼吸困难 4⁺个月，加重1 个月”于 2018 年 7 月 11 日入四川大学华西医院。患者 4⁺个月前出现活动后呼吸困难，伴有胸闷乏力，1 个月前上述症状加重，出现咳嗽，咳白色泡沫痰，就诊于当地医院，予以抗感染治疗后上述症状未见明显缓解，遂就诊于四川大学华西医院。患者 2 型糖尿病病史 2 年。家族史无特殊，无吸烟史。

体格检查：体温 36.6 ℃，脉搏 86 次/min，呼吸 20 次/min，血压 101/74 mm Hg，神志清楚，慢性病容，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。其余部位无阳性发现。

实验室检查：2018 年 7 月 11 日血气分析示 pH 值 7.39，氧分压 57.6 mm Hg，二氧化碳分压 36.1 mm Hg；血常规未见明显异常，血生化：尿酸 494 μmol/L，甘油三酯 8.44 mmol/L，高密度脂蛋白 0.53 mmol/L，糖化血红蛋白 10.2%；凝血、免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体、真菌 G 试验、曲霉菌免疫学试验、结核感染 T 细胞 γ 干扰素释放试验、肺孢子菌核酸定性、巨细胞病毒 DNA、肿瘤标志物未见明显异常。2018 年 7 月 11 日胸部增强 CT：双肺弥漫性磨玻璃、斑片及网格影（图2a、2b）。肺泡灌洗液病理报告提示查见一些黏液样物质及少量肺泡巨噬细胞，黏卡红染色（+），抗淀粉酶过碘酸雪夫染色（+）。

图2 患者 2 治疗前后胸部 CT 像

a. 2018 年 7 月 11 日胸部 CT（肺窗）：双肺弥漫斑片影，网格状影及磨玻璃影；b. 2018 年 7 月 11 日胸部 CT（纵隔窗）：双肺散在结节影；c. 2019 年 2 月 12 日胸部 CT（肺窗）：治疗 6 个月后双肺病灶较前减少；d. 2019 年 2 月 12 日胸部 CT（纵隔窗）：治疗 6 个月后双肺结节影较前减少

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诊断及治疗：患者影像学表现典型，且肺泡灌洗液抗淀粉酶过碘酸雪夫染色及黏卡红染色均阳性，患者拒绝行肺活检，患者无明显家族史及继发疾病，从目前资料可考虑临床诊断为 APAP，予 GM-CSF 吸入（225 μg/次，2 次/d，每隔 2 周用药 1 d，用药 3 个月），患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，肺功能恢复正常，复查胸部 CT 示较前有所吸收，但磨玻璃影仍较多，调整 GM-CSF 吸入剂量为（225 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月），2019 年 2 月 12 日复查胸部 CT 较前有所吸收，但仍存在散在磨玻璃影（图2c、2d），继续 GM-CSF 吸入治疗，目前随访中。

讨论　PAP 是一种罕见的呼吸系统综合征，由于肺泡表面活性物质的产生或清除异常，导致进行性呼吸困难、低氧性呼吸衰竭、继发感染与肺纤维化等临床症状^[1-3]。PAP 于 1958 年被 Rosen 及其同事首次报道，美国与日本的发病率约 7/百万^[4]，中国目前没有相关流行病学资料。PAP 主要分为 3 类：抗 GM-CSF 抗体阳性的 APAP、遗传性 PAP 和继发性 PAP^[5]。PAP 的发病机制不明，可能包括：① 抗 GM-CSF 抗体阻断了 GM-CSF 的信号传导（APAP，约占 PAP 的 85%）；② 由基因突变导致表面活性物质产生异常或 GM-CSF 受体功能异常（约占 10%）；③ 其他疾病导致的肺泡巨噬细胞的数量或功能异常（继发性 PAP，约占 5%）^[4-5]。继发性 PAP 的继发因素包括：免疫系统疾病，如单克隆免疫球蛋白病、重度联合免疫缺陷症等；血液系统疾病，如淋巴瘤、再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征等；感染性疾病，如巨细胞病毒、结核分枝杆菌及肺孢子菌肺炎等；使用某些药物或硅暴露^[6]。

