引用本文： 赵继鸥, 袁玉芳, 张荣荣, 杨晓春, 高海燕. 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素分析. 华西医学, 2019, 34(4): 370-374. doi: 10.7507/1002-0179.201902010 复制
急性淋巴细胞白血病是儿童急性白血病中最常见的类型，随着治疗方案的不断更新，其总体生存率已达到 90% 以上[1]。但是，感染仍是化学治疗（化疗）期间导致患儿死亡的重要原因。诱导缓解化疗对病情早期的评估、预后以及后续指导治疗等具有重要意义，但其疗程长、强度大、用药复杂，患儿在诱导缓解方案化疗期间更容易并发感染。明确诱导化疗期间易感危险因素从而采取相应预防措施显得尤为重要。本研究就我院近 6 年确诊的急性淋巴细胞白血病儿童的临床资料进行回顾性分析，探讨儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的危险因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2012 年 12 月—2018 年 12 月期间南京医科大学附属淮安第一医院儿科收治的急性淋巴细胞白血病初发儿童。纳入标准：依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[2]或《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》[3]，完善骨髓细胞形态学、免疫学分型、细胞遗传学以及分子生物学检查明确诊断，并在排除化疗禁忌后行 VDLD （长春新碱、地塞米松、培门冬酶、柔红霉素）诱导缓解标准方案化疗获得骨髓完全缓解。本研究经淮安市第一人民医院伦理委员会审批通过（KY-P-2019-032-01）。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
参考原国家卫生部 2001 年颁布的《医院感染诊断标准》[4]，将入组患者分为感染组和非感染组。感染组为化疗期间发生院内感染的病例，入院 48 h 后非化疗期间出现感染，予感染控制后再行化疗且化疗期间未发生院内感染者列入非感染组。并依据感染期间是否出现呼吸、循环等多种系统衰竭表现[5-7]，进一步将感染组分为重症感染组和非重症感染组。
1.2.2 观察指标
① 指标筛选。检索数据库，剔除重复文献，通过阅读文献的方式，筛选出可能成为儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染的危险因素，包括年龄、性别、粒细胞缺乏时间、初发外周血白细胞计数、免疫分型、融合基因表达、是否使用层流床、是否预防性使用抗生素、是否有皮肤黏膜损害、血红蛋白水平、血白蛋白水平 11 项指标。
② 指标定义。粒细胞缺乏以中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109/L 为标准，其中 ANC<0.1×109/L 为粒细胞严重缺乏；粒细胞缺乏时间分为≤7 d、>7 d 且≤ 21 d、>21 d [8]。感染组血红蛋白水平取院内感染发生前患儿血红蛋白最低值，非感染组取化疗期间患儿血红蛋白最低值[9]。血白蛋白水平分为<35 g/L 和≥35 g/L [10]。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。采用 logistic 回归法分析评价急性淋巴细胞白血病儿童诱导缓解化疗期间院内感染的多种危险因素，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本情况
共纳入符合条件患者 96 例，其中男 50 例，女 46 例；年龄 1～14 岁，平均（4.68±2.90）岁。其中，感染组 67 例（重症感染组 26 例，非重症感染组 41 例）和非感染组 29 例。发生粒细胞缺乏患者 89 例，其中感染组 65 例（重症感染组 26 例，非重症感染组 39 例），非感染组 24 例。患者粒细胞缺乏期间给予重组人粒细胞集落刺激因子，按 5 μg/kg、1 次/d 方案给药。各组间粒细胞缺乏患者构成差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素单因素分析
感染组在粒细胞缺乏时间、皮肤黏膜损害方面高于非感染组，层流床使用、血白蛋白水平方面低于非感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。在性别、融合基因表达、抗生素使用、免疫分型、年龄、初发外周血白细胞计数、血红蛋白水平方面，感染组和非感染组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素单因素分析
2.3 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素多因素分析
