慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结增大和脾脏长大为特征的成熟 B 淋巴细胞的血液肿瘤。随着新的证据的积累，美国国立综合癌症网络于 2019 年 2 月 21 日更新了 CLL/SLL 的诊治指南。该文对指南更新的主要内容进行了总结和解读，以方便国内读者的理解和应用。
引用本文： 付小艳, 牛挺. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 NCCN 新版指南（2019.V3）解读. 华西医学, 2019, 34(4): 355-362. doi: 10.7507/1002-0179.201904086 复制
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B 淋巴细胞的血液肿瘤，约占新诊断的非霍奇金淋巴瘤的 7%[1]。CLL/SLL 以白血病细胞在外周血、骨髓、淋巴组织的累积为特点，其不同点为，在 CLL 中除骨髓和淋巴组织外还有大量的异常淋巴细胞存在于血液中，而在 SLL 中极少异常淋巴细胞在血液中循环，大量存在于骨髓、淋巴结和其他淋巴组织中。CLL 与 SLL 是同种疾病的不同表现形式，因此在诊治上多是相同的。随着近年来诊疗技术的发展和新药的研发，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN，https://www.nccn.org/）于 2019 年 2 月更新了 CLL/SLL 新版诊治指南《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (Version 3.2019)》。本文旨在对该指南在 CLL/SLL 诊疗中的更新进行解读，使国内读者更好地理解有关内容，便于相关医务人员对指南进行应用。
1 诊断
CLL 的诊断要求外周血单克隆 B 淋巴细胞≥5×109/L，流式细胞术确诊 B 细胞克隆性；SLL 的诊断要求淋巴结肿大和/或脾脏肿大，外周血 B 淋巴细胞<5×109/L。反应性淋巴结长大的患者也可能出现与 CLL/SLL 患者表型相同的 B 细胞，因此只有当淋巴结穿刺标本表现为淋巴结结构消失时可以给出 SLL 的诊断。典型的 CLL/SLL 免疫表型包括：CD5+、CD10–、CD19+、CD20 弱阳性、膜表面免疫球蛋白弱阳性、CD23+、cyclin D1–，可通过流式细胞术或免疫组织化学确定其免疫表型。外周血流式细胞术检测细胞表面分子，包括 κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 和 CD10；若诊断基于淋巴组织活检，则需免疫组织化学检测 CD3、CD5、CD10、CD23 和 cyclin D1。如果呈现为外周血单克隆 B 淋巴细胞<5×109/L，不伴有淋巴结肿大或淋巴组织增生性疾病的临床特征，则被定义为单克隆淋巴细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。MBL 是一个相对比较新的诊断类别，是指有异常的符合 CLL 免疫表型的 B 细胞群，但未达到 CLL 诊断标准的疾病状态。MBL 患者比较常见突变的免疫球蛋白重链可变区基因（immunoglobulin heavy-chain variable，IGHV）、del(13q)、正常核型，指南纳入了 CLL/SLL 和 MBL 之间的初始分层，推荐 MBL 患者以观察为主。因 CLL/SLL 与 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）均为 CD5+ 的 B 细胞肿瘤，因此需行鉴别诊断。Cyclin D1 对 CLL/SLL 和 MCL 的鉴别极为关键，CD200 和淋巴细胞增强结合因子1（lymphocyte enhancer-binding factor 1，LEF1）也能帮助鉴别两种肿瘤。CD200 是一种属于免疫球蛋白超家族的膜糖蛋白，在 CLL 肿瘤细胞上流式细胞学显示阳性，而在 MCL 中则只在小部分 CD5+ 的肿瘤细胞上表达；大多数 CLL 会表达 LEF1，部分弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）会表达 LEF1，在其他淋巴瘤中 LEF1 为阴性，故 CD200 与 LEF1 也能用于帮助鉴别两种疾病。分析检测 IGHV 突变状态，免疫荧光原位杂交检测 del(11q)、del(13q)、del(17p)、+12（12号染色体三体），测序检测 TP53 是否突变，复杂核型的检测，流式细胞术检测 CD38、CD49d、Zeta 链相关蛋白激酶（Zeta associated protein 70，ZAP70），血清中标志物 β2 微球蛋白、胸苷激酶等均可以提供有效的预后信息，并且与治疗方案的选择相关。细胞遗传学的异常会随着时间的推移而演变，因此对于有治疗指征的患者应再次行免疫荧光原位杂交评估，以帮助选择合适的治疗方案。
2 治疗
2.1 治疗指征
在疾病早期，部分患者疾病可能呈现惰性表现，部分患者可能进展迅速需要立即进行治疗。CLL 在临床实践中采用 Rai 和 Binet 两种分期系统[2-3]；SLL 采用 Lugano 分期[4]。已经明确诊断的 CLL/SLL 患者，应进行分期评估。对于无临床症状的患者，临床分期为Ⅰ-Ⅳ期的 SLL、低危 CLL（Rai 0 期）或中危 CLL（RaiⅠ-Ⅱ期）可以采取随访观察，当出现临床症状或有疾病进展的证据时则需进行治疗。治疗指征包括：出现严重的乏力、体重下降、盗汗、非感染性的发热，器官功能衰竭，进展性的脾脏长大、淋巴结长大，进展性的贫血和血小板减少，自身免疫性贫血，对糖皮质激素无反应的血小板降低时应进行治疗；RaiⅢ-Ⅳ期的 CLL 患者若出现进展性的血细胞减少应进行治疗（轻度、稳定的血细胞减少）。淋巴细胞绝对计数不单独作为治疗指征，除非其计数超过 200×109/L 或有白细胞淤滞相关症状出现。患者开始治疗前，应对患者的年龄、功能状态、del(17p)/TP53 突变状态、核型进行评估，以帮助选择合适的治疗方案。新版指南将“体弱且有严重合并症的患者”与“≥65 岁和年龄较低有严重合并症的患者”合并，使用相同的一线治疗方案。
2.2 初诊 CLL/SLL 的治疗
2.2.1 不伴有 del(17p)/TP53 突变
