引用本文： 高佩娟, 石运莹, 普文申, 陶冶. 六例肾移植术后人细小病毒 B19 感染的临床特点和疗效分析. 华西医学, 2019, 34(7): 769-776. doi: 10.7507/1002-0179.201905234 复制
人细小病毒 B19（human parvovirus B19，HPV-B19）是 1985 年首次发现的以人类为唯一宿主的单链 DNA 病毒[1-2]，通过在人造血组织中的红系祖细胞中复制，抑制红细胞生成，从而产生贫血相关的特定临床表现，在免疫抑制人群中，其感染主要表现为慢性纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）[3]。HPV-B19 人群普遍易感，肾移植术后 HPV-B19 感染目前国内外多以病例报道为主，鲜有对照研究。肾移植术后长期贫血不仅严重影响患者的生存质量，而且可导致移植物失功，增加肾移植受者死亡风险[4]。近年来，基于对 HPV-B19 检测手段的提高[5-6]，为了探明本移植中心肾移植术后 HPV-B19 的感染情况及治疗效果，并进一步加强专科医师对于肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 的认识，特回顾性收集了 2018 年 5 月—2019 年 4 月期间本移植中心感染 HPV-B19 的同种异体肾移植受者的临床诊治经过。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2018 年 5 月—2019 年 4 月四川大学华西医院肾脏移植中心 6 例肾移植术后合并 HPV-B19 感染患者的就诊资料。纳入标准：符合 PRCA 的诊断及 HPV-B19 DNA 检测阳性结果者[5, 7]。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会审查通过，审批号：2017 年审（397）号。
1.2 研究方法
观察纳入患者的临床特点、诊治经过及转归，包括肾移植手术并发症如输尿管膀胱吻合口瘘、切口感染以及术后并发症如细菌感染、排斥反应等，并通过电话、查阅患者住院信息及门诊复查结果进行随访（术后 3 个月内患者每周门诊复查，检测血尿常规、网织红细胞、肝肾功及免疫抑制剂血药浓度，此后每 2 周复查 1 次，住院患者视情况每 1～7 天复查 1 次血常规、肝肾功能、血药浓度等）。
1.2.1 治疗方法
① 免疫抑制剂使用：6 例患者围手术期均使用了免疫诱导药物；其中，3 例使用巴利昔单抗，3 例使用抗胸腺免疫球蛋白（antithymosin immunoglobulin，ATG）。巴利昔单抗用法为 20 mg/次，术前 2 h 内及术后第 4 天各 1 次；ATG 用法为 50 mg/（次·d），自手术日起连用 4 d，累积剂量 3～5 mg/kg。6 例患者均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素抗排异方案，激素用法为手术当日静脉输注甲泼尼龙 500 mg，术后第 1～3 天减为 200 mg/d，术后第 4 天起开始口服泼尼松 60 mg/d，每 2 天减 10 mg，减至 10 mg/d 长期维持，他克莫司从术后第 2 天起 4 mg/d 分 2 次服用，吗替麦考酚酯术日服用 1 g，术后第 1 天起 2 g/d 分早晚 2 次服用，维持他克莫司药物目标谷浓度 6～10 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积 40～70 （mg·h）/L。
② 并发症治疗：对于合并感染者使用敏感抗生素，对于存在手术并发症者，及时采取相应措施。
1.2.2 HPV-B19 感染所致 PRCA 的诊断与治疗
6 例患者病程中完善了生化、大便隐血、贫血检测以排除失血、溶血、造血原料和促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏引起的重度贫血，血常规及网织红细胞检测提示重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少（<1%，参考值：绝对值<10×109/L），白细胞和血小板计数正常或接近正常，特别是骨髓幼红细胞明显减少（<5%）而其他系正常更支持 PRCA 诊断[7]。外周血 HPV-B19 DNA 检测阳性［采用实时荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测结果≥250 copies/mL］即可考虑 HPV-B19 感染。
术后贫血发生时间定义为血红蛋白（hemoglobin，Hb）出现持续下降的起点。6 例患者贫血初期均给予充分造血原料补充（叶酸、琥珀酸亚铁或多糖铁）、必要时 EPO 治疗，对于 Hb<60 g/L 的患者，必要时予以浓缩红细胞悬液静脉输注。明确 HPV-B19 感染后，6 例患者均在减少免疫抑制剂的剂量同时，接受了静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗，共使用 5 d，IVIG 中位数为 382.5（308.5，480.5）mg/（kg·d）。复发后使用同等剂量 IVIG 再次治疗。
1.2.3 转归
转归包括有效、未愈、复发。免疫抑制剂调整及 IVIG 治疗有效的标准是网织红细胞绝对计数升高，Hb 持续上升并保持稳定，男性 Hb>135 g/L，女性 Hb>120 g/L[8]。复发定义为在治疗有效后再次出现网织红细胞急剧减少以及重度正细胞低色素贫血，复查 HPV-B19 DNA 仍阳性。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 24 统计软件分析。计量资料不符合正态分布采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示。计数资料统计描述采用频数表示。
2 结果
2.1 围手术期情况