PAP 的临床表现无特异性，APAP 患者多在成年时发病，起病隐匿，表现为进行性呼吸困难，或合并有非特异性的呼吸道症状，如咳嗽、咳白色泡沫样痰，全身症状表现为疲劳、体重减轻等；合并严重感染的情况下出现发热、咯血等症状。重度患者因呼吸衰竭而危及生命^[7]。PAP 患者体格检查可能没有阳性体征，部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。日本 PAP 登记研究中，1/3 的 APAP 患者无症状^[8]。遗传性 PAP 患者与 APAP 患者临床表现存在相似性，但发病年龄多在儿童时期^[9]。继发性 PAP 患者在存在环境暴露的情况下（如硅暴露），或原发疾病活跃时出现临床表现^[6]。本文中患者 1 出现活动后气促，活动耐力下降，加重时出现呼吸困难、胸闷、咳白色泡沫痰，伴发热。患者 2 也出现活动后呼吸困难，伴有胸闷乏力。这两例患者临床表现均无特异性且起病隐匿，无明显家族史与继发疾病，虽未行抗 GM-CSF 抗体试验，但临床考虑诊断为 APAP。

PAP 的影像学具有特征性表现，但不是 PAP 特有的。胸部高分辨 CT 常表现为小叶间隔增厚伴有弥漫磨玻璃影，常被称为“铺路石征”，与正常肺组织之间通常分界清楚，呈现出“地图样”改变，合并肺部实变时，实变阴影内支气管管腔清晰，支气管走行自然，可见“空气支气管征”^[2]。患者的体征常轻于影像学表现，影像学表现和临床症状分离的现象是本病的特点。然而，这种“铺路石征”并不是 PAP 特有的，可见于各种特发性、传染性、肿瘤性及吸入性肺部疾病^[10]。本文两例患者胸部 CT 均出现典型的铺路石征与地图征，支持患者 PAP 诊断。

PAP 患者的实验室检查通常正常，除外继发于血液系统、免疫系统等疾病的 PAP。有研究表明可见血清乳酸脱氢酶、癌胚抗原、血清和肺泡灌洗液中 GM-CSF 抗体、细胞角蛋白 19 升高及黏蛋白 KL-6 升高^[2]。血清 GM-CSF 自身抗体试验是鉴别 APAP 与其他类型 PAP 的特异性检测方法，低浓度 GM-CSF 自身抗体可在健康人群、恶性肿瘤患者、处于感染期患者中检测到，通常小于 1 μg/mL，但在 APAP 患者中，其含量较高，一般大于 9 μg/mL^[11]。该检测在美国、日本等国家已经过全面标准化评估，有研究表明其诊断 APAP 的特异度与灵敏度高达 100%，经过受试者操作特征曲线分析确定 5 μg/mL 作为 APAP 临界阈值^[12]。现在该检测在欧美、意大利、日本等国家广泛实施，但我国很多医院仍未开展。PAP 肺功能检查常出现限制性通气功能障碍和弥散障碍，弥散功能障碍常出现在限制性通气功能障碍之前^[2]。由于四川大学华西医院未开展抗 GM-CSF 抗体检测项目，本文报道的两例患者均未行相关检查，多为临床诊断，在医院条件允许的情况下建议能够开展该项检测，这样可以更加明确患者的诊断并指导治疗。

PAP 的诊断金标准为病理活检，可通过支气管肺泡灌洗液或肺活检组织学进行诊断。病理学可见嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质，且抗淀粉酶过碘酸雪夫染色阳性，黏卡红染色阴性，可见散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，肺泡灌洗液沉淀物投射电子显微镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体^[12]。