新版指南更新唯一首选推荐为伊布替尼，推荐级别为 1 级，将年龄<65 岁无严重合并症的患者初治首选方案中伊布替尼的推荐级别由 2A 级更新为 1 级。伊布替尼是不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，最初是被批准用于复发/难治的 CLL，亦被证实在初治的 CLL/SLL 中有效[5-6]。在随机的Ⅲ期临床试验 RESONATE-2 中，年龄≥65 岁、不伴有 del(17p) 的初治 CLL/SLL 患者被随机纳入伊布替尼或苯丁酸氮芥组，经历中位时间为 29 个月的随访，和苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼组具有更高的总反应率及显著增加的无进展生存期（progression-free survival，PFS），其 4 年随访结果显示伊布替尼组初治 IGHV 未突变和 11q- 患者总反应率分别为 95%、100%[4, 6-7]，提示伊布替尼极大改善了 IGHV 未突变及 11q- 患者的不良生存预后，因此该药经美国食品药品监督管理局批准用于治疗初治的 CLL/SLL 患者。在初始使用伊布替尼时，大多数患者可能出现暂时性的淋巴细胞绝对计数增多，这并不意味着患者疾病进展，造成这种现象的原因是伊布替尼将淋巴细胞动员至血液中，这种淋巴细胞增多现象多出现在使用伊布替尼前期，并且可能随治疗的继续而持续几周的时间，这种现象在小分子抑制剂的使用过程中发生可能性较大，如 duvelisib、idelalisib 治疗 CLL/SLL 时均可能出现。伊布替尼的不良反应包括腹泻、皮肤疾病如皮疹、肺炎、出血、新发心房颤动（房颤）、感染、关节疼痛、高血压等[8]。出血>2 级的发生率在使用伊布替尼患者中为 6%～7%[7, 9]，因此在使用伊布替尼前应评估需要抗血小板治疗或抗凝治疗患者的获益与风险，对于需要行小手术的患者应在术前 3 d 及术后 3 d 内停止使用伊布替尼，若为大手术，则需在术前 7 d 及术后 7 d 内停用，应避免伊布替尼与华法林同时使用；若有严重出血发生，则考虑停止使用伊布替尼，并输入血小板，直至临床上无出血表现。据报道使用伊布替尼的患者新发房颤的概率为 6%～10%[7, 9]。对于新发房颤的患者应仔细评估及管理，考虑使用非华法林抗凝。若房颤控制不理想，则考虑停止使用伊布替尼，换用其他方案。对于高血压患者则应合理抗高血压治疗，除非高血压无法控制，否则不建议停止使用伊布替尼。
对于体弱且有严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁有严重合并症的患者，新版指南将苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 治疗的推荐级别由 1 级更新为 2A 级，同时将苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab、苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗、苯丁酸氮芥联合奥法木单抗（ofatumumab）合并为苯丁酸氮芥联合抗 CD20 单抗类方案，并将其由首选方案更新为其他推荐方案。新版指南将苯达莫司汀联合抗 CD20 单抗由首选方案更新为其他推荐方案。新版指南在其他推荐方案类别里，新加入伊布替尼联合 obinutuzumab 方案，其推荐级别为 2B 级。Ⅲ期临床试验 iLLUMINATE 比较了初治 CLL/SLL 患者使用伊布替尼联合 obinutuzumab 方案与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 方案的疗效，两组方案总生存期无显著差异，但随着中位时间 31.3 个月的随访，伊布替尼联合 obinutuzumab 组的 PFS 显著延长（中位 PFS ：不可评估 vs. 19 个月），3 或 4 级不良反应在两组间无明显差异，在伊布替尼联合 obinutuzumab 组最常见的 3 或 4 级不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、肺炎、房颤[10]。其他推荐方案还有 obinutuzumab 单药、苯丁酸氮芥单药、大剂量甲泼尼龙（high-dose methylprednisolone，HDMP）联合利妥昔单抗、利妥昔单抗单药、伊布替尼联合 obinutuzumab。
对于年龄<65 岁无严重合并症的患者，新版指南将苯达莫司汀联合抗 CD20 单抗方案由首选推荐更新为其他推荐，将 FCR 方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）由首选更新为其他推荐，并将其推荐级别由 1 级修改为 2A 级，并在其他推荐类加入了伊布替尼联合利妥昔单抗方案。其他推荐方案还包括 FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）、HDMP 联合利妥昔单抗、PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）方案。
2.2.2 CLL/SLL 伴有 del(17p)/TP53 突变
指南推荐一线治疗首选为伊布替尼。Farooqui 等[11]报道在一项单臂Ⅱ期临床试验中，初治的伴有 del(17p)/TP53 突变的患者在伊布替尼口服剂量 420 mg/d 的情况下，中位随访时间为 24 个月，55% 的患者达到部分缓解，42% 的患者达到伴有淋巴细胞增多的部分缓解，总生存率为 84%，以上研究证明伊布替尼单药可以作为伴有 del(17p)/TP53 突变的一线治疗方案。对伊布替尼有治疗反应的患者应持续使用伊布替尼直至疾病进展。若疾病发生进展，在停用伊布替尼后，应尽快开始其他治疗方案，否则疾病进展速度会加快，因此无治疗间隔时间应尽量缩短。
其他推荐方案包括 obinutuzumab 单药、阿仑单抗（Alemtuzumab）±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗方案。
异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic cell transplant，allo-HCT）作为治疗 CLL/SLL 的另一手段，可以实现疾病的长期控制，同时能克服 del(17p)/TP53 突变相关的不良预后[12]。在小分子抑制剂开发之前，allo-HCT 对于高危（嘌呤类似物为基础的化学免疫疗法难治；使用嘌呤类似物化学免疫疗法后在 2 年内复发；伴有 del(17p) 或 TP53 突变）的 CLL 患者是有效的治疗手段[13]，但随着伊布替尼作为伴有 del(17p) 或 TP53 突变的 CLL 患者的一线治疗取得较好疗效，且在伴有 del(17p) 或 TP53 突变的复发难治 CLL 患者中 venetoclax 成为有效治疗手段，对于初始治疗使用嘌呤类似物化学免疫疗法后在 12～24 个月内复发难治的患者即选用 allo-HCT 方案，这是不合理的。当 CLL/SLL 患者使用小分子抑制剂无反应且无严重合并症时，可考虑使用 allo-HCT 方案。伴有 del(17p)/TP53 突变的患者若为复杂核型（≥3 处核型异常），则在使用伊布替尼时或使用后能达到缓解状态可以考虑 allo-HCT，但现有数据表明，若患者有≥5 处异常的复杂核型，使用 allo-HCT 方案后总生存率更差[14]。
2.3 复发难治 CLL/SLL 的治疗
Duvelisib 单药、idelalisib 联合利妥昔单抗、venetoclax 联合利妥昔单抗、伊布替尼单药方案在伴有或不伴有 del(17p)/TP53 突变的复发难治 CLL 患者中均作为首选推荐方案。随机的Ⅲ期临床研究（RESONATE）对比了伊布替尼单药与奥法木单抗单药在复发难治患者中的疗效，相比奥法木单抗组，伊布替尼组有显著提高的总反应率、无进展生存率、总生存率，中位随访时间为 44 个月，伊布替尼组 PFS 显著增长（中位 PFS ：不可评估 vs. 8 个月），3 年无进展生存率更高（59% vs. 3%）[15]。
