病例介绍　患者，男，56 岁。2018 年 4 月 23 日因“腹痛 1 d”于我院急诊科就诊，腹痛性质为持续性剑突下隐痛，进食后加重，无呕血、黑便，无恶心、呕吐，无发热、放射痛等症状。疼痛数字评分法评分 3 分。入院生命体征：体温 36.4℃，脉搏 84 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 127/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；体格检查：腹软，左上腹部压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及。既往有冠心病、高脂血症及高血压病史，长期服用阿司匹林、非诺贝特及阿托伐他汀，自诉血脂、血压控制可。急诊查血常规示：血红蛋白 128 g/L（正常参考值 130～175 g/L）；血生化：总胆红素 11.1 μmol/L，直接胆红素 3.0 μmol/L，间接胆红素 8.1 μmol/L；大便隐血阳性；胃镜提示十二指肠球部多发溃疡 H1 期（图 1a）；¹⁴C 尿素呼气试验阳性。考虑诊断“幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）阳性十二指肠溃疡”，于门诊就诊后予“四环素 750 mg/次、呋喃唑酮 100 mg/次、埃索美拉唑镁肠溶片 20 mg/次、胶体果胶铋 300 mg/次，2 次/d”口服。用药后 1 d 患者出现皮肤瘙痒及乏力症状，于用药后第 7 天门诊复诊，查网织红细胞计数 0.243 9×10¹²/L，血红蛋白 117 g/L，红细胞计数 3.59×10¹²/L[正常参考值（4.3～5.8）×10¹²/L]，红细胞比容（hematocrit，HCT）0.36（正常参考值 0.40～0.50）；总胆红素 37.2 μmol/L，直接胆红素 9.6 μmol/L，间接胆红素 27.6 μmol/L；直接抗人血球蛋白试验阴性；乳酸脱氢酶 238 U/L（正常参考值 110～220 U/L）；大便隐血 2 次均为阴性，尿常规未见明显异常；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）17.37 ng/mL（正常参考值<15 ng/mL）。考虑诊断“药物相关溶血性贫血”，立即停用抗 HP 药物，并予“地塞米松 5 mg/次，2 次/d”口服，停药 3 d 后复查网织红细胞计数 0.271 9×10¹²/L，血红蛋白 113 g/L，红细胞计数 3.45×10¹²/L，HCT 0.36；肝功能：总胆红素 10.0 μmol/L，直接胆红素 3.5 μmol/L，间接胆红素 6.5 μmol/L。停药 10 d 后患者乏力、皮肤瘙痒等症状明显好转，再次复查网织红细胞计数 0.190 8×10¹²/L，血红蛋白 126 g/L，红细胞计数 3.91×10¹²/L，HCT 0.39；总胆红素 11.3 μmol/L，直接胆红素 4.2 μmol/L，间接胆红素 7.1 μmol/L；大便隐血阴性。停药 5 个月后复查血红蛋白 138 g/L，总胆红素 15.6 μmol/L，直接胆红素 5.2 μmol/L，间接胆红素 10.4 μmol/L；NSE 9.54 ng/mL；复查¹⁴C 尿素呼气试验阴性，胃镜提示十二指溃疡已愈合（图 1b）。

图1 患者治疗前后胃镜检查

a. 治疗前十二指肠球部可见 2 条线性溃疡，底覆白苔，周边黏膜向底部聚集，呈栅栏样充血发红；b. 停药 5 个月后复查胃镜，十二指肠球部黏膜光滑，未见溃疡

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讨论　呋喃唑酮为硝基呋喃类抗菌药物，通过干扰细菌的氧化还原酶，引起细菌的代谢紊乱和死亡。呋喃唑酮价格便宜、耐药率低，在发展中国家可选的抗 HP 药物中占有重要地位^[1]。但由于其可发生多种胃肠道不良反应，甚至引起溶血性贫血、多发性神经炎等少见但较为严重的副作用，使用前需详细告知患者，并于用药期间密切随访患者是否发生不良反应。