纳入的 6 例患者中，女 1 例，男 5 例，其年龄、供肾情况、围手术期情况、术后贫血发生时间、输血情况等见表 1、图 1。5 例患者手术顺利，术后小便每日 2 000 mL 以上；患者 5 发生输尿管膀胱吻合口瘘及切口感染并发症，经过及时二次手术及抗生素治疗，移植物功能未造成明显损害。6 例患者的实际他克莫司术后波动为 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为 33.1～126.6（mg·h）/L。
表1
6 例患者一般资料
图1
6 例患者的血红蛋白和血清肌酐术后变化趋势
血红蛋白的变化综合了输血、IVIG、减少免疫抑制剂等的综合治疗；6 例患者因供肾情况、配型特点不同术后维持肌酐水平并不一致。Hb：血红蛋白；a. 患者 1；b. 患者 2；c. 患者 3；d. 患者 4；e. 患者 5；f. 患者 6
2.2 临床表现
6 例患者突出的贫血相关症状为主要临床表现，如极度乏力、疲倦、头晕、活动后心悸、气促等，4 例（患者 3、4、5、6）术后继发多重病原体（包括细菌、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫）感染而伴有发热、头痛、咳嗽等不适，另 2 例不伴有明显头痛、发热、肌痛等病毒感染表现，6 例均未出现皮疹、关节疼痛及其他 HPV-B19 感染的症状和体征。
2.3 实验室检查及结果
6 例患者病程中粪便隐血、镜下血尿均阴性，抗核抗体等自身免疫性抗体均阴性，生化检测不支持溶血改变；2 例（患者 3、6）病程中短暂肝转氨酶轻度升高（≤2 ULN）。病程中，6 例均始终表现为正细胞低色素贫血，4 例白细胞及血小板计数正常，2 例（患者 4、6）病程中短暂白细胞轻度下降，血小板正常。贫血检测提示 6 例患者铁蛋白均正常或升高，5 例血清铁正常或升高，1 例（患者 3）血清铁轻度降低；6 例总铁结合力均在正常范围或轻度降低，4 例患者叶酸、维生素 B12 均在正常范围或升高（患者 3、6 未查）；5 例 EPO 水平正常或明显升高（患者 3 未查）；网织红细胞绝对计数最低者为 0.001 8×1012/L（患者 4）。6 例患者血 HPV-B19 DNA 检测结果见表 1。
2 例患者完善骨髓穿刺术（骨穿），1 例（患者 3）患者骨髓细胞学涂片可见红系明显低减，涂片均为胞体巨大的原始红细胞，粒系形态未见明显异常，考虑急性造血功能停滞，造血细胞增生偏低下。1 例（患者 4）患者骨穿提示增生性贫血象，活检病理提示骨髓造血细胞增生低下。
2.4 疗效
经过适当减少免疫抑制剂剂量及联合 IVIG 治疗，以及更换免疫抑制剂方案，6 例患者的 Hb 最终都得到了改善（图 1），随访期间肌酐水平保持稳定。
治疗中反应最快的是网织红细胞，1 例（患者 1）疗程结束后次日复查网织红细胞即>0.084×1012/L，4 例（除了患者 3、5 未如期复查）网织红细胞上升至第 1 次>0.084×1012/L 时间距离 IVIG 疗程结束的中位时间为 3.50（1.25，5.00）d；5 例 IVIG 有效的患者 Hb 升高 30 g/L 的所需中位时间为 16.00（9.25，31.25）d。IVIG 使用剂量 235～581 mg/（kg·d）。
1 例（患者 3）术后合并肺部细菌、真菌、卡氏肺囊虫感染，IVIG 分别进行了 2 个疗程治疗，尽管在输注后可以观察到短暂的网织红细胞明显升高，但不能保持稳定，复查 HPV-B19 拷贝数持续高水平，Hb 持续低水平，因此在第 3 次 IVIG 的同时更换他克莫司为环孢霉素（cyclosporine，CsA），CsA 启动后 3 d，网织红细胞立即升至 0.326 3×1012/L，7 d 后 Hb 水平持续>105 g/L 并呈增长趋势（图 1c）；2 例（患者 1、2）复查 HPV-B19 复制阴性，1 例（患者 4）复制水平明显下降，余 3 例观察到 Hb 的显著上升后未再复查。
6 例患者在使用 IVIG 治疗过程中，肌酐仅有轻度波动，无明显肾功能损害，1 例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 过程中肌酐水平更进一步下降，未记录到肌痛、恶心、呕吐等不适，以及血液系统和神经系统受累等严重的全身性不良反应。
2.5 复发
1 例患者（患者 4）在 IVIG 1 个疗程结束后第 7 天，Hb 较最低水平上升>30 g/L，随访期间最高为 151 g/L，但在术后 7 个月再次出现重度贫血，网织红细胞计数最低 0.001 8×1012/L，重复应用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d（1 个疗程），Hb 在 IVIG 疗程结束后约 18 d 上升>30 g/L 并长期保持，其余患者随访最长 4 个月，未观察到复发。
3 讨论
3.1 肾移植术后 PRCA
贫血是实体器官移植后常见的血液系统并发症，移植术后贫血的患者既有普通透析患者的一般危险因素，也有其特有的危险因素，如免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、抗病毒药物等的广泛使用[9]。一般人群获得性的 PRCA 病因广泛，可能与感染、肿瘤、自身免性疾病有关，免疫因素可能是最主要的发病机制，而考虑到器官移植后的免疫抑制状态，肾移植术后的 PRCA 主要与免疫抑制剂等药物的副作用以及病毒的感染或激活相关，特别是 HPV-B19 感染[10]。患者的临床表现均有明显的贫血症状，需要与其他原因引起的 PRCA 鉴别，如胸腺瘤相关 PRCA、结缔组织病伴发 PRCA，骨髓异常增生综合征也可以单纯红系增生异常为首发表现，伴有血小板和白细胞轻微下降的需要与再生障碍性贫血相鉴别，其他病毒如肝炎病毒、巨细胞病毒、EB 病毒等也有引起 PRCA 的报道[7, 11]，药物如硫唑嘌呤、别嘌醇、吗替麦考酚酯、他克莫司、利奈唑胺也有引起器官移植术后 PRCA 的报道，需要停药或换药来证实[12-15]。肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 缺乏特异性临床表现，有赖于胸部影像学、免疫指标、骨穿及病原学检测来明确诊断。