Idelalisib 为磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-δ 抑制剂。研究显示 PI3K-δ、PI3K-γ 信号通路在克隆 B 细胞血液系统肿瘤中可以促进 B 细胞的增殖与存活[16]。一项多中心、随机的Ⅲ期临床试验对比了利妥昔单抗联合 idelalisib 方案与利妥昔单抗单药方案在复发难治患者中的疗效，在有合并症的复发 CLL 患者中，相比利妥昔单抗单药组，利妥昔单抗联合 idelalisib 组在 12 个月随访时有明显提高的总反应率、无进展生存率（中位 PFS 时间：不可评估 vs. 6 个月）、总生存率；有高危风险的患者如 del(17p) 或 TP53 突变、未突变的 IGHV、ZAP70 表达等，使用 idelalisib 联合利妥昔单抗方案治疗，12 个月时无进展生存率为 62%[17-18]。因此 idelalisib 联合利妥昔单抗方案对于因有其他合并症（肾功能下降如肌酐清除率<60 mL/min，或因使用了细胞毒性药物而引起骨髓毒性反应造成 3 级以上的中性粒细胞减少症或血小板减少症）考虑使用利妥昔单药治疗的患者，使用 idelalisib 联合利妥昔单抗方案是合适的选择。在复发难治的患者中，感染发生的几率增加，因此在使用 idelalisib 时应注意预防单纯疱疹病毒、卡氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染。
Venetoclax 为 Bcl2 抑制剂，其联合利妥昔单抗方案（推荐等级为 1 级）在复发难治患者的治疗中也取得了较好的疗效。在相关研究报道中，其总反应率为 86%～93%，2 年无进展生存率为 82%～85%[19-20]。Venetoclax 单药是伴有 del(17p)/TP53 突变的首选方案之一，在一项Ⅱ期临床试验中伴有 del(17p) 的复发难治患者，中位随访时间为 12.1 个月，使用 venetoclax 单药治疗的总反应率为 79.4%[21]。在上述研究的基础上，指南推荐 venetoclax 联合利妥昔单抗（推荐等级为 1 级）、venetoclax 单药方案（推荐等级为 2A 级）为复发难治的 CLL/SLL 首选方案。但在治疗过程中应注意与 venetoclax 相关的肿瘤溶解综合征。为降低发生肿瘤溶解综合征的风险，指南推荐初始 1 周使用 venetoclax 剂量为 20 mg/d，之后在>5 周时间内逐渐加量到治疗剂量 400 mg/d。
Duvelisib 为 PI3K-δ、PI3K-γ 抑制剂。Flinn 等[16]比较了 duvelisib 单药与奥法木单抗单药在复发难治的 CLL/SLL 患者中的疗效，duvelisb 单药组比奥法木单抗组有更长的 PFS（中位时间分别为 13.3、9.9 个月）和更高的总反应率（分别为 74% 和 45%）。在该Ⅲ期临床试验的亚组分析中，有不良分子预后的 del(17)/TP53 突变的患者 duvelisib 组、奥法木单抗组的中位 PFS 分别为 12.7、9.0 个月，因此 duvelisib 可用于复发难治的 CLL/SLL 患者的一线治疗。Duvelisib 的不良反应多为 1 级或 2 级，在治疗过程中可能出现肝功能损害，因此在治疗前和治疗过程中均应检测患者肝脏功能，若 ALT/AST>5×ULN ［即正常值的上限（upper limit of normal）］应中断用药，直到肝功能恢复，若是首次出现则可继续使用相同剂量 duvelisib，若是再次出现肝功损害则应在恢复后降低剂量，若 ALT/AST>20×ULN 则应停止使用 duvelisib。Duvelisib 的其他不良反应还包括腹泻和结肠炎、肺炎、感染、巨细胞病毒活化，在使用 duvelisib 过程中应预防卡氏肺孢子菌肺炎等机会性感染，以及预防巨细胞病毒的感染或活化。
不伴有 del(17p)/TP53 突变的患者其他推荐方案包括 obinutuzumab 单药、acalabrutinib 单药、奥法木单抗单药、阿仑单抗±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗、idilalisib 单药、来那度胺±利妥昔单抗、venetoclax 单药、苯达莫司汀联合利妥昔单抗与伊布替尼或 idilalisib 合用方案在体弱合并严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁的患者中均被推荐。体弱合并严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁有严重合并症的患者，其他推荐还包括苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗、降低剂量的 FCR、降低剂量的 PCR 方案；<65 岁无严重合并症的患者其他推荐方案还包括 FC+奥法木单抗、FCR、PCR 方案。
伴有 del(17p)/TP53 突变的患者其他推荐方案包括 acalabrutinib 单药、阿仑单抗±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗、idelalisib 单药、来那度胺±利妥昔单抗、奥法木单抗单药方案。
3 组织学转化及疾病进展
2%～10% 的 CLL/SLL 患者在疾病治疗及发展过程中会发生组织学的转化（即 Richter 转化），转化为 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[22-23]。Richter 转化的发生率随着既往治疗疗程的数量增加而增加。NOTCH1 的失活、c-MYC 的异常及 TP53 和 CDKN2A/B 的中断被认为是可能与 Richter 转化的病理过程相关的基因异常[24-26]。Richter 转化至 DLBCL 可以是与 CLL 克隆相关的转化或无关的转化[27]。克隆关系可以通过 IGHV 的测序来进行评估，大多数的患者 Richter 转化为克隆相关的 DLBCL，无 IGHV 的突变。经 Richter 转化后无克隆相关的 DLBCL 患者发生 TP53 破坏的概率较低，并且与克隆相关组 DLBCL 相比，有更长的中位生存时间（62 vs. 14 个月）[24]。经 Richter 转化至 HL 后在临床上侵袭性更弱，但有更为不良的预后[22-23, 28]。伴有增加的前体淋巴细胞或伴有扩大的增殖中心和高的 Ki-67 增殖率的 CLL 患者并不是发生了 Richter 转化，而是 CLL 疾病进展，进入了更具有侵袭性的疾病阶段[29]。