根据以往临床经验，将预防性抗生素使用和血白蛋白水平、皮肤黏膜损害、层流床使用、粒细胞缺乏时间纳入进行多因素分析。结果显示，长时间粒细胞缺乏、皮肤黏膜损害、低白蛋白血症是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的独立危险因素，使用层流床是其保护因素（P<0.05）。见表 2、3。
表2
logistic 回归分析赋值表
表3
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素的多因素 logistic 回归分析
2.4 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间重症感染单因素分析
重症感染组在皮肤黏膜损害、粒细胞缺乏时间、严重粒细胞缺乏时间方面显著高于非重症感染组，血红蛋白水平、血白蛋白水平显著低于非重症感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。在性别、融合基因表达、预防性抗生素使用、免疫分型、层流床使用、年龄、初发外周血白细胞计数方面，重症感染组和非重症感染组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间重症感染危险因素单因素分析
3 讨论
急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的癌症，占儿童恶性肿瘤的 30%，儿童白血病的 80%[11]，目前治疗上仍以化疗为主，随着多中心研究的不断深入，儿童急性淋巴细胞白血病的化疗方案也在不断更新，临床缓解率、生存率得到持续提高。但是，感染仍是化疗期间威胁患儿生命的重要原因[12]，减少和控制感染的发生可能会进一步提高患儿的临床生存率。
本研究多因素分析显示粒细胞缺乏时间>21 d［OR=23.075，95% CI（3.682，144.617），P=0.001］、皮肤黏膜损害［OR=12.376，95%CI（1.211，126.507），P=0.034］、低白蛋白血症［OR=5.249，95%CI（1.246，22.113），P=0.024］是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的独立危险因素。由于化疗和疾病本身等多种因素的作用，患儿在接受治疗期间常出现粒细胞缺乏，而粒细胞具有吞噬和杀菌的作用，它的缺乏直接导致机体抵御病原微生物的能力降低。研究表明，重组人粒细胞集落刺激因子对于化疗所致的粒细胞缺乏是安全有效的[13]。皮肤黏膜是人体的第一道防御屏障，对于化疗期间免疫抑制的儿童来说，皮肤黏膜的损害将是致命性的，多种病原微生物可以通过皮肤黏膜大量入血，本研究所搜集临床资料中以口腔黏膜、肛周黏膜、肠黏膜损害患儿较多。低白蛋白血症同样是患儿诱导化疗期间院内感染的危险因素之一，这与血液病、恶性肿瘤侵袭性真菌病发生的危险因素研究[14]一致，而在诱导缓解化疗过程中，口服营养补充剂可以改善儿童的营养状况，从而减少感染等并发症的发生，降低住院费用[15]。同时，分析显示层流床使用［OR=0.268，95%CI（0.084，0.854），P=0.026］为儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的保护因素。因为经济、家长依从性以及层流设备紧缺等问题，部分患儿化疗期间未能及时使用层流床而增加了感染的风险。近年我中心通过增加层流床数量、降低费用等途径提高层流床的使用，临床观察同样也发现层流床的使用可以降低该类患者院内感染的发生，因此，我们建议在条件允许的情况下，对于化疗强度大、存在危险因素的患者在化疗期间保证层流床的使用。
多因素统计分析显示部分因素 95%CI 范围较大，考虑个体变异及样本含量两方面因素，我们将通过进一步增加样本量以及联合多中心进行进一步研究。单因素研究显示预防性抗生素使用无统计学意义（P>0.05），我们将预防性抗生素使用情况带入多因素 logistic 回归方程中，结果仍显示无统计学意义（P>0.05），这与 Wolf 等[16]研究不一致，我们将在接下来的工作中严格根据患儿感染的病原学特点，根据药物代谢动力学、药物效应动力学特点，规范预防性抗生素的使用，但长期抗生素的使用又可能增加真菌感染的风险或耐药菌的出现，因此，我们将该因素列为未来进一步研究的重点。
本研究进一步将感染组分为重症感染组和非重症感染组，单因素分析显示皮肤黏膜损害、粒细胞缺乏尤其是粒细胞严重缺乏、低血红蛋白、低白蛋白血症是重症感染的危险因素（P<0.05）。因为病例数有限，我们没有进一步进行多因素分析。虽无多因素分析结果支持，但结合临床经验，对于可能或已经发生重症感染的患者，支持治疗是十分重要的，如放宽输血指征、监测液体量、必要的营养支持等。