成人获得性 PRCA 的治疗主要包括支持治疗改善症状性贫血（主要是输血）、停用可能致病的药物、病因治疗以及使用免疫抑制治疗 4 个方面，病因治疗包括合并胸腺瘤的予以手术切除，有效率 25%～30%[16]。免疫抑制剂的使用则涉及了更多范围，如慢性肾脏病患者 EPO 抵抗相关的 PRCA、胸腺瘤手术无效及其他 PRCA 等，免疫抑制剂包括单独激素、CsA、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、ATG/抗淋巴细胞球蛋白、利妥昔单抗等，体内抗体滴度高者也可尝试血浆置换。但肾移植术后 HBV-19 感染造成的 PRCA 并不是免疫机制引起，而是由于病毒选择性溶解破坏红系祖细胞引起红系生成不良，因此最主要的治疗是病毒的清除而不是抑制机体免疫[3]。
3.2 肾移植术后 HPV-B19 的诊治
HPV-B19 感染好发于冬春季，可经呼吸道、母婴、血液以及器官移植的方式传播，器官移植受者 HPV-B19 感染可能是潜伏感染的重新激活，也可能是环境暴露引起的初次感染或者是供体传播导致[3]。全世界范围内人群普遍易感，大多数人中都可检出病毒特异性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，初次感染多发生于儿童时期[17]。肾移植术后第 1 年是感染的高发期，有症状的感染发生率为 1%～12%[18]。感染后的临床表现个体差异很大，从良性自限性疾病到危及生命不等，主要与被感染者的血液系统和免疫系统状态有关。一项研究总结了 98 例器官移植受者感染 HPV-B19 的临床表现，98.8% 表现为贫血，主要为 PRCA，37.5% 伴有白细胞减少，21% 伴有血小板减少，25.9% 可表现出发热、流感样非特异性症状，6% 伴有关节痛，11% 可能具有器官侵袭性表现，引起心肌炎、肺炎、肝炎、塌陷性肾小球疾病、血栓性微血管病变，甚至引起移植物排斥、失功、死亡[19-21]。本移植中心的 6 例患者大部分集中于冬季爆发，在肾移植后 1 个月内感染表现明显，提示在冬春 HPV-B19 感染的流行季节应更加注重对于该病毒的防治，特别是移植术后早期，更应该加强对 Hb 的监测，及时筛查有无 HPV-B19 感染。
3.2.1 HPV-B19 感染诊断方法
血液或组织样本均可以作为标本来源，通过检测病毒核酸、病毒蛋白等明确有无病毒感染，目前国内外主要采用 PCR、酶联免疫吸附试验检测 HPV-B19，二代测序也逐渐应用于临床研究[5]。对于肾移植术后慢性贫血患者，在排除造血原料缺乏、移植物功能不全、药物、失血、溶血、慢性病性贫血等原因后，特别是正细胞性贫血，伴有明显网织红细胞减少时，应明确是否合并 HPV-B19 感染。
① 血液学检查。HPV-B19 感染所致 PRCA 具有一般 PRCA 的特点，即就是重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少或缺如，白细胞和血小板计数正常或接近正常。除此外检测 HPV-B19 DNA 及特异性抗体更具有诊断意义。体液免疫反应被认为是清除 HPV-B19 感染以及保护患者免受再次感染的最重要因素[22]。一般在感染后 10～12 d 可检测到抗病毒特异性 IgM 抗体产生，并可持续数个月，2 周出现特异性 IgG，可持续存在并提供终身保护[23]。免疫力强的个体可以通过检测病毒抗体来确诊，但免疫缺陷患者无法产生有效体液免疫应答而缺失抗体，因此直接检测病毒 DNA 具有更高的阳性预测价值。此研究中 6 例患者 HPV-B19 DNA 检测均阳性，且后续针对性治疗有效，更加确定了检测 DNA 的诊断意义及其与其临床表现中的一致性。除此外，针对其他抗原的抗体检测也可能有一定意义，如非结构蛋白-1 特异性抗体，以及基于 HPV-B19 和人类红细胞膜上 P 抗原相互作用的受体介导的血凝试验[22]。
② 骨髓穿刺及活检。血清学的 PCR 敏感性低于骨髓活检 PCR，因此当临床表现强烈提示 HPV-B19 感染，但血清学 PCR 呈阴性时，骨髓原位杂交或免疫组织化学染色检查有助于诊断[21, 24]。除此外，典型的骨髓涂片可见巨大的原红细胞和 HPV-B19 病毒包涵体，晚期正常细胞不存在。本研究中未观察到病毒包涵体的存在可能和骨髓穿刺取样有关。另外本研究中观察到 1 例患者骨穿（患者 4）提示增生性贫血象，考虑可能与 IVIG 使用后 PRCA 得到改善有关。因此，每个移植中心应及时评估疑似 HPV-B19 感染的 PRCA 患者的骨髓穿刺活检的时机和必要性。
③ 口腔液查 HPV-B19 DNA。口腔液中检测 HPV-B19 DNA 为非侵入性操作，可以提高患者对检查的接受度，但可能仅限于出疹期的患儿[6]。
3.2.2 治疗
HPV-B19 感染引起实体器官移植后 PRCA 目前国内国际上均以病例报道为主，其诊疗虽然已有初步指导但仍缺乏权威指南。本研究系国内近年来病例报道数量较多的研究之一，并且 6 例患者治疗中无患者停用抗增殖类药物吗替麦考酚酯，治疗中无急性排斥反应发生，可以为其他移植中心提供一定的参考。