发生了 Richter 转化患者的治疗，经转化后形成与原发 CLL 克隆无相关性的 DLBCL 患者，应按照 NCCN 指南关于 B 细胞淋巴瘤中新发 DLBCL 治疗方案进行治疗管理。经 Richter 转化后形成克隆相关或未知克隆相关性的 DLBCL 时，可以按照指南推荐的 DLBCL 的化学免疫疗法进行治疗[28]。R-CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）、调整剂量的 R-EPOCH 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）、hyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）联合利妥昔单抗加用大剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷方案、OFAR 方案（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）均为可选择治疗方案，但这些治疗方案并没有很好的治疗反应。在一项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中，Richter 转化的患者使用 OFAR 方案的总反应率为 50%，中位应答时间为 10 个月[30]。OFAR 联合降低剂量的阿糖胞苷方案的总反应率为 39%，中位生存时间为 7 个月，其最主要的血液学毒性为血细胞减少[31]。改良的 R-hyperCVAD 加用大剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷对于 Richter 转化的患者有效，其总反应率为 43%，12 个月时生存率为 28%[32]，但此方案毒性反应明显，且其疗效与单独改良的 hyperCVAD 方案相比并无明显差异[33]。文献报道 R-CHOP 方案在 Richter 转化的患者中总反应率为 67%，在中位时间为 69 个月的随访中，患者中位 PFS、总生存时间分别为 10、21 个月[34]。R-EPOCH 作为一线方案时其中位 PFS 和总生存时间分别为 4、6 个月[35]。复杂核型的患者中位 PFS 和总生存时间更短，而非复杂核型的患者其生存时间与新发 DLBCL 患者相似。随着免疫疗法在恶性肿瘤中的发展，免疫检查点抑制剂在血液系统肿瘤中的应用增多，帕博丽珠单抗（程序性死亡受体-1 抗体）被用于治疗复发的 CLL 和发生了 Richter 转化的患者，在前期使用了伊布替尼后疾病进展发生 Richter 转化的患者中其客观反应率为 44%，中位总生存时间为 11 个月[36]。但就现阶段而言，还没有足够的证据支持帕博丽珠单抗作为治疗方案。
Allo-HCT 可以在发生组织学转化的患者对初始治疗方案有反应之后使用。在一项回顾性研究中，与对初始治疗有反应但未进行 allo-HCT 的患者或复发难治的进行了 allo-HCT 的患者相比，对初始治疗有反应且达到完全缓解或部分缓解后进行了 allo-HCT 的患者有更高的 3 年生存率（分别为 27%、21%、75%）[37]。自体造血干细胞移植对于那些对初始治疗有反应，但因为年龄、合并症或缺乏合适的供者而无法进行 allo-HCT 的患者也是一种合适的治疗方案。
经 Richter 转化为 HL 的患者应按 NCCN 指南关于 HL 的治疗方案进行管理。对经 Richter 转化为 HL 的患者而言，经 ABVD（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案后能否达到完全缓解是预测生存期的重要指标[38]。
4 讨论
伊布替尼作为一种小分子靶向药物，随着指南的更新在 CLL/SLL 的治疗中占据的位置越来越重要。Shanafelt 等[39]研究比较了在初治、年龄≤70 岁患者中伊布替尼联合利妥昔单抗与 FCR 方案的疗效及副作用，中位随访时间为 33.4 个月，相比 FCR 组，伊布替尼联合利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险下降了 65%，在 IGHV 未突变的亚组中，伊布替尼联合利妥昔单抗组相对使疾病进展或死亡的风险下降了 74%，但在 IGHV 突变的亚组中，两组治疗方案无明显差别。同时在一项中位随访时间为 12.8 年的Ⅱ期临床试验中，FCR 方案在伴有 IGHV 突变的患者中疗效优越，其伴有 IGHV 突变与未伴有 IGHV 突变的无进展生存率分别为 53.9%、8.7%，同时考虑到治疗的经济负担，推荐较年轻且有 IGHV 突变的患者使用 FCR 方案[40]。
伊布替尼作为单药方案在 CLL/SLL 患者中的治疗作用得到广泛认识，因此对于其在联合用药方面的研究也在积极开展。在一项Ⅲ期临床试验中，Jennifer 等[41]比较了伊布替尼单药、伊布替尼联合利妥昔单抗、苯达莫司汀联合利妥昔单抗 3 种治疗方案在初治、年龄≥65 岁的 CLL 患者中的疗效，只在苯达莫司汀联合利妥昔单抗组达到了中位 PFS，在随访 2 年时苯达莫司汀联合利妥昔单抗组无进展生存率为 74%，伊布替尼单药组及伊布替尼联合利妥昔单抗组分别为 87%、88%，伊布替尼单药与联合利妥昔单抗两组间无明显差异，但均高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗组，在中位随访时间为 38 个月时，3 组总生存率无明显差异，≥3 级的血液学不良反应发生率在苯达莫司汀联合利妥昔单抗组高于其余两组，而≥3 级的非血液学不良反应则是在含伊布替尼的两组中发生率更高。微小残留病（minimal residual disease，MRD）与患者预后密切相关，MURANO 研究比较了 venetoclax 联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案在 CLL 患者中的疗效，结果发现在两组方案中 MRD 为阴性的患者均有较好的 PFS[42]；而另一项Ⅲ期临床试验 HELIOS 比较了苯达莫司汀与利妥昔单抗联合伊布替尼或空白对照在复发的 CLL/SLL 患者中的疗效，测试了患者 MRD 状态，随访时间为 36 个月，接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗方案的 MRD 阴性的患者无进展生存率为 88.6%，而 MRD≥0.01% 的患者无进展生存率为 60.1%[43]，提示 MRD 是长期疾病进展和临床结局的很好的预测因子。Ⅲ期临床试验 iLLUMINATE 比较了伊布替尼联合 obinutuzumab 与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 在 CLL 患者中的疗效，在 31.3 个月随访时，相比苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 组，伊布替尼联合 obinutuzumab 组疾病进展或死亡风险下降 77%，同时其缓解深度相对更高，MRD 阴性率达到 35%（对比组为 25%）[10]。因此，靶向治疗的联合应用及其方案的优化是未来 CLL/SLL 患者治疗的方向，以达到 MRD 阴性，从而使限时性治疗成为可能。
5 结语