PAP 的治疗取决于 PAP 的类型和严重程度。目前 PAP 严重程度采用疾病严重程度评分作为疾病分级标准—1 分：氧分压≥70 mm Hg 且无临床症状；2 分：氧分压≥70 mm Hg 且出现临床症状；3 分：60 mm Hg≤二氧化碳分压<70 mm Hg；4 分：50 mm Hg≤氧分压<60 mm Hg；5 分：氧分压<50 mm Hg^[8]。无症状或仅有轻微症状，疾病严重程度评分 1 分为 1 期；运动中出现低氧、出现轻度或中度症状，疾病严重程度评分为 2 分定义为 2 期；3～5 分为 3 期，可考虑开始治疗^[8]。我国 Bai 等^[13]建立了新的 PAP 严重程度评分方法，指标包括吸烟状况、症状、氧分压、胸部高分辨 CT 评分和肺弥散功能。这一评分与患者预后有一定的相关性。

PAP 的治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的蛋白样物质，大容量全肺灌洗可获得较好疗效^[2]。大容量全肺灌洗指征为满足以下至少 1 条：① 动脉血氧分压≤65 mm Hg；② 肺泡动脉氧分压差≥40 mm Hg；③ 肺内分流率≥10%；④ 运动时严重缺氧；⑤ 影像学表现进展明显。灌洗后部分复发患者出现以上 5 条中的任意 1 条需再次灌洗。全肺灌洗的中位有效时间为 15 个月^[14]。

针对抗 GM-CSF 抗体异常的 APAP，皮下注射或雾化吸入 GM-CSF 目前被证实有效。自 1996 年 Seymour 等^[15]首次使用 GM-CSF 皮下注射治疗 APAP 有效以来，越来越多的 APAP 患者开始使用 GM-CSF 治疗。2012 年 Khan 等^[16]发表的 meta 分析总结了 2011 年之前发表的所有 GM-CSF 治疗 APAP 的疗效及安全性研究，结果发现，吸入给药无论从有效率、复发率还是安全性方面，都优于皮下给药，吸入 GM-CSF 治疗 APAP 的有效率为 76.5%，皮下注射给药治疗 APAP 的有效率为 48.4%；吸入和皮下给药的复发率分别为 15.2% 和 43.9%。但上述研究无一为随机对照研究，且样本量很小，上述结论的可靠性有待进一步研究证实。对于症状和生理学检查提示中度至重度的患者，在大容量全肺灌洗后疾病复发、无法耐受大容量全肺灌洗或者无条件进行大容量全肺灌洗时，可考虑使用 GM-CSF 治疗。目前国际上还没有针对 GM-CSF 治疗 APAP 的指南或共识，初始剂量建议 125～150 μg/次，2 次/d，雾化吸入，隔周使用；如果患者治疗有效且呼吸困难明显改善，可以改为维持剂量，125～150 μg/次，1 次/d，雾化吸入，隔周使用；如果患者治疗效果不佳，可以改为强化剂量，250～300 μg/次，2 次/d，雾化吸入，隔周使用^[17]。疗效评估建议每 3 个月 1 次，根据患者的肺功能、动脉氧分压、肺泡动脉氧分压差、6 分钟步行试验来确定；6 个月为 1 个疗程，建议每 6 个月进行胸部高分辨 CT 的评估^{[3, 15-17]}。在本文报道的两例患者中，患者 1 吸入 GM-CSF 后肺部影像学表现明显好转，症状也较前缓解；患者 2 治疗效后肺部病灶有所吸收，但下肺疗效不明显。两例患者目前仍在随访中。如果上述治疗后病情仍然进展，可以考虑试用 CD20 单克隆抗体、血浆置换或中药治疗，但目前支持性文献匮乏^{[14, 17]}。

由于 PAP 是罕见病，目前相关病因、发病机制及治疗方面研究较少，还需要更多的临床医生开展多中心、大样本量的随机对照试验来为更加深入认识 PAP 提供一些资料，为进一步制定 PAP 指南提供更多的临床依据。