一项纳入 18 个研究的 meta 分析表明，呋喃唑酮联合铋剂根除 HP 的成功率约 92.2%，且与呋喃唑酮使用剂量呈正相关^[2]。随着呋喃唑酮剂量增加，由其导致的发热、厌食等轻度不良反应也随之增加，但总副作用及严重副作用并无明显增加。近期中国的一项纳入 175 例根除 HP 患者的随机对照试验表明，包括呋喃唑酮在内的四联根除 HP 药物服用后皮肤瘙痒症状的发生率为 3.3%～15.2%^[3]，虽大多数患者不良反应较轻微，停药后可自行缓解，但也有研究数据表明，因严重不良反应导致患者不能耐受而停止治疗者达 3.8%^[4]。目前临床上鲜有根除 HP 过程中使用呋喃唑酮导致溶血性贫血的病例报道。本例患者依从性良好，因此我们观察到了患者用药前后胆红素的动态变化。

患者无肝炎病史，根除 HP 前曾因腹痛查血，提示轻度贫血、胆红素水平正常，用药后出现皮肤瘙痒症状，查血提示血红蛋白下降、胆红素升高，且以间接胆红素升高为主，停药后复查，患者于较短时间内胆红素恢复至正常，coomb 试验阴性可排除免疫介导的溶血性贫血，结合患者用药史，考虑为药物所致溶血性贫血可能性大。此例患者服用呋喃唑酮剂量较小，急性溶血性贫血相对轻微，患者无明显症状，停药后胆红素迅速恢复正常，提示我们药物所致溶血性贫血时，需立即停药，必要时予保肝药物或激素类药物。既往有研究表明四环素可通过免疫或非免疫介导引起溶血性贫血^[5-6]，但在临床极为罕见，目前仅有个例报道，且发生时多为严重的溶血性贫血，其发生溶血的机制仍不明确。由于本例抗 HP 方案中的呋喃唑酮及四环素均可导致溶血性贫血这一不良反应，本病例尚不能完全排除为四环素所致溶血性贫血。

另外，我们偶然发现患者于急性溶血后出现 NSE 轻度升高。NSE 主要存在于神经组织中，是定位于神经元和神经内分泌细胞的特异性蛋白，对判断中枢神经系统的损伤具有敏感性和特异性^[7]。当脑细胞发生损伤时，NSE 从脑细胞中释放入脑脊液，通过循环进入外周血^[8]，而体液中 NSE 含量与各种脑损伤（如脑出血、脑梗死等）密切相关。既往多数研究报道均关注新生儿黄疸与 NSE 的关系^[9-10]，目前尚无研究表明成人中胆红素升高是否会致使 NSE 升高。本例患者由于良好的依从性以及治疗积极性，被偶然发现其 NSE 有轻度升高，该指标异常对于成人溶血性贫血的诊断及对于胆红素升高导致脑损伤的预防是否有意义尚需进一步研究。

综上所述，本例患者使用含呋喃唑酮及四环素四联方案根除 HP 的过程中出现溶血性贫血，及时停药后监测胆红素逐渐恢复正常。另外，对本例患者随访发现，患者发生急性溶血时 NSE 有轻度升高，并随患者病情好转而恢复正常，该指标与急性溶血的关系有待进一步研究。临床实践中，根除 HP 的标准剂量为“呋喃唑酮 100 mg/次，2 次/d，四环素 750 mg/次，2 次/d”，其不良反应发生率随上述药物剂量增加而增加，临床工作中需使用呋喃唑酮及四环素时，应规范使用剂量，尽量减少超剂量使用，并告知患者可能出现的药物不良反应，提高患者依从性，并在不良反应发生时积极处理，以避免不良事件发生。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘鑫磊：病例收集、论文撰写；赵颖、杨锦林：研究指导、论文修改。