随着小分子抑制剂有效性和安全性在临床上的验证，从指南更新内容来看传统的化学免疫疗法在 CLL/SLL 治疗方案中的推荐级别在逐渐下降，而小分子抑制剂的推荐级别在逐渐上升，这为 CLL/SLL 患者的无化疗治疗方式提供可能。同时小分子抑制剂和传统化学免疫治疗药物的联合应用相关的临床试验在积极开展，以期在提高患者生存率的同时降低毒副作用。可以预见的是，相关临床试验的开展还将进一步改变临床实践。
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B 淋巴细胞的血液肿瘤，约占新诊断的非霍奇金淋巴瘤的 7%[1]。CLL/SLL 以白血病细胞在外周血、骨髓、淋巴组织的累积为特点，其不同点为，在 CLL 中除骨髓和淋巴组织外还有大量的异常淋巴细胞存在于血液中，而在 SLL 中极少异常淋巴细胞在血液中循环，大量存在于骨髓、淋巴结和其他淋巴组织中。CLL 与 SLL 是同种疾病的不同表现形式，因此在诊治上多是相同的。随着近年来诊疗技术的发展和新药的研发，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN，https://www.nccn.org/）于 2019 年 2 月更新了 CLL/SLL 新版诊治指南《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (Version 3.2019)》。本文旨在对该指南在 CLL/SLL 诊疗中的更新进行解读，使国内读者更好地理解有关内容，便于相关医务人员对指南进行应用。
1 诊断
CLL 的诊断要求外周血单克隆 B 淋巴细胞≥5×109/L，流式细胞术确诊 B 细胞克隆性；SLL 的诊断要求淋巴结肿大和/或脾脏肿大，外周血 B 淋巴细胞<5×109/L。反应性淋巴结长大的患者也可能出现与 CLL/SLL 患者表型相同的 B 细胞，因此只有当淋巴结穿刺标本表现为淋巴结结构消失时可以给出 SLL 的诊断。典型的 CLL/SLL 免疫表型包括：CD5+、CD10–、CD19+、CD20 弱阳性、膜表面免疫球蛋白弱阳性、CD23+、cyclin D1–，可通过流式细胞术或免疫组织化学确定其免疫表型。外周血流式细胞术检测细胞表面分子，包括 κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 和 CD10；若诊断基于淋巴组织活检，则需免疫组织化学检测 CD3、CD5、CD10、CD23 和 cyclin D1。如果呈现为外周血单克隆 B 淋巴细胞<5×109/L，不伴有淋巴结肿大或淋巴组织增生性疾病的临床特征，则被定义为单克隆淋巴细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。MBL 是一个相对比较新的诊断类别，是指有异常的符合 CLL 免疫表型的 B 细胞群，但未达到 CLL 诊断标准的疾病状态。MBL 患者比较常见突变的免疫球蛋白重链可变区基因（immunoglobulin heavy-chain variable，IGHV）、del(13q)、正常核型，指南纳入了 CLL/SLL 和 MBL 之间的初始分层，推荐 MBL 患者以观察为主。因 CLL/SLL 与 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）均为 CD5+ 的 B 细胞肿瘤，因此需行鉴别诊断。Cyclin D1 对 CLL/SLL 和 MCL 的鉴别极为关键，CD200 和淋巴细胞增强结合因子1（lymphocyte enhancer-binding factor 1，LEF1）也能帮助鉴别两种肿瘤。CD200 是一种属于免疫球蛋白超家族的膜糖蛋白，在 CLL 肿瘤细胞上流式细胞学显示阳性，而在 MCL 中则只在小部分 CD5+ 的肿瘤细胞上表达；大多数 CLL 会表达 LEF1，部分弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）会表达 LEF1，在其他淋巴瘤中 LEF1 为阴性，故 CD200 与 LEF1 也能用于帮助鉴别两种疾病。分析检测 IGHV 突变状态，免疫荧光原位杂交检测 del(11q)、del(13q)、del(17p)、+12（12号染色体三体），测序检测 TP53 是否突变，复杂核型的检测，流式细胞术检测 CD38、CD49d、Zeta 链相关蛋白激酶（Zeta associated protein 70，ZAP70），血清中标志物 β2 微球蛋白、胸苷激酶等均可以提供有效的预后信息，并且与治疗方案的选择相关。细胞遗传学的异常会随着时间的推移而演变，因此对于有治疗指征的患者应再次行免疫荧光原位杂交评估，以帮助选择合适的治疗方案。
2 治疗
2.1 治疗指征
在疾病早期，部分患者疾病可能呈现惰性表现，部分患者可能进展迅速需要立即进行治疗。CLL 在临床实践中采用 Rai 和 Binet 两种分期系统[2-3]；SLL 采用 Lugano 分期[4]。已经明确诊断的 CLL/SLL 患者，应进行分期评估。对于无临床症状的患者，临床分期为Ⅰ-Ⅳ期的 SLL、低危 CLL（Rai 0 期）或中危 CLL（RaiⅠ-Ⅱ期）可以采取随访观察，当出现临床症状或有疾病进展的证据时则需进行治疗。治疗指征包括：出现严重的乏力、体重下降、盗汗、非感染性的发热，器官功能衰竭，进展性的脾脏长大、淋巴结长大，进展性的贫血和血小板减少，自身免疫性贫血，对糖皮质激素无反应的血小板降低时应进行治疗；RaiⅢ-Ⅳ期的 CLL 患者若出现进展性的血细胞减少应进行治疗（轻度、稳定的血细胞减少）。淋巴细胞绝对计数不单独作为治疗指征，除非其计数超过 200×109/L 或有白细胞淤滞相关症状出现。患者开始治疗前，应对患者的年龄、功能状态、del(17p)/TP53 突变状态、核型进行评估，以帮助选择合适的治疗方案。新版指南将“体弱且有严重合并症的患者”与“≥65 岁和年龄较低有严重合并症的患者”合并，使用相同的一线治疗方案。
2.2 初诊 CLL/SLL 的治疗
2.2.1 不伴有 del(17p)/TP53 突变