病例介绍　患者 1，男，53 岁，因“活动后气促 2 年，加重 1 周”于 2018 年 7 月 6 日入四川大学华西医院。患者 2 年前无明显诱因出现活动后气促，自觉活动耐力较前下降，于门诊查胸部 CT 示双肺见弥漫斑片影、网格状影及磨玻璃影；就诊于风湿免疫科行免疫全套检查示：免疫球蛋白 G 18.6g/L，免疫球蛋白 E 249.13 U/mL，类风湿因子 828 U/mL，抗核抗体阳性 1∶100 胞浆型，抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体阴性。风湿免疫科考虑自身免疫性间质性肺炎，予以抗感染及激素治疗，出院后口服醋酸泼尼松 30 mg/d，患者上述症状略缓解，1 个月后自行停药。患者于入院前 1 周劳累后出现呼吸困难、胸闷、咳嗽、咳白色泡沫痰，伴发热，最高体温 39.3 ℃，外院对症治疗后体温降至正常，但仍有呼吸困难。患者糖尿病病史 1 年，家族史无特殊，无吸烟史。

体格检查：体温 36 ℃，脉搏 96 次/min，呼吸频率 23 次/min，血压 109/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，双肺可闻及少量干鸣音，双下肺散在湿啰音。其余部位无阳性发现。

实验室检查：2018 年 7 月 6 日血气分析示 pH 值 7.44，氧分压 66.8 mm Hg，二氧化碳分压 31.3 mm Hg；血常规、血生化未见明显异常；红细胞沉降率 51 mm/h；降钙素原 0.22 ng/mL，C 反应蛋白 7.45 mg/L；抗核抗体可疑阳性；免疫球蛋白 E 175 U/mL，类风湿因子 104.0 U/mL；癌胚抗原 9.24 ng/mL，血清癌抗原 15-3 48.92 U/mL，血清癌抗原 19-9 33.30 U/mL，非小细胞肺癌抗原 6.86 ng/mL，烯醇化酶 16.68 ng/mL；输血前全套、结核 DNA、真菌 G 试验、曲霉菌免疫学试验、T 细胞亚群绝对值未见明显异常。2018 年 7 月 10 日胸部 CT：双肺透光度降低，双肺见弥漫斑片影，网格状影及磨玻璃影，考虑间质性炎症并间质纤维化（图1a、1b）。肺泡灌洗液未查见恶性细胞，特殊染色黏卡红染色（+），抗淀粉酶过碘酸雪夫染色（-）。肺功能示：中度受损。

图1 患者 1 治疗前后胸部 CT 像

a. 2018 年 7 月 10 日胸部 CT（肺窗）：双肺弥漫斑片影、网格状影及磨玻璃影；b. 2018 年 7 月 10 日胸部 CT（纵隔窗）：双肺下叶胸膜增厚，散在结节影；c. 2019 年 1 月 7 日胸部 CT（肺窗）：治疗 6 个月后双肺多处病灶明显吸收；d. 2019 年 1 月 7 日胸部 CT（纵隔窗）：治疗 6 个月后未见明显异常

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诊断及治疗：患者影像学表现符合肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）特点，但肺泡灌洗液抗淀粉酶过碘酸雪夫染色阴性，患者拒绝行肺活检与全肺灌洗，考虑患者无明显家族史及继发疾病，临床诊断为自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，APAP），予以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）吸入（150 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月）。3 个月后患者门诊随访，咳嗽较前好转，肺功能较前恢复，且无明显不良反应，第 2 疗程调整为 GM-CSF 吸入（225 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月），6 个月后随访评估患者症状明显改善，肺功能恢复正常。2019 年 1 月 7 日复查胸部 CT 显示双肺多处病灶明显吸收（图1c、1d），维持用药调整为（225 μg/次，2 次/d，每隔 2 周用药 1 d，用药 3 个月）。9 个月后随访患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，经雾化吸入 GM-CSF 后症状及影像学表现均好转，考虑临床诊断 APAP 成立，继续 GM-CSF 吸入治疗，目前随访中。