① IVIG。HPV-B19 的一线治疗方法是被动免疫，首选 IVIG，IVIG 能够通过封闭单核-巨噬细胞 Fc 受体、封闭抑制性 T 淋巴细胞、中和病毒和免疫调节来控制病毒复制，改善贫血[24-25]。目前 IVIG 治疗已基本达成共识，但尚无统一的剂量及疗程方案。一项大型回顾性文献分析统计了 133 例第 1 次使用 IVIG 的情况：平均剂量为（2.3±1.3）g/kg，平均疗程为（4.9±3.3）d，其中以 400 mg/（kg·d）连用 5～10 d 为多[24]。对于复发的患者，认为大剂量如 2 g/kg 连用 2 d 效果更为显著，并且有 12% 的患者接受了 0.4～1.0 g/kg、每 4 周 1 次的维持治疗，这主要集中于人类免疫缺陷病毒感染的免疫功能不全的患者，即便是低剂量 IVIG（0.25 g/kg）也部分有效，可以延长输血间隔[24, 26-27]。本研究中，使用 IVIG 剂量从 235 到 581 mg/（kg·d）不等，有效率 85.7%（一共 7 例次，有效 6 例次），复发后同等剂量再次有效［患者 4 重复使用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d］。IVIG 治疗过程中网织红细胞第一次上升至>0.084×1012/L 距离 IVIG 疗程结束后时间仅 3.50（1.25，5.00）d、Hb 上升至持续>30 g/L 所需中位时间为 16.00（9.25，31.25）d 与既往研究具有一致性[28]，提示本研究中 IVIG 治疗方案的有效性。文献报道一般人群中 HPV-B19 IgG 阳性率 50%～70%，考虑到 IVIG 由健康人血浆制备而成以及不同厂家制作工艺的细微差别，也有专家认为某一疗程的 IVIG 效果不佳可能是因为该批次 IVIG 不含有或只有很少量 HPV-B19 特异性抗体，也许更换不同厂家、不同生产批次的 IVIG 对病毒清除可能有效[29]。
大剂量 IVIG 治疗也可能引起一些不良反应，研究显示 IVIG 引起肾功能损伤发生率最高约 6.7%，包括不可逆的肾损害[30]。本研究在应用 IVIG 过程中，肌酐仅有轻度的波动，无明显肾功能损害，1 例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 过程中肌酐水平更进一步下降，基于 IVIG 在肾移植后抗体介导的排斥反应中的应用，也许 IVIG 对于移植肾具有一定保护作用[31]。其他常见不良反应有：头痛、寒战、面部潮红、肌痛、恶心、呕吐、荨麻疹等，以及血栓形成、血液系统和神经系统累及等严重的全身性不良反应，本研究中均未观察到。本研究中发热患者自身细菌、真菌、病毒感染所致可能性大。由此可见，IVIG 在肾移植术后 HPB-B19 感染的清除治疗中是安全有效的。
② 调整免疫抑制方案。新近研究提出细胞免疫对于 HPV-B19 的清除也发挥了关键作用，因此，在密切监测移植物功能的情况下，合理减少免疫抑制剂，调换免疫抑制剂种类或停止抗增殖药物的使用，在既往研究中也颇受肯定[32]。
最新的肾移植管理指南推荐他克莫司联合吗替麦考酚酯、类固醇激素抗排斥以及围手术期免疫诱导治疗（巴利昔单抗或者 ATG），关于免疫诱导方案是否是肾移植术后贫血以及 HPV-B19 感染的危险因素研究很少，尽管 ATG 对再生障碍性贫血具有肯定疗效，但研究提示 HPV-B19 感染在接受免疫诱导人群中更多，特别是在复发患者中，ATG 的使用占据较大比例[33-34]。
A. 更换他克莫司为 CsA。他克莫司和 CsA 同为钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），尽管 CNI 类药物并不直接导致骨髓抑制，通常也不导致贫血，但仍有一些关于他克莫司引起重度贫血的报告，包括 PRCA 以及溶血性贫血[35-37]。基于 CsA 治疗再生障碍性贫血的有效性，用 CsA 代替他克莫司有助于贫血的改善以及 HPV-B19 的清除，这在我们的临床观察中和既往研究中都得到了证实，且不影响移植术后移植物功能的恢复[3]。CsA 对于 PRCA 的有效性可能与下调的调节性 T 细胞数量恢复有关[38]。但临床上常观察到使用 CsA 的受者 Hb 持续>130 g/L 甚至更高，Hb>170 g/L 或红细胞比容>0.51 可以诊断移植后红细胞增多症，为了避免此类情况引起血栓栓塞事件及心血管疾病风险增加，常使用 ACEI/ARB 可对降低 Hb 有一定效果，或者非哮喘剂量的茶碱［8 mg/（kg·d）］也有效[39-40]。
B. 停用吗替麦考酚酯。一方面，抗增殖药物吗替麦考酚酯及硫唑嘌呤对于骨髓抑制的副作用较为显著，另一方面，停用吗替麦考酚酯有助于自身体液免疫重建，有助于机体产生特异性抗体来缓解病毒复制，临床也有报道证实单独停用吗替麦考酚酯亦有效[41-42]。但是单独停用吗替麦考酚酯有发生排斥反应的风险，需谨慎减停[36]。本研究的 6 例患者均未停用吗替麦考酚酯，PRCA 仍然得到有效控制，说明抗增殖药物在 HPV-B19 导致 PRCA 的过程中并没有对骨髓造血起到了进一步的抑制作用，PRCA 完全可以通过 IVIG 中和病毒（必要时更换他克莫司为 CsA）来得以缓解，从而有效避免急性排斥反应的发生。
本移植中心对于术后 3 个月之内的移植受者要求他克莫司浓度尽可能>8 ng/mL 以减少排斥反应发生，6 例患者的实际他克莫司术后波动于 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为 33.1～126.6（mg·h）/L。且考虑 6 例患者 PRCA 均开始于肾移植术后 1 个月或 1 个月内，HPV-B19 的复制不排除与短期内免疫抑制过度有关，尚需进一步统计比较研究。
③ 其他。血浆置换在 HPV-B19 复发的患者也作为了 IVIG 的辅助治疗，但文献报道较少[43]。
3.3 预后
HPV-B19 感染引起的 PRCA 对 IVIG 治疗大部分反应良好，但易于复燃，复发率高达 30%[44]，复发仍可追加 IVIG 疗程，仍可有效。尽管长期慢性贫血会对移植物功能造成损害，且不排除 HPV-B19 引起肾脏原位的免疫损伤，但及时诊断与治疗，HPV-B19 依然可以清除甚至治愈，预后良好。
综上所述，肾移植术后 HPV-B19 感染主要以贫血相关症状为主要表现，如极度乏力、活动后心悸气促等，缺乏其他病毒感染的表现，HPV-B19 DNA 检测结合外周血网织红细胞计数，以及骨穿（也可无）可以诊断 HPV-B19 感染，治疗首选大剂量的 IVIG，病情复发时，再次使用依然有效，对于 IVIG 无法改善的难治性 PRCA，更换他克莫司为 CsA 可以有效改善贫血，且并不影响移植肾功能的恢复。由于肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 发病率较低，难以统计比较感染者与非感染者在致病、预后等方面的不同，尚需进一步随访追踪该类患者。