新版指南更新唯一首选推荐为伊布替尼，推荐级别为 1 级，将年龄<65 岁无严重合并症的患者初治首选方案中伊布替尼的推荐级别由 2A 级更新为 1 级。伊布替尼是不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，最初是被批准用于复发/难治的 CLL，亦被证实在初治的 CLL/SLL 中有效[5-6]。在随机的Ⅲ期临床试验 RESONATE-2 中，年龄≥65 岁、不伴有 del(17p) 的初治 CLL/SLL 患者被随机纳入伊布替尼或苯丁酸氮芥组，经历中位时间为 29 个月的随访，和苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼组具有更高的总反应率及显著增加的无进展生存期（progression-free survival，PFS），其 4 年随访结果显示伊布替尼组初治 IGHV 未突变和 11q- 患者总反应率分别为 95%、100%[4, 6-7]，提示伊布替尼极大改善了 IGHV 未突变及 11q- 患者的不良生存预后，因此该药经美国食品药品监督管理局批准用于治疗初治的 CLL/SLL 患者。在初始使用伊布替尼时，大多数患者可能出现暂时性的淋巴细胞绝对计数增多，这并不意味着患者疾病进展，造成这种现象的原因是伊布替尼将淋巴细胞动员至血液中，这种淋巴细胞增多现象多出现在使用伊布替尼前期，并且可能随治疗的继续而持续几周的时间，这种现象在小分子抑制剂的使用过程中发生可能性较大，如 duvelisib、idelalisib 治疗 CLL/SLL 时均可能出现。伊布替尼的不良反应包括腹泻、皮肤疾病如皮疹、肺炎、出血、新发心房颤动（房颤）、感染、关节疼痛、高血压等[8]。出血>2 级的发生率在使用伊布替尼患者中为 6%～7%[7, 9]，因此在使用伊布替尼前应评估需要抗血小板治疗或抗凝治疗患者的获益与风险，对于需要行小手术的患者应在术前 3 d 及术后 3 d 内停止使用伊布替尼，若为大手术，则需在术前 7 d 及术后 7 d 内停用，应避免伊布替尼与华法林同时使用；若有严重出血发生，则考虑停止使用伊布替尼，并输入血小板，直至临床上无出血表现。据报道使用伊布替尼的患者新发房颤的概率为 6%～10%[7, 9]。对于新发房颤的患者应仔细评估及管理，考虑使用非华法林抗凝。若房颤控制不理想，则考虑停止使用伊布替尼，换用其他方案。对于高血压患者则应合理抗高血压治疗，除非高血压无法控制，否则不建议停止使用伊布替尼。
对于体弱且有严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁有严重合并症的患者，新版指南将苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 治疗的推荐级别由 1 级更新为 2A 级，同时将苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab、苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗、苯丁酸氮芥联合奥法木单抗（ofatumumab）合并为苯丁酸氮芥联合抗 CD20 单抗类方案，并将其由首选方案更新为其他推荐方案。新版指南将苯达莫司汀联合抗 CD20 单抗由首选方案更新为其他推荐方案。新版指南在其他推荐方案类别里，新加入伊布替尼联合 obinutuzumab 方案，其推荐级别为 2B 级。Ⅲ期临床试验 iLLUMINATE 比较了初治 CLL/SLL 患者使用伊布替尼联合 obinutuzumab 方案与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 方案的疗效，两组方案总生存期无显著差异，但随着中位时间 31.3 个月的随访，伊布替尼联合 obinutuzumab 组的 PFS 显著延长（中位 PFS ：不可评估 vs. 19 个月），3 或 4 级不良反应在两组间无明显差异，在伊布替尼联合 obinutuzumab 组最常见的 3 或 4 级不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、肺炎、房颤[10]。其他推荐方案还有 obinutuzumab 单药、苯丁酸氮芥单药、大剂量甲泼尼龙（high-dose methylprednisolone，HDMP）联合利妥昔单抗、利妥昔单抗单药、伊布替尼联合 obinutuzumab。
对于年龄<65 岁无严重合并症的患者，新版指南将苯达莫司汀联合抗 CD20 单抗方案由首选推荐更新为其他推荐，将 FCR 方案（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）由首选更新为其他推荐，并将其推荐级别由 1 级修改为 2A 级，并在其他推荐类加入了伊布替尼联合利妥昔单抗方案。其他推荐方案还包括 FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）、HDMP 联合利妥昔单抗、PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）方案。
2.2.2 CLL/SLL 伴有 del(17p)/TP53 突变
指南推荐一线治疗首选为伊布替尼。Farooqui 等[11]报道在一项单臂Ⅱ期临床试验中，初治的伴有 del(17p)/TP53 突变的患者在伊布替尼口服剂量 420 mg/d 的情况下，中位随访时间为 24 个月，55% 的患者达到部分缓解，42% 的患者达到伴有淋巴细胞增多的部分缓解，总生存率为 84%，以上研究证明伊布替尼单药可以作为伴有 del(17p)/TP53 突变的一线治疗方案。对伊布替尼有治疗反应的患者应持续使用伊布替尼直至疾病进展。若疾病发生进展，在停用伊布替尼后，应尽快开始其他治疗方案，否则疾病进展速度会加快，因此无治疗间隔时间应尽量缩短。
其他推荐方案包括 obinutuzumab 单药、阿仑单抗（Alemtuzumab）±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗方案。
异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic cell transplant，allo-HCT）作为治疗 CLL/SLL 的另一手段，可以实现疾病的长期控制，同时能克服 del(17p)/TP53 突变相关的不良预后[12]。在小分子抑制剂开发之前，allo-HCT 对于高危（嘌呤类似物为基础的化学免疫疗法难治；使用嘌呤类似物化学免疫疗法后在 2 年内复发；伴有 del(17p) 或 TP53 突变）的 CLL 患者是有效的治疗手段[13]，但随着伊布替尼作为伴有 del(17p) 或 TP53 突变的 CLL 患者的一线治疗取得较好疗效，且在伴有 del(17p) 或 TP53 突变的复发难治 CLL 患者中 venetoclax 成为有效治疗手段，对于初始治疗使用嘌呤类似物化学免疫疗法后在 12～24 个月内复发难治的患者即选用 allo-HCT 方案，这是不合理的。当 CLL/SLL 患者使用小分子抑制剂无反应且无严重合并症时，可考虑使用 allo-HCT 方案。伴有 del(17p)/TP53 突变的患者若为复杂核型（≥3 处核型异常），则在使用伊布替尼时或使用后能达到缓解状态可以考虑 allo-HCT，但现有数据表明，若患者有≥5 处异常的复杂核型，使用 allo-HCT 方案后总生存率更差[14]。
2.3 复发难治 CLL/SLL 的治疗
Duvelisib 单药、idelalisib 联合利妥昔单抗、venetoclax 联合利妥昔单抗、伊布替尼单药方案在伴有或不伴有 del(17p)/TP53 突变的复发难治 CLL 患者中均作为首选推荐方案。随机的Ⅲ期临床研究（RESONATE）对比了伊布替尼单药与奥法木单抗单药在复发难治患者中的疗效，相比奥法木单抗组，伊布替尼组有显著提高的总反应率、无进展生存率、总生存率，中位随访时间为 44 个月，伊布替尼组 PFS 显著增长（中位 PFS ：不可评估 vs. 8 个月），3 年无进展生存率更高（59% vs. 3%）[15]。