患者 2，男，41 岁，因“活动后呼吸困难 4⁺个月，加重1 个月”于 2018 年 7 月 11 日入四川大学华西医院。患者 4⁺个月前出现活动后呼吸困难，伴有胸闷乏力，1 个月前上述症状加重，出现咳嗽，咳白色泡沫痰，就诊于当地医院，予以抗感染治疗后上述症状未见明显缓解，遂就诊于四川大学华西医院。患者 2 型糖尿病病史 2 年。家族史无特殊，无吸烟史。

体格检查：体温 36.6 ℃，脉搏 86 次/min，呼吸 20 次/min，血压 101/74 mm Hg，神志清楚，慢性病容，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。其余部位无阳性发现。

实验室检查：2018 年 7 月 11 日血气分析示 pH 值 7.39，氧分压 57.6 mm Hg，二氧化碳分压 36.1 mm Hg；血常规未见明显异常，血生化：尿酸 494 μmol/L，甘油三酯 8.44 mmol/L，高密度脂蛋白 0.53 mmol/L，糖化血红蛋白 10.2%；凝血、免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体、真菌 G 试验、曲霉菌免疫学试验、结核感染 T 细胞 γ 干扰素释放试验、肺孢子菌核酸定性、巨细胞病毒 DNA、肿瘤标志物未见明显异常。2018 年 7 月 11 日胸部增强 CT：双肺弥漫性磨玻璃、斑片及网格影（图2a、2b）。肺泡灌洗液病理报告提示查见一些黏液样物质及少量肺泡巨噬细胞，黏卡红染色（+），抗淀粉酶过碘酸雪夫染色（+）。

图2 患者 2 治疗前后胸部 CT 像

a. 2018 年 7 月 11 日胸部 CT（肺窗）：双肺弥漫斑片影，网格状影及磨玻璃影；b. 2018 年 7 月 11 日胸部 CT（纵隔窗）：双肺散在结节影；c. 2019 年 2 月 12 日胸部 CT（肺窗）：治疗 6 个月后双肺病灶较前减少；d. 2019 年 2 月 12 日胸部 CT（纵隔窗）：治疗 6 个月后双肺结节影较前减少

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诊断及治疗：患者影像学表现典型，且肺泡灌洗液抗淀粉酶过碘酸雪夫染色及黏卡红染色均阳性，患者拒绝行肺活检，患者无明显家族史及继发疾病，从目前资料可考虑临床诊断为 APAP，予 GM-CSF 吸入（225 μg/次，2 次/d，每隔 2 周用药 1 d，用药 3 个月），患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，肺功能恢复正常，复查胸部 CT 示较前有所吸收，但磨玻璃影仍较多，调整 GM-CSF 吸入剂量为（225 μg/次，2 次/d，每隔 8 d 用药 8 d，用药 3 个月），2019 年 2 月 12 日复查胸部 CT 较前有所吸收，但仍存在散在磨玻璃影（图2c、2d），继续 GM-CSF 吸入治疗，目前随访中。

讨论　PAP 是一种罕见的呼吸系统综合征，由于肺泡表面活性物质的产生或清除异常，导致进行性呼吸困难、低氧性呼吸衰竭、继发感染与肺纤维化等临床症状^[1-3]。PAP 于 1958 年被 Rosen 及其同事首次报道，美国与日本的发病率约 7/百万^[4]，中国目前没有相关流行病学资料。PAP 主要分为 3 类：抗 GM-CSF 抗体阳性的 APAP、遗传性 PAP 和继发性 PAP^[5]。PAP 的发病机制不明，可能包括：① 抗 GM-CSF 抗体阻断了 GM-CSF 的信号传导（APAP，约占 PAP 的 85%）；② 由基因突变导致表面活性物质产生异常或 GM-CSF 受体功能异常（约占 10%）；③ 其他疾病导致的肺泡巨噬细胞的数量或功能异常（继发性 PAP，约占 5%）^[4-5]。继发性 PAP 的继发因素包括：免疫系统疾病，如单克隆免疫球蛋白病、重度联合免疫缺陷症等；血液系统疾病，如淋巴瘤、再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征等；感染性疾病，如巨细胞病毒、结核分枝杆菌及肺孢子菌肺炎等；使用某些药物或硅暴露^[6]。