病例介绍　患者，男，56 岁。2018 年 4 月 23 日因“腹痛 1 d”于我院急诊科就诊，腹痛性质为持续性剑突下隐痛，进食后加重，无呕血、黑便，无恶心、呕吐，无发热、放射痛等症状。疼痛数字评分法评分 3 分。入院生命体征：体温 36.4℃，脉搏 84 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 127/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；体格检查：腹软，左上腹部压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及。既往有冠心病、高脂血症及高血压病史，长期服用阿司匹林、非诺贝特及阿托伐他汀，自诉血脂、血压控制可。急诊查血常规示：血红蛋白 128 g/L（正常参考值 130～175 g/L）；血生化：总胆红素 11.1 μmol/L，直接胆红素 3.0 μmol/L，间接胆红素 8.1 μmol/L；大便隐血阳性；胃镜提示十二指肠球部多发溃疡 H1 期（图 1a）；¹⁴C 尿素呼气试验阳性。考虑诊断“幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）阳性十二指肠溃疡”，于门诊就诊后予“四环素 750 mg/次、呋喃唑酮 100 mg/次、埃索美拉唑镁肠溶片 20 mg/次、胶体果胶铋 300 mg/次，2 次/d”口服。用药后 1 d 患者出现皮肤瘙痒及乏力症状，于用药后第 7 天门诊复诊，查网织红细胞计数 0.243 9×10¹²/L，血红蛋白 117 g/L，红细胞计数 3.59×10¹²/L[正常参考值（4.3～5.8）×10¹²/L]，红细胞比容（hematocrit，HCT）0.36（正常参考值 0.40～0.50）；总胆红素 37.2 μmol/L，直接胆红素 9.6 μmol/L，间接胆红素 27.6 μmol/L；直接抗人血球蛋白试验阴性；乳酸脱氢酶 238 U/L（正常参考值 110～220 U/L）；大便隐血 2 次均为阴性，尿常规未见明显异常；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）17.37 ng/mL（正常参考值<15 ng/mL）。考虑诊断“药物相关溶血性贫血”，立即停用抗 HP 药物，并予“地塞米松 5 mg/次，2 次/d”口服，停药 3 d 后复查网织红细胞计数 0.271 9×10¹²/L，血红蛋白 113 g/L，红细胞计数 3.45×10¹²/L，HCT 0.36；肝功能：总胆红素 10.0 μmol/L，直接胆红素 3.5 μmol/L，间接胆红素 6.5 μmol/L。停药 10 d 后患者乏力、皮肤瘙痒等症状明显好转，再次复查网织红细胞计数 0.190 8×10¹²/L，血红蛋白 126 g/L，红细胞计数 3.91×10¹²/L，HCT 0.39；总胆红素 11.3 μmol/L，直接胆红素 4.2 μmol/L，间接胆红素 7.1 μmol/L；大便隐血阴性。停药 5 个月后复查血红蛋白 138 g/L，总胆红素 15.6 μmol/L，直接胆红素 5.2 μmol/L，间接胆红素 10.4 μmol/L；NSE 9.54 ng/mL；复查¹⁴C 尿素呼气试验阴性，胃镜提示十二指溃疡已愈合（图 1b）。

图1 患者治疗前后胃镜检查

a. 治疗前十二指肠球部可见 2 条线性溃疡，底覆白苔，周边黏膜向底部聚集，呈栅栏样充血发红；b. 停药 5 个月后复查胃镜，十二指肠球部黏膜光滑，未见溃疡

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讨论　呋喃唑酮为硝基呋喃类抗菌药物，通过干扰细菌的氧化还原酶，引起细菌的代谢紊乱和死亡。呋喃唑酮价格便宜、耐药率低，在发展中国家可选的抗 HP 药物中占有重要地位^[1]。但由于其可发生多种胃肠道不良反应，甚至引起溶血性贫血、多发性神经炎等少见但较为严重的副作用，使用前需详细告知患者，并于用药期间密切随访患者是否发生不良反应。