人细小病毒 B19（human parvovirus B19，HPV-B19）是 1985 年首次发现的以人类为唯一宿主的单链 DNA 病毒[1-2]，通过在人造血组织中的红系祖细胞中复制，抑制红细胞生成，从而产生贫血相关的特定临床表现，在免疫抑制人群中，其感染主要表现为慢性纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）[3]。HPV-B19 人群普遍易感，肾移植术后 HPV-B19 感染目前国内外多以病例报道为主，鲜有对照研究。肾移植术后长期贫血不仅严重影响患者的生存质量，而且可导致移植物失功，增加肾移植受者死亡风险[4]。近年来，基于对 HPV-B19 检测手段的提高[5-6]，为了探明本移植中心肾移植术后 HPV-B19 的感染情况及治疗效果，并进一步加强专科医师对于肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 的认识，特回顾性收集了 2018 年 5 月—2019 年 4 月期间本移植中心感染 HPV-B19 的同种异体肾移植受者的临床诊治经过。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2018 年 5 月—2019 年 4 月四川大学华西医院肾脏移植中心 6 例肾移植术后合并 HPV-B19 感染患者的就诊资料。纳入标准：符合 PRCA 的诊断及 HPV-B19 DNA 检测阳性结果者[5, 7]。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理分委会审查通过，审批号：2017 年审（397）号。
1.2 研究方法
观察纳入患者的临床特点、诊治经过及转归，包括肾移植手术并发症如输尿管膀胱吻合口瘘、切口感染以及术后并发症如细菌感染、排斥反应等，并通过电话、查阅患者住院信息及门诊复查结果进行随访（术后 3 个月内患者每周门诊复查，检测血尿常规、网织红细胞、肝肾功及免疫抑制剂血药浓度，此后每 2 周复查 1 次，住院患者视情况每 1～7 天复查 1 次血常规、肝肾功能、血药浓度等）。
1.2.1 治疗方法
① 免疫抑制剂使用：6 例患者围手术期均使用了免疫诱导药物；其中，3 例使用巴利昔单抗，3 例使用抗胸腺免疫球蛋白（antithymosin immunoglobulin，ATG）。巴利昔单抗用法为 20 mg/次，术前 2 h 内及术后第 4 天各 1 次；ATG 用法为 50 mg/（次·d），自手术日起连用 4 d，累积剂量 3～5 mg/kg。6 例患者均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素抗排异方案，激素用法为手术当日静脉输注甲泼尼龙 500 mg，术后第 1～3 天减为 200 mg/d，术后第 4 天起开始口服泼尼松 60 mg/d，每 2 天减 10 mg，减至 10 mg/d 长期维持，他克莫司从术后第 2 天起 4 mg/d 分 2 次服用，吗替麦考酚酯术日服用 1 g，术后第 1 天起 2 g/d 分早晚 2 次服用，维持他克莫司药物目标谷浓度 6～10 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积 40～70 （mg·h）/L。
② 并发症治疗：对于合并感染者使用敏感抗生素，对于存在手术并发症者，及时采取相应措施。
1.2.2 HPV-B19 感染所致 PRCA 的诊断与治疗
6 例患者病程中完善了生化、大便隐血、贫血检测以排除失血、溶血、造血原料和促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏引起的重度贫血，血常规及网织红细胞检测提示重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少（<1%，参考值：绝对值<10×109/L），白细胞和血小板计数正常或接近正常，特别是骨髓幼红细胞明显减少（<5%）而其他系正常更支持 PRCA 诊断[7]。外周血 HPV-B19 DNA 检测阳性［采用实时荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测结果≥250 copies/mL］即可考虑 HPV-B19 感染。
术后贫血发生时间定义为血红蛋白（hemoglobin，Hb）出现持续下降的起点。6 例患者贫血初期均给予充分造血原料补充（叶酸、琥珀酸亚铁或多糖铁）、必要时 EPO 治疗，对于 Hb<60 g/L 的患者，必要时予以浓缩红细胞悬液静脉输注。明确 HPV-B19 感染后，6 例患者均在减少免疫抑制剂的剂量同时，接受了静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗，共使用 5 d，IVIG 中位数为 382.5（308.5，480.5）mg/（kg·d）。复发后使用同等剂量 IVIG 再次治疗。
1.2.3 转归
转归包括有效、未愈、复发。免疫抑制剂调整及 IVIG 治疗有效的标准是网织红细胞绝对计数升高，Hb 持续上升并保持稳定，男性 Hb>135 g/L，女性 Hb>120 g/L[8]。复发定义为在治疗有效后再次出现网织红细胞急剧减少以及重度正细胞低色素贫血，复查 HPV-B19 DNA 仍阳性。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 24 统计软件分析。计量资料不符合正态分布采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示。计数资料统计描述采用频数表示。
2 结果
2.1 围手术期情况