PAP 的临床表现无特异性，APAP 患者多在成年时发病，起病隐匿，表现为进行性呼吸困难，或合并有非特异性的呼吸道症状，如咳嗽、咳白色泡沫样痰，全身症状表现为疲劳、体重减轻等；合并严重感染的情况下出现发热、咯血等症状。重度患者因呼吸衰竭而危及生命^[7]。PAP 患者体格检查可能没有阳性体征，部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。日本 PAP 登记研究中，1/3 的 APAP 患者无症状^[8]。遗传性 PAP 患者与 APAP 患者临床表现存在相似性，但发病年龄多在儿童时期^[9]。继发性 PAP 患者在存在环境暴露的情况下（如硅暴露），或原发疾病活跃时出现临床表现^[6]。本文中患者 1 出现活动后气促，活动耐力下降，加重时出现呼吸困难、胸闷、咳白色泡沫痰，伴发热。患者 2 也出现活动后呼吸困难，伴有胸闷乏力。这两例患者临床表现均无特异性且起病隐匿，无明显家族史与继发疾病，虽未行抗 GM-CSF 抗体试验，但临床考虑诊断为 APAP。

PAP 的影像学具有特征性表现，但不是 PAP 特有的。胸部高分辨 CT 常表现为小叶间隔增厚伴有弥漫磨玻璃影，常被称为“铺路石征”，与正常肺组织之间通常分界清楚，呈现出“地图样”改变，合并肺部实变时，实变阴影内支气管管腔清晰，支气管走行自然，可见“空气支气管征”^[2]。患者的体征常轻于影像学表现，影像学表现和临床症状分离的现象是本病的特点。然而，这种“铺路石征”并不是 PAP 特有的，可见于各种特发性、传染性、肿瘤性及吸入性肺部疾病^[10]。本文两例患者胸部 CT 均出现典型的铺路石征与地图征，支持患者 PAP 诊断。

PAP 患者的实验室检查通常正常，除外继发于血液系统、免疫系统等疾病的 PAP。有研究表明可见血清乳酸脱氢酶、癌胚抗原、血清和肺泡灌洗液中 GM-CSF 抗体、细胞角蛋白 19 升高及黏蛋白 KL-6 升高^[2]。血清 GM-CSF 自身抗体试验是鉴别 APAP 与其他类型 PAP 的特异性检测方法，低浓度 GM-CSF 自身抗体可在健康人群、恶性肿瘤患者、处于感染期患者中检测到，通常小于 1 μg/mL，但在 APAP 患者中，其含量较高，一般大于 9 μg/mL^[11]。该检测在美国、日本等国家已经过全面标准化评估，有研究表明其诊断 APAP 的特异度与灵敏度高达 100%，经过受试者操作特征曲线分析确定 5 μg/mL 作为 APAP 临界阈值^[12]。现在该检测在欧美、意大利、日本等国家广泛实施，但我国很多医院仍未开展。PAP 肺功能检查常出现限制性通气功能障碍和弥散障碍，弥散功能障碍常出现在限制性通气功能障碍之前^[2]。由于四川大学华西医院未开展抗 GM-CSF 抗体检测项目，本文报道的两例患者均未行相关检查，多为临床诊断，在医院条件允许的情况下建议能够开展该项检测，这样可以更加明确患者的诊断并指导治疗。

PAP 的诊断金标准为病理活检，可通过支气管肺泡灌洗液或肺活检组织学进行诊断。病理学可见嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质，且抗淀粉酶过碘酸雪夫染色阳性，黏卡红染色阴性，可见散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，肺泡灌洗液沉淀物投射电子显微镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体^[12]。