综上所述，对于诱导化疗期间的急性淋巴细胞白血病儿童，必须密切监测粒细胞水平，加强皮肤黏膜的护理，加强支持治疗，化疗初期使用层流床对于患儿的保护有重大作用。
急性淋巴细胞白血病是儿童急性白血病中最常见的类型，随着治疗方案的不断更新，其总体生存率已达到 90% 以上[1]。但是，感染仍是化学治疗（化疗）期间导致患儿死亡的重要原因。诱导缓解化疗对病情早期的评估、预后以及后续指导治疗等具有重要意义，但其疗程长、强度大、用药复杂，患儿在诱导缓解方案化疗期间更容易并发感染。明确诱导化疗期间易感危险因素从而采取相应预防措施显得尤为重要。本研究就我院近 6 年确诊的急性淋巴细胞白血病儿童的临床资料进行回顾性分析，探讨儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的危险因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2012 年 12 月—2018 年 12 月期间南京医科大学附属淮安第一医院儿科收治的急性淋巴细胞白血病初发儿童。纳入标准：依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[2]或《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》[3]，完善骨髓细胞形态学、免疫学分型、细胞遗传学以及分子生物学检查明确诊断，并在排除化疗禁忌后行 VDLD （长春新碱、地塞米松、培门冬酶、柔红霉素）诱导缓解标准方案化疗获得骨髓完全缓解。本研究经淮安市第一人民医院伦理委员会审批通过（KY-P-2019-032-01）。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
参考原国家卫生部 2001 年颁布的《医院感染诊断标准》[4]，将入组患者分为感染组和非感染组。感染组为化疗期间发生院内感染的病例，入院 48 h 后非化疗期间出现感染，予感染控制后再行化疗且化疗期间未发生院内感染者列入非感染组。并依据感染期间是否出现呼吸、循环等多种系统衰竭表现[5-7]，进一步将感染组分为重症感染组和非重症感染组。
1.2.2 观察指标
① 指标筛选。检索数据库，剔除重复文献，通过阅读文献的方式，筛选出可能成为儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染的危险因素，包括年龄、性别、粒细胞缺乏时间、初发外周血白细胞计数、免疫分型、融合基因表达、是否使用层流床、是否预防性使用抗生素、是否有皮肤黏膜损害、血红蛋白水平、血白蛋白水平 11 项指标。
② 指标定义。粒细胞缺乏以中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109/L 为标准，其中 ANC<0.1×109/L 为粒细胞严重缺乏；粒细胞缺乏时间分为≤7 d、>7 d 且≤ 21 d、>21 d [8]。感染组血红蛋白水平取院内感染发生前患儿血红蛋白最低值，非感染组取化疗期间患儿血红蛋白最低值[9]。血白蛋白水平分为<35 g/L 和≥35 g/L [10]。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布计量资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。采用 logistic 回归法分析评价急性淋巴细胞白血病儿童诱导缓解化疗期间院内感染的多种危险因素，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本情况
共纳入符合条件患者 96 例，其中男 50 例，女 46 例；年龄 1～14 岁，平均（4.68±2.90）岁。其中，感染组 67 例（重症感染组 26 例，非重症感染组 41 例）和非感染组 29 例。发生粒细胞缺乏患者 89 例，其中感染组 65 例（重症感染组 26 例，非重症感染组 39 例），非感染组 24 例。患者粒细胞缺乏期间给予重组人粒细胞集落刺激因子，按 5 μg/kg、1 次/d 方案给药。各组间粒细胞缺乏患者构成差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素单因素分析
感染组在粒细胞缺乏时间、皮肤黏膜损害方面高于非感染组，层流床使用、血白蛋白水平方面低于非感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。在性别、融合基因表达、抗生素使用、免疫分型、年龄、初发外周血白细胞计数、血红蛋白水平方面，感染组和非感染组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素单因素分析
2.3 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素多因素分析