Idelalisib 为磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-δ 抑制剂。研究显示 PI3K-δ、PI3K-γ 信号通路在克隆 B 细胞血液系统肿瘤中可以促进 B 细胞的增殖与存活[16]。一项多中心、随机的Ⅲ期临床试验对比了利妥昔单抗联合 idelalisib 方案与利妥昔单抗单药方案在复发难治患者中的疗效，在有合并症的复发 CLL 患者中，相比利妥昔单抗单药组，利妥昔单抗联合 idelalisib 组在 12 个月随访时有明显提高的总反应率、无进展生存率（中位 PFS 时间：不可评估 vs. 6 个月）、总生存率；有高危风险的患者如 del(17p) 或 TP53 突变、未突变的 IGHV、ZAP70 表达等，使用 idelalisib 联合利妥昔单抗方案治疗，12 个月时无进展生存率为 62%[17-18]。因此 idelalisib 联合利妥昔单抗方案对于因有其他合并症（肾功能下降如肌酐清除率<60 mL/min，或因使用了细胞毒性药物而引起骨髓毒性反应造成 3 级以上的中性粒细胞减少症或血小板减少症）考虑使用利妥昔单药治疗的患者，使用 idelalisib 联合利妥昔单抗方案是合适的选择。在复发难治的患者中，感染发生的几率增加，因此在使用 idelalisib 时应注意预防单纯疱疹病毒、卡氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染。
Venetoclax 为 Bcl2 抑制剂，其联合利妥昔单抗方案（推荐等级为 1 级）在复发难治患者的治疗中也取得了较好的疗效。在相关研究报道中，其总反应率为 86%～93%，2 年无进展生存率为 82%～85%[19-20]。Venetoclax 单药是伴有 del(17p)/TP53 突变的首选方案之一，在一项Ⅱ期临床试验中伴有 del(17p) 的复发难治患者，中位随访时间为 12.1 个月，使用 venetoclax 单药治疗的总反应率为 79.4%[21]。在上述研究的基础上，指南推荐 venetoclax 联合利妥昔单抗（推荐等级为 1 级）、venetoclax 单药方案（推荐等级为 2A 级）为复发难治的 CLL/SLL 首选方案。但在治疗过程中应注意与 venetoclax 相关的肿瘤溶解综合征。为降低发生肿瘤溶解综合征的风险，指南推荐初始 1 周使用 venetoclax 剂量为 20 mg/d，之后在>5 周时间内逐渐加量到治疗剂量 400 mg/d。
Duvelisib 为 PI3K-δ、PI3K-γ 抑制剂。Flinn 等[16]比较了 duvelisib 单药与奥法木单抗单药在复发难治的 CLL/SLL 患者中的疗效，duvelisb 单药组比奥法木单抗组有更长的 PFS（中位时间分别为 13.3、9.9 个月）和更高的总反应率（分别为 74% 和 45%）。在该Ⅲ期临床试验的亚组分析中，有不良分子预后的 del(17)/TP53 突变的患者 duvelisib 组、奥法木单抗组的中位 PFS 分别为 12.7、9.0 个月，因此 duvelisib 可用于复发难治的 CLL/SLL 患者的一线治疗。Duvelisib 的不良反应多为 1 级或 2 级，在治疗过程中可能出现肝功能损害，因此在治疗前和治疗过程中均应检测患者肝脏功能，若 ALT/AST>5×ULN ［即正常值的上限（upper limit of normal）］应中断用药，直到肝功能恢复，若是首次出现则可继续使用相同剂量 duvelisib，若是再次出现肝功损害则应在恢复后降低剂量，若 ALT/AST>20×ULN 则应停止使用 duvelisib。Duvelisib 的其他不良反应还包括腹泻和结肠炎、肺炎、感染、巨细胞病毒活化，在使用 duvelisib 过程中应预防卡氏肺孢子菌肺炎等机会性感染，以及预防巨细胞病毒的感染或活化。
不伴有 del(17p)/TP53 突变的患者其他推荐方案包括 obinutuzumab 单药、acalabrutinib 单药、奥法木单抗单药、阿仑单抗±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗、idilalisib 单药、来那度胺±利妥昔单抗、venetoclax 单药、苯达莫司汀联合利妥昔单抗与伊布替尼或 idilalisib 合用方案在体弱合并严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁的患者中均被推荐。体弱合并严重合并症或年龄≥65 岁或年龄<65 岁有严重合并症的患者，其他推荐还包括苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗、降低剂量的 FCR、降低剂量的 PCR 方案；<65 岁无严重合并症的患者其他推荐方案还包括 FC+奥法木单抗、FCR、PCR 方案。
伴有 del(17p)/TP53 突变的患者其他推荐方案包括 acalabrutinib 单药、阿仑单抗±利妥昔单抗、HDMP 联合利妥昔单抗、idelalisib 单药、来那度胺±利妥昔单抗、奥法木单抗单药方案。
3 组织学转化及疾病进展
2%～10% 的 CLL/SLL 患者在疾病治疗及发展过程中会发生组织学的转化（即 Richter 转化），转化为 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[22-23]。Richter 转化的发生率随着既往治疗疗程的数量增加而增加。NOTCH1 的失活、c-MYC 的异常及 TP53 和 CDKN2A/B 的中断被认为是可能与 Richter 转化的病理过程相关的基因异常[24-26]。Richter 转化至 DLBCL 可以是与 CLL 克隆相关的转化或无关的转化[27]。克隆关系可以通过 IGHV 的测序来进行评估，大多数的患者 Richter 转化为克隆相关的 DLBCL，无 IGHV 的突变。经 Richter 转化后无克隆相关的 DLBCL 患者发生 TP53 破坏的概率较低，并且与克隆相关组 DLBCL 相比，有更长的中位生存时间（62 vs. 14 个月）[24]。经 Richter 转化至 HL 后在临床上侵袭性更弱，但有更为不良的预后[22-23, 28]。伴有增加的前体淋巴细胞或伴有扩大的增殖中心和高的 Ki-67 增殖率的 CLL 患者并不是发生了 Richter 转化，而是 CLL 疾病进展，进入了更具有侵袭性的疾病阶段[29]。