一项纳入 18 个研究的 meta 分析表明，呋喃唑酮联合铋剂根除 HP 的成功率约 92.2%，且与呋喃唑酮使用剂量呈正相关^[2]。随着呋喃唑酮剂量增加，由其导致的发热、厌食等轻度不良反应也随之增加，但总副作用及严重副作用并无明显增加。近期中国的一项纳入 175 例根除 HP 患者的随机对照试验表明，包括呋喃唑酮在内的四联根除 HP 药物服用后皮肤瘙痒症状的发生率为 3.3%～15.2%^[3]，虽大多数患者不良反应较轻微，停药后可自行缓解，但也有研究数据表明，因严重不良反应导致患者不能耐受而停止治疗者达 3.8%^[4]。目前临床上鲜有根除 HP 过程中使用呋喃唑酮导致溶血性贫血的病例报道。本例患者依从性良好，因此我们观察到了患者用药前后胆红素的动态变化。

患者无肝炎病史，根除 HP 前曾因腹痛查血，提示轻度贫血、胆红素水平正常，用药后出现皮肤瘙痒症状，查血提示血红蛋白下降、胆红素升高，且以间接胆红素升高为主，停药后复查，患者于较短时间内胆红素恢复至正常，coomb 试验阴性可排除免疫介导的溶血性贫血，结合患者用药史，考虑为药物所致溶血性贫血可能性大。此例患者服用呋喃唑酮剂量较小，急性溶血性贫血相对轻微，患者无明显症状，停药后胆红素迅速恢复正常，提示我们药物所致溶血性贫血时，需立即停药，必要时予保肝药物或激素类药物。既往有研究表明四环素可通过免疫或非免疫介导引起溶血性贫血^[5-6]，但在临床极为罕见，目前仅有个例报道，且发生时多为严重的溶血性贫血，其发生溶血的机制仍不明确。由于本例抗 HP 方案中的呋喃唑酮及四环素均可导致溶血性贫血这一不良反应，本病例尚不能完全排除为四环素所致溶血性贫血。

另外，我们偶然发现患者于急性溶血后出现 NSE 轻度升高。NSE 主要存在于神经组织中，是定位于神经元和神经内分泌细胞的特异性蛋白，对判断中枢神经系统的损伤具有敏感性和特异性^[7]。当脑细胞发生损伤时，NSE 从脑细胞中释放入脑脊液，通过循环进入外周血^[8]，而体液中 NSE 含量与各种脑损伤（如脑出血、脑梗死等）密切相关。既往多数研究报道均关注新生儿黄疸与 NSE 的关系^[9-10]，目前尚无研究表明成人中胆红素升高是否会致使 NSE 升高。本例患者由于良好的依从性以及治疗积极性，被偶然发现其 NSE 有轻度升高，该指标异常对于成人溶血性贫血的诊断及对于胆红素升高导致脑损伤的预防是否有意义尚需进一步研究。

综上所述，本例患者使用含呋喃唑酮及四环素四联方案根除 HP 的过程中出现溶血性贫血，及时停药后监测胆红素逐渐恢复正常。另外，对本例患者随访发现，患者发生急性溶血时 NSE 有轻度升高，并随患者病情好转而恢复正常，该指标与急性溶血的关系有待进一步研究。临床实践中，根除 HP 的标准剂量为“呋喃唑酮 100 mg/次，2 次/d，四环素 750 mg/次，2 次/d”，其不良反应发生率随上述药物剂量增加而增加，临床工作中需使用呋喃唑酮及四环素时，应规范使用剂量，尽量减少超剂量使用，并告知患者可能出现的药物不良反应，提高患者依从性，并在不良反应发生时积极处理，以避免不良事件发生。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘鑫磊：病例收集、论文撰写；赵颖、杨锦林：研究指导、论文修改。