根据以往临床经验，将预防性抗生素使用和血白蛋白水平、皮肤黏膜损害、层流床使用、粒细胞缺乏时间纳入进行多因素分析。结果显示，长时间粒细胞缺乏、皮肤黏膜损害、低白蛋白血症是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的独立危险因素，使用层流床是其保护因素（P<0.05）。见表 2、3。
表2
logistic 回归分析赋值表
表3
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间院内感染危险因素的多因素 logistic 回归分析
2.4 儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间重症感染单因素分析
重症感染组在皮肤黏膜损害、粒细胞缺乏时间、严重粒细胞缺乏时间方面显著高于非重症感染组，血红蛋白水平、血白蛋白水平显著低于非重症感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。在性别、融合基因表达、预防性抗生素使用、免疫分型、层流床使用、年龄、初发外周血白细胞计数方面，重症感染组和非重症感染组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间重症感染危险因素单因素分析
3 讨论
急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的癌症，占儿童恶性肿瘤的 30%，儿童白血病的 80%[11]，目前治疗上仍以化疗为主，随着多中心研究的不断深入，儿童急性淋巴细胞白血病的化疗方案也在不断更新，临床缓解率、生存率得到持续提高。但是，感染仍是化疗期间威胁患儿生命的重要原因[12]，减少和控制感染的发生可能会进一步提高患儿的临床生存率。
本研究多因素分析显示粒细胞缺乏时间>21 d［OR=23.075，95% CI（3.682，144.617），P=0.001］、皮肤黏膜损害［OR=12.376，95%CI（1.211，126.507），P=0.034］、低白蛋白血症［OR=5.249，95%CI（1.246，22.113），P=0.024］是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的独立危险因素。由于化疗和疾病本身等多种因素的作用，患儿在接受治疗期间常出现粒细胞缺乏，而粒细胞具有吞噬和杀菌的作用，它的缺乏直接导致机体抵御病原微生物的能力降低。研究表明，重组人粒细胞集落刺激因子对于化疗所致的粒细胞缺乏是安全有效的[13]。皮肤黏膜是人体的第一道防御屏障，对于化疗期间免疫抑制的儿童来说，皮肤黏膜的损害将是致命性的，多种病原微生物可以通过皮肤黏膜大量入血，本研究所搜集临床资料中以口腔黏膜、肛周黏膜、肠黏膜损害患儿较多。低白蛋白血症同样是患儿诱导化疗期间院内感染的危险因素之一，这与血液病、恶性肿瘤侵袭性真菌病发生的危险因素研究[14]一致，而在诱导缓解化疗过程中，口服营养补充剂可以改善儿童的营养状况，从而减少感染等并发症的发生，降低住院费用[15]。同时，分析显示层流床使用［OR=0.268，95%CI（0.084，0.854），P=0.026］为儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗期间发生院内感染的保护因素。因为经济、家长依从性以及层流设备紧缺等问题，部分患儿化疗期间未能及时使用层流床而增加了感染的风险。近年我中心通过增加层流床数量、降低费用等途径提高层流床的使用，临床观察同样也发现层流床的使用可以降低该类患者院内感染的发生，因此，我们建议在条件允许的情况下，对于化疗强度大、存在危险因素的患者在化疗期间保证层流床的使用。
多因素统计分析显示部分因素 95%CI 范围较大，考虑个体变异及样本含量两方面因素，我们将通过进一步增加样本量以及联合多中心进行进一步研究。单因素研究显示预防性抗生素使用无统计学意义（P>0.05），我们将预防性抗生素使用情况带入多因素 logistic 回归方程中，结果仍显示无统计学意义（P>0.05），这与 Wolf 等[16]研究不一致，我们将在接下来的工作中严格根据患儿感染的病原学特点，根据药物代谢动力学、药物效应动力学特点，规范预防性抗生素的使用，但长期抗生素的使用又可能增加真菌感染的风险或耐药菌的出现，因此，我们将该因素列为未来进一步研究的重点。
本研究进一步将感染组分为重症感染组和非重症感染组，单因素分析显示皮肤黏膜损害、粒细胞缺乏尤其是粒细胞严重缺乏、低血红蛋白、低白蛋白血症是重症感染的危险因素（P<0.05）。因为病例数有限，我们没有进一步进行多因素分析。虽无多因素分析结果支持，但结合临床经验，对于可能或已经发生重症感染的患者，支持治疗是十分重要的，如放宽输血指征、监测液体量、必要的营养支持等。
综上所述，对于诱导化疗期间的急性淋巴细胞白血病儿童，必须密切监测粒细胞水平，加强皮肤黏膜的护理，加强支持治疗，化疗初期使用层流床对于患儿的保护有重大作用。