纳入的 6 例患者中，女 1 例，男 5 例，其年龄、供肾情况、围手术期情况、术后贫血发生时间、输血情况等见表 1、图 1。5 例患者手术顺利，术后小便每日 2 000 mL 以上；患者 5 发生输尿管膀胱吻合口瘘及切口感染并发症，经过及时二次手术及抗生素治疗，移植物功能未造成明显损害。6 例患者的实际他克莫司术后波动为 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为 33.1～126.6（mg·h）/L。
表1
6 例患者一般资料
图1
6 例患者的血红蛋白和血清肌酐术后变化趋势
血红蛋白的变化综合了输血、IVIG、减少免疫抑制剂等的综合治疗；6 例患者因供肾情况、配型特点不同术后维持肌酐水平并不一致。Hb：血红蛋白；a. 患者 1；b. 患者 2；c. 患者 3；d. 患者 4；e. 患者 5；f. 患者 6
2.2 临床表现
6 例患者突出的贫血相关症状为主要临床表现，如极度乏力、疲倦、头晕、活动后心悸、气促等，4 例（患者 3、4、5、6）术后继发多重病原体（包括细菌、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫）感染而伴有发热、头痛、咳嗽等不适，另 2 例不伴有明显头痛、发热、肌痛等病毒感染表现，6 例均未出现皮疹、关节疼痛及其他 HPV-B19 感染的症状和体征。
2.3 实验室检查及结果
6 例患者病程中粪便隐血、镜下血尿均阴性，抗核抗体等自身免疫性抗体均阴性，生化检测不支持溶血改变；2 例（患者 3、6）病程中短暂肝转氨酶轻度升高（≤2 ULN）。病程中，6 例均始终表现为正细胞低色素贫血，4 例白细胞及血小板计数正常，2 例（患者 4、6）病程中短暂白细胞轻度下降，血小板正常。贫血检测提示 6 例患者铁蛋白均正常或升高，5 例血清铁正常或升高，1 例（患者 3）血清铁轻度降低；6 例总铁结合力均在正常范围或轻度降低，4 例患者叶酸、维生素 B12 均在正常范围或升高（患者 3、6 未查）；5 例 EPO 水平正常或明显升高（患者 3 未查）；网织红细胞绝对计数最低者为 0.001 8×1012/L（患者 4）。6 例患者血 HPV-B19 DNA 检测结果见表 1。
2 例患者完善骨髓穿刺术（骨穿），1 例（患者 3）患者骨髓细胞学涂片可见红系明显低减，涂片均为胞体巨大的原始红细胞，粒系形态未见明显异常，考虑急性造血功能停滞，造血细胞增生偏低下。1 例（患者 4）患者骨穿提示增生性贫血象，活检病理提示骨髓造血细胞增生低下。
2.4 疗效
经过适当减少免疫抑制剂剂量及联合 IVIG 治疗，以及更换免疫抑制剂方案，6 例患者的 Hb 最终都得到了改善（图 1），随访期间肌酐水平保持稳定。
治疗中反应最快的是网织红细胞，1 例（患者 1）疗程结束后次日复查网织红细胞即>0.084×1012/L，4 例（除了患者 3、5 未如期复查）网织红细胞上升至第 1 次>0.084×1012/L 时间距离 IVIG 疗程结束的中位时间为 3.50（1.25，5.00）d；5 例 IVIG 有效的患者 Hb 升高 30 g/L 的所需中位时间为 16.00（9.25，31.25）d。IVIG 使用剂量 235～581 mg/（kg·d）。
1 例（患者 3）术后合并肺部细菌、真菌、卡氏肺囊虫感染，IVIG 分别进行了 2 个疗程治疗，尽管在输注后可以观察到短暂的网织红细胞明显升高，但不能保持稳定，复查 HPV-B19 拷贝数持续高水平，Hb 持续低水平，因此在第 3 次 IVIG 的同时更换他克莫司为环孢霉素（cyclosporine，CsA），CsA 启动后 3 d，网织红细胞立即升至 0.326 3×1012/L，7 d 后 Hb 水平持续>105 g/L 并呈增长趋势（图 1c）；2 例（患者 1、2）复查 HPV-B19 复制阴性，1 例（患者 4）复制水平明显下降，余 3 例观察到 Hb 的显著上升后未再复查。
6 例患者在使用 IVIG 治疗过程中，肌酐仅有轻度波动，无明显肾功能损害，1 例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 过程中肌酐水平更进一步下降，未记录到肌痛、恶心、呕吐等不适，以及血液系统和神经系统受累等严重的全身性不良反应。
2.5 复发
1 例患者（患者 4）在 IVIG 1 个疗程结束后第 7 天，Hb 较最低水平上升>30 g/L，随访期间最高为 151 g/L，但在术后 7 个月再次出现重度贫血，网织红细胞计数最低 0.001 8×1012/L，重复应用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d（1 个疗程），Hb 在 IVIG 疗程结束后约 18 d 上升>30 g/L 并长期保持，其余患者随访最长 4 个月，未观察到复发。
3 讨论
3.1 肾移植术后 PRCA
贫血是实体器官移植后常见的血液系统并发症，移植术后贫血的患者既有普通透析患者的一般危险因素，也有其特有的危险因素，如免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、抗病毒药物等的广泛使用[9]。一般人群获得性的 PRCA 病因广泛，可能与感染、肿瘤、自身免性疾病有关，免疫因素可能是最主要的发病机制，而考虑到器官移植后的免疫抑制状态，肾移植术后的 PRCA 主要与免疫抑制剂等药物的副作用以及病毒的感染或激活相关，特别是 HPV-B19 感染[10]。患者的临床表现均有明显的贫血症状，需要与其他原因引起的 PRCA 鉴别，如胸腺瘤相关 PRCA、结缔组织病伴发 PRCA，骨髓异常增生综合征也可以单纯红系增生异常为首发表现，伴有血小板和白细胞轻微下降的需要与再生障碍性贫血相鉴别，其他病毒如肝炎病毒、巨细胞病毒、EB 病毒等也有引起 PRCA 的报道[7, 11]，药物如硫唑嘌呤、别嘌醇、吗替麦考酚酯、他克莫司、利奈唑胺也有引起器官移植术后 PRCA 的报道，需要停药或换药来证实[12-15]。肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 缺乏特异性临床表现，有赖于胸部影像学、免疫指标、骨穿及病原学检测来明确诊断。