发生了 Richter 转化患者的治疗，经转化后形成与原发 CLL 克隆无相关性的 DLBCL 患者，应按照 NCCN 指南关于 B 细胞淋巴瘤中新发 DLBCL 治疗方案进行治疗管理。经 Richter 转化后形成克隆相关或未知克隆相关性的 DLBCL 时，可以按照指南推荐的 DLBCL 的化学免疫疗法进行治疗[28]。R-CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）、调整剂量的 R-EPOCH 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）、hyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）联合利妥昔单抗加用大剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷方案、OFAR 方案（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）均为可选择治疗方案，但这些治疗方案并没有很好的治疗反应。在一项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中，Richter 转化的患者使用 OFAR 方案的总反应率为 50%，中位应答时间为 10 个月[30]。OFAR 联合降低剂量的阿糖胞苷方案的总反应率为 39%，中位生存时间为 7 个月，其最主要的血液学毒性为血细胞减少[31]。改良的 R-hyperCVAD 加用大剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷对于 Richter 转化的患者有效，其总反应率为 43%，12 个月时生存率为 28%[32]，但此方案毒性反应明显，且其疗效与单独改良的 hyperCVAD 方案相比并无明显差异[33]。文献报道 R-CHOP 方案在 Richter 转化的患者中总反应率为 67%，在中位时间为 69 个月的随访中，患者中位 PFS、总生存时间分别为 10、21 个月[34]。R-EPOCH 作为一线方案时其中位 PFS 和总生存时间分别为 4、6 个月[35]。复杂核型的患者中位 PFS 和总生存时间更短，而非复杂核型的患者其生存时间与新发 DLBCL 患者相似。随着免疫疗法在恶性肿瘤中的发展，免疫检查点抑制剂在血液系统肿瘤中的应用增多，帕博丽珠单抗（程序性死亡受体-1 抗体）被用于治疗复发的 CLL 和发生了 Richter 转化的患者，在前期使用了伊布替尼后疾病进展发生 Richter 转化的患者中其客观反应率为 44%，中位总生存时间为 11 个月[36]。但就现阶段而言，还没有足够的证据支持帕博丽珠单抗作为治疗方案。
Allo-HCT 可以在发生组织学转化的患者对初始治疗方案有反应之后使用。在一项回顾性研究中，与对初始治疗有反应但未进行 allo-HCT 的患者或复发难治的进行了 allo-HCT 的患者相比，对初始治疗有反应且达到完全缓解或部分缓解后进行了 allo-HCT 的患者有更高的 3 年生存率（分别为 27%、21%、75%）[37]。自体造血干细胞移植对于那些对初始治疗有反应，但因为年龄、合并症或缺乏合适的供者而无法进行 allo-HCT 的患者也是一种合适的治疗方案。
经 Richter 转化为 HL 的患者应按 NCCN 指南关于 HL 的治疗方案进行管理。对经 Richter 转化为 HL 的患者而言，经 ABVD（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案后能否达到完全缓解是预测生存期的重要指标[38]。
4 讨论
伊布替尼作为一种小分子靶向药物，随着指南的更新在 CLL/SLL 的治疗中占据的位置越来越重要。Shanafelt 等[39]研究比较了在初治、年龄≤70 岁患者中伊布替尼联合利妥昔单抗与 FCR 方案的疗效及副作用，中位随访时间为 33.4 个月，相比 FCR 组，伊布替尼联合利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险下降了 65%，在 IGHV 未突变的亚组中，伊布替尼联合利妥昔单抗组相对使疾病进展或死亡的风险下降了 74%，但在 IGHV 突变的亚组中，两组治疗方案无明显差别。同时在一项中位随访时间为 12.8 年的Ⅱ期临床试验中，FCR 方案在伴有 IGHV 突变的患者中疗效优越，其伴有 IGHV 突变与未伴有 IGHV 突变的无进展生存率分别为 53.9%、8.7%，同时考虑到治疗的经济负担，推荐较年轻且有 IGHV 突变的患者使用 FCR 方案[40]。
伊布替尼作为单药方案在 CLL/SLL 患者中的治疗作用得到广泛认识，因此对于其在联合用药方面的研究也在积极开展。在一项Ⅲ期临床试验中，Jennifer 等[41]比较了伊布替尼单药、伊布替尼联合利妥昔单抗、苯达莫司汀联合利妥昔单抗 3 种治疗方案在初治、年龄≥65 岁的 CLL 患者中的疗效，只在苯达莫司汀联合利妥昔单抗组达到了中位 PFS，在随访 2 年时苯达莫司汀联合利妥昔单抗组无进展生存率为 74%，伊布替尼单药组及伊布替尼联合利妥昔单抗组分别为 87%、88%，伊布替尼单药与联合利妥昔单抗两组间无明显差异，但均高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗组，在中位随访时间为 38 个月时，3 组总生存率无明显差异，≥3 级的血液学不良反应发生率在苯达莫司汀联合利妥昔单抗组高于其余两组，而≥3 级的非血液学不良反应则是在含伊布替尼的两组中发生率更高。微小残留病（minimal residual disease，MRD）与患者预后密切相关，MURANO 研究比较了 venetoclax 联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案在 CLL 患者中的疗效，结果发现在两组方案中 MRD 为阴性的患者均有较好的 PFS[42]；而另一项Ⅲ期临床试验 HELIOS 比较了苯达莫司汀与利妥昔单抗联合伊布替尼或空白对照在复发的 CLL/SLL 患者中的疗效，测试了患者 MRD 状态，随访时间为 36 个月，接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗方案的 MRD 阴性的患者无进展生存率为 88.6%，而 MRD≥0.01% 的患者无进展生存率为 60.1%[43]，提示 MRD 是长期疾病进展和临床结局的很好的预测因子。Ⅲ期临床试验 iLLUMINATE 比较了伊布替尼联合 obinutuzumab 与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 在 CLL 患者中的疗效，在 31.3 个月随访时，相比苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 组，伊布替尼联合 obinutuzumab 组疾病进展或死亡风险下降 77%，同时其缓解深度相对更高，MRD 阴性率达到 35%（对比组为 25%）[10]。因此，靶向治疗的联合应用及其方案的优化是未来 CLL/SLL 患者治疗的方向，以达到 MRD 阴性，从而使限时性治疗成为可能。
5 结语
随着小分子抑制剂有效性和安全性在临床上的验证，从指南更新内容来看传统的化学免疫疗法在 CLL/SLL 治疗方案中的推荐级别在逐渐下降，而小分子抑制剂的推荐级别在逐渐上升，这为 CLL/SLL 患者的无化疗治疗方式提供可能。同时小分子抑制剂和传统化学免疫治疗药物的联合应用相关的临床试验在积极开展，以期在提高患者生存率的同时降低毒副作用。可以预见的是，相关临床试验的开展还将进一步改变临床实践。