PAP 的治疗取决于 PAP 的类型和严重程度。目前 PAP 严重程度采用疾病严重程度评分作为疾病分级标准—1 分：氧分压≥70 mm Hg 且无临床症状；2 分：氧分压≥70 mm Hg 且出现临床症状；3 分：60 mm Hg≤二氧化碳分压<70 mm Hg；4 分：50 mm Hg≤氧分压<60 mm Hg；5 分：氧分压<50 mm Hg^[8]。无症状或仅有轻微症状，疾病严重程度评分 1 分为 1 期；运动中出现低氧、出现轻度或中度症状，疾病严重程度评分为 2 分定义为 2 期；3～5 分为 3 期，可考虑开始治疗^[8]。我国 Bai 等^[13]建立了新的 PAP 严重程度评分方法，指标包括吸烟状况、症状、氧分压、胸部高分辨 CT 评分和肺弥散功能。这一评分与患者预后有一定的相关性。

PAP 的治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的蛋白样物质，大容量全肺灌洗可获得较好疗效^[2]。大容量全肺灌洗指征为满足以下至少 1 条：① 动脉血氧分压≤65 mm Hg；② 肺泡动脉氧分压差≥40 mm Hg；③ 肺内分流率≥10%；④ 运动时严重缺氧；⑤ 影像学表现进展明显。灌洗后部分复发患者出现以上 5 条中的任意 1 条需再次灌洗。全肺灌洗的中位有效时间为 15 个月^[14]。

针对抗 GM-CSF 抗体异常的 APAP，皮下注射或雾化吸入 GM-CSF 目前被证实有效。自 1996 年 Seymour 等^[15]首次使用 GM-CSF 皮下注射治疗 APAP 有效以来，越来越多的 APAP 患者开始使用 GM-CSF 治疗。2012 年 Khan 等^[16]发表的 meta 分析总结了 2011 年之前发表的所有 GM-CSF 治疗 APAP 的疗效及安全性研究，结果发现，吸入给药无论从有效率、复发率还是安全性方面，都优于皮下给药，吸入 GM-CSF 治疗 APAP 的有效率为 76.5%，皮下注射给药治疗 APAP 的有效率为 48.4%；吸入和皮下给药的复发率分别为 15.2% 和 43.9%。但上述研究无一为随机对照研究，且样本量很小，上述结论的可靠性有待进一步研究证实。对于症状和生理学检查提示中度至重度的患者，在大容量全肺灌洗后疾病复发、无法耐受大容量全肺灌洗或者无条件进行大容量全肺灌洗时，可考虑使用 GM-CSF 治疗。目前国际上还没有针对 GM-CSF 治疗 APAP 的指南或共识，初始剂量建议 125～150 μg/次，2 次/d，雾化吸入，隔周使用；如果患者治疗有效且呼吸困难明显改善，可以改为维持剂量，125～150 μg/次，1 次/d，雾化吸入，隔周使用；如果患者治疗效果不佳，可以改为强化剂量，250～300 μg/次，2 次/d，雾化吸入，隔周使用^[17]。疗效评估建议每 3 个月 1 次，根据患者的肺功能、动脉氧分压、肺泡动脉氧分压差、6 分钟步行试验来确定；6 个月为 1 个疗程，建议每 6 个月进行胸部高分辨 CT 的评估^{[3, 15-17]}。在本文报道的两例患者中，患者 1 吸入 GM-CSF 后肺部影像学表现明显好转，症状也较前缓解；患者 2 治疗效后肺部病灶有所吸收，但下肺疗效不明显。两例患者目前仍在随访中。如果上述治疗后病情仍然进展，可以考虑试用 CD20 单克隆抗体、血浆置换或中药治疗，但目前支持性文献匮乏^{[14, 17]}。

由于 PAP 是罕见病，目前相关病因、发病机制及治疗方面研究较少，还需要更多的临床医生开展多中心、大样本量的随机对照试验来为更加深入认识 PAP 提供一些资料，为进一步制定 PAP 指南提供更多的临床依据。