成人获得性 PRCA 的治疗主要包括支持治疗改善症状性贫血（主要是输血）、停用可能致病的药物、病因治疗以及使用免疫抑制治疗 4 个方面，病因治疗包括合并胸腺瘤的予以手术切除，有效率 25%～30%[16]。免疫抑制剂的使用则涉及了更多范围，如慢性肾脏病患者 EPO 抵抗相关的 PRCA、胸腺瘤手术无效及其他 PRCA 等，免疫抑制剂包括单独激素、CsA、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、ATG/抗淋巴细胞球蛋白、利妥昔单抗等，体内抗体滴度高者也可尝试血浆置换。但肾移植术后 HBV-19 感染造成的 PRCA 并不是免疫机制引起，而是由于病毒选择性溶解破坏红系祖细胞引起红系生成不良，因此最主要的治疗是病毒的清除而不是抑制机体免疫[3]。
3.2 肾移植术后 HPV-B19 的诊治
HPV-B19 感染好发于冬春季，可经呼吸道、母婴、血液以及器官移植的方式传播，器官移植受者 HPV-B19 感染可能是潜伏感染的重新激活，也可能是环境暴露引起的初次感染或者是供体传播导致[3]。全世界范围内人群普遍易感，大多数人中都可检出病毒特异性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，初次感染多发生于儿童时期[17]。肾移植术后第 1 年是感染的高发期，有症状的感染发生率为 1%～12%[18]。感染后的临床表现个体差异很大，从良性自限性疾病到危及生命不等，主要与被感染者的血液系统和免疫系统状态有关。一项研究总结了 98 例器官移植受者感染 HPV-B19 的临床表现，98.8% 表现为贫血，主要为 PRCA，37.5% 伴有白细胞减少，21% 伴有血小板减少，25.9% 可表现出发热、流感样非特异性症状，6% 伴有关节痛，11% 可能具有器官侵袭性表现，引起心肌炎、肺炎、肝炎、塌陷性肾小球疾病、血栓性微血管病变，甚至引起移植物排斥、失功、死亡[19-21]。本移植中心的 6 例患者大部分集中于冬季爆发，在肾移植后 1 个月内感染表现明显，提示在冬春 HPV-B19 感染的流行季节应更加注重对于该病毒的防治，特别是移植术后早期，更应该加强对 Hb 的监测，及时筛查有无 HPV-B19 感染。
3.2.1 HPV-B19 感染诊断方法
血液或组织样本均可以作为标本来源，通过检测病毒核酸、病毒蛋白等明确有无病毒感染，目前国内外主要采用 PCR、酶联免疫吸附试验检测 HPV-B19，二代测序也逐渐应用于临床研究[5]。对于肾移植术后慢性贫血患者，在排除造血原料缺乏、移植物功能不全、药物、失血、溶血、慢性病性贫血等原因后，特别是正细胞性贫血，伴有明显网织红细胞减少时，应明确是否合并 HPV-B19 感染。
① 血液学检查。HPV-B19 感染所致 PRCA 具有一般 PRCA 的特点，即就是重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少或缺如，白细胞和血小板计数正常或接近正常。除此外检测 HPV-B19 DNA 及特异性抗体更具有诊断意义。体液免疫反应被认为是清除 HPV-B19 感染以及保护患者免受再次感染的最重要因素[22]。一般在感染后 10～12 d 可检测到抗病毒特异性 IgM 抗体产生，并可持续数个月，2 周出现特异性 IgG，可持续存在并提供终身保护[23]。免疫力强的个体可以通过检测病毒抗体来确诊，但免疫缺陷患者无法产生有效体液免疫应答而缺失抗体，因此直接检测病毒 DNA 具有更高的阳性预测价值。此研究中 6 例患者 HPV-B19 DNA 检测均阳性，且后续针对性治疗有效，更加确定了检测 DNA 的诊断意义及其与其临床表现中的一致性。除此外，针对其他抗原的抗体检测也可能有一定意义，如非结构蛋白-1 特异性抗体，以及基于 HPV-B19 和人类红细胞膜上 P 抗原相互作用的受体介导的血凝试验[22]。
② 骨髓穿刺及活检。血清学的 PCR 敏感性低于骨髓活检 PCR，因此当临床表现强烈提示 HPV-B19 感染，但血清学 PCR 呈阴性时，骨髓原位杂交或免疫组织化学染色检查有助于诊断[21, 24]。除此外，典型的骨髓涂片可见巨大的原红细胞和 HPV-B19 病毒包涵体，晚期正常细胞不存在。本研究中未观察到病毒包涵体的存在可能和骨髓穿刺取样有关。另外本研究中观察到 1 例患者骨穿（患者 4）提示增生性贫血象，考虑可能与 IVIG 使用后 PRCA 得到改善有关。因此，每个移植中心应及时评估疑似 HPV-B19 感染的 PRCA 患者的骨髓穿刺活检的时机和必要性。
③ 口腔液查 HPV-B19 DNA。口腔液中检测 HPV-B19 DNA 为非侵入性操作，可以提高患者对检查的接受度，但可能仅限于出疹期的患儿[6]。
3.2.2 治疗
HPV-B19 感染引起实体器官移植后 PRCA 目前国内国际上均以病例报道为主，其诊疗虽然已有初步指导但仍缺乏权威指南。本研究系国内近年来病例报道数量较多的研究之一，并且 6 例患者治疗中无患者停用抗增殖类药物吗替麦考酚酯，治疗中无急性排斥反应发生，可以为其他移植中心提供一定的参考。
① IVIG。HPV-B19 的一线治疗方法是被动免疫，首选 IVIG，IVIG 能够通过封闭单核-巨噬细胞 Fc 受体、封闭抑制性 T 淋巴细胞、中和病毒和免疫调节来控制病毒复制，改善贫血[24-25]。目前 IVIG 治疗已基本达成共识，但尚无统一的剂量及疗程方案。一项大型回顾性文献分析统计了 133 例第 1 次使用 IVIG 的情况：平均剂量为（2.3±1.3）g/kg，平均疗程为（4.9±3.3）d，其中以 400 mg/（kg·d）连用 5～10 d 为多[24]。对于复发的患者，认为大剂量如 2 g/kg 连用 2 d 效果更为显著，并且有 12% 的患者接受了 0.4～1.0 g/kg、每 4 周 1 次的维持治疗，这主要集中于人类免疫缺陷病毒感染的免疫功能不全的患者，即便是低剂量 IVIG（0.25 g/kg）也部分有效，可以延长输血间隔[24, 26-27]。本研究中，使用 IVIG 剂量从 235 到 581 mg/（kg·d）不等，有效率 85.7%（一共 7 例次，有效 6 例次），复发后同等剂量再次有效［患者 4 重复使用 IVIG 400 mg/（kg·d）5 d］。IVIG 治疗过程中网织红细胞第一次上升至>0.084×1012/L 距离 IVIG 疗程结束后时间仅 3.50（1.25，5.00）d、Hb 上升至持续>30 g/L 所需中位时间为 16.00（9.25，31.25）d 与既往研究具有一致性[28]，提示本研究中 IVIG 治疗方案的有效性。文献报道一般人群中 HPV-B19 IgG 阳性率 50%～70%，考虑到 IVIG 由健康人血浆制备而成以及不同厂家制作工艺的细微差别，也有专家认为某一疗程的 IVIG 效果不佳可能是因为该批次 IVIG 不含有或只有很少量 HPV-B19 特异性抗体，也许更换不同厂家、不同生产批次的 IVIG 对病毒清除可能有效[29]。
大剂量 IVIG 治疗也可能引起一些不良反应，研究显示 IVIG 引起肾功能损伤发生率最高约 6.7%，包括不可逆的肾损害[30]。本研究在应用 IVIG 过程中，肌酐仅有轻度的波动，无明显肾功能损害，1 例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者 1）在使用 IVIG 过程中肌酐水平更进一步下降，基于 IVIG 在肾移植后抗体介导的排斥反应中的应用，也许 IVIG 对于移植肾具有一定保护作用[31]。其他常见不良反应有：头痛、寒战、面部潮红、肌痛、恶心、呕吐、荨麻疹等，以及血栓形成、血液系统和神经系统累及等严重的全身性不良反应，本研究中均未观察到。本研究中发热患者自身细菌、真菌、病毒感染所致可能性大。由此可见，IVIG 在肾移植术后 HPB-B19 感染的清除治疗中是安全有效的。
② 调整免疫抑制方案。新近研究提出细胞免疫对于 HPV-B19 的清除也发挥了关键作用，因此，在密切监测移植物功能的情况下，合理减少免疫抑制剂，调换免疫抑制剂种类或停止抗增殖药物的使用，在既往研究中也颇受肯定[32]。
最新的肾移植管理指南推荐他克莫司联合吗替麦考酚酯、类固醇激素抗排斥以及围手术期免疫诱导治疗（巴利昔单抗或者 ATG），关于免疫诱导方案是否是肾移植术后贫血以及 HPV-B19 感染的危险因素研究很少，尽管 ATG 对再生障碍性贫血具有肯定疗效，但研究提示 HPV-B19 感染在接受免疫诱导人群中更多，特别是在复发患者中，ATG 的使用占据较大比例[33-34]。
A. 更换他克莫司为 CsA。他克莫司和 CsA 同为钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），尽管 CNI 类药物并不直接导致骨髓抑制，通常也不导致贫血，但仍有一些关于他克莫司引起重度贫血的报告，包括 PRCA 以及溶血性贫血[35-37]。基于 CsA 治疗再生障碍性贫血的有效性，用 CsA 代替他克莫司有助于贫血的改善以及 HPV-B19 的清除，这在我们的临床观察中和既往研究中都得到了证实，且不影响移植术后移植物功能的恢复[3]。CsA 对于 PRCA 的有效性可能与下调的调节性 T 细胞数量恢复有关[38]。但临床上常观察到使用 CsA 的受者 Hb 持续>130 g/L 甚至更高，Hb>170 g/L 或红细胞比容>0.51 可以诊断移植后红细胞增多症，为了避免此类情况引起血栓栓塞事件及心血管疾病风险增加，常使用 ACEI/ARB 可对降低 Hb 有一定效果，或者非哮喘剂量的茶碱［8 mg/（kg·d）］也有效[39-40]。
B. 停用吗替麦考酚酯。一方面，抗增殖药物吗替麦考酚酯及硫唑嘌呤对于骨髓抑制的副作用较为显著，另一方面，停用吗替麦考酚酯有助于自身体液免疫重建，有助于机体产生特异性抗体来缓解病毒复制，临床也有报道证实单独停用吗替麦考酚酯亦有效[41-42]。但是单独停用吗替麦考酚酯有发生排斥反应的风险，需谨慎减停[36]。本研究的 6 例患者均未停用吗替麦考酚酯，PRCA 仍然得到有效控制，说明抗增殖药物在 HPV-B19 导致 PRCA 的过程中并没有对骨髓造血起到了进一步的抑制作用，PRCA 完全可以通过 IVIG 中和病毒（必要时更换他克莫司为 CsA）来得以缓解，从而有效避免急性排斥反应的发生。
本移植中心对于术后 3 个月之内的移植受者要求他克莫司浓度尽可能>8 ng/mL 以减少排斥反应发生，6 例患者的实际他克莫司术后波动于 3.2～15.8 ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为 33.1～126.6（mg·h）/L。且考虑 6 例患者 PRCA 均开始于肾移植术后 1 个月或 1 个月内，HPV-B19 的复制不排除与短期内免疫抑制过度有关，尚需进一步统计比较研究。
③ 其他。血浆置换在 HPV-B19 复发的患者也作为了 IVIG 的辅助治疗，但文献报道较少[43]。
3.3 预后
HPV-B19 感染引起的 PRCA 对 IVIG 治疗大部分反应良好，但易于复燃，复发率高达 30%[44]，复发仍可追加 IVIG 疗程，仍可有效。尽管长期慢性贫血会对移植物功能造成损害，且不排除 HPV-B19 引起肾脏原位的免疫损伤，但及时诊断与治疗，HPV-B19 依然可以清除甚至治愈，预后良好。
综上所述，肾移植术后 HPV-B19 感染主要以贫血相关症状为主要表现，如极度乏力、活动后心悸气促等，缺乏其他病毒感染的表现，HPV-B19 DNA 检测结合外周血网织红细胞计数，以及骨穿（也可无）可以诊断 HPV-B19 感染，治疗首选大剂量的 IVIG，病情复发时，再次使用依然有效，对于 IVIG 无法改善的难治性 PRCA，更换他克莫司为 CsA 可以有效改善贫血，且并不影响移植肾功能的恢复。由于肾移植术后 HPV-B19 感染所致 PRCA 发病率较低，难以统计比较感染者与非感染者在致病、预后等方面的不同，尚需进一步随访追踪该类患者。
