引用本文： 秦舣, 黄媚娟, 李艳莹, 余敏, 刘兰, 任莉, 王永生, 宫友陵, 彭枫, 朱江, 丁振宇, 刘咏梅, 徐泳, 王瑾, 周晓娟, 卢铀. 晚期非小细胞肺癌长期生存患者临床特征及治疗相关因素分析. 华西医学, 2019, 34(1): 12-17. doi: 10.7507/1002-0179.201812075 复制
目前肺癌仍然是世界范围内癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌的 85%，其中大部分为局部晚期及晚期，患者生存十分有限[1]。目前国内外关于晚期非小细胞肺癌长期生存的研究报道较少，诸多因素在长期存活中的真实影响仍然不明确。为了探讨影响非小细胞肺癌长期生存的因素，现将我院Ⅳ期非小细胞肺癌患者生存 5 年以上的 81 例与生存期小于 5 年的 882 例进行回顾性分析，希望能为临床治疗决策与预后预测提供一定参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过四川大学华西医院医院信息系统信息库，以“肺腺癌”“肺鳞癌”为关键词查询 2010 年 1 月—2015 年 12 月四川大学华西医院胸部肿瘤科住院患者信息，共获得 2 537 例患者信息。按美国癌症联合会第 7 版肺癌 TNM 分期，初诊时为Ⅳ期或复发转移Ⅳ期非小细胞肺癌［腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）、腺鳞癌］患者共 1 024 例，排除未行抗肿瘤治疗及随访资料不全者 61 例，最终获得可供分析的Ⅳ期非小细胞肺癌 963 例。随访至 2018 年 1 月。生存期以开始一线抗癌治疗到死亡或末次随访之日计算。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批通过［2018 年审（523 号）］。
1.2 研究方法及观察指标
收集所选患者的基本临床特征：性别、年龄、吸烟史、功能状态（performance status，PS）评分、确诊日期、肿瘤分期、基因状态。所有患者均通过医院住院系统、门诊系统及电话随访的形式进行随访，详细了解患者治疗经过、疗效及生存时间。通过四川大学华西医院申报及有关部门批准，对于医院信息系统及电话随访失访的患者，通过公安厅系统查询户籍注销时间作为其死亡时间。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 20.0 软件进行数据的统计学处理。计量资料采用中位数描述，计数资料用例数（百分率）进行描述。生存分析采用 Kaplan-Meier 法并进行对数秩检验。5 年生存率的比较使用公式
，其中 S1t、S2t 分别为两组的累计生存率，SE1t、SE2t 分别为两组生存率的标准误[2]。采用 χ2 检验进行两组治疗情况和 5 年实际存活率的比较，并计算风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。采用 Cox 回归进行总生存期（overall survival，OS）的多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料与临床特征
共 963 例患者纳入分析，其中腺癌 709 例（73.6%），鳞癌 233 例（24.2%），腺鳞癌 21 例（2.2%）。患者一般资料及临床特征见表 1。至随访结束时，死亡 781 例，仍存活 110 例，失访 72 例，随访率 92.5%。存活 5 年以上者 81 例。生存分析示中位总生存期（median overall survival，mOS）为 20.8 个月，1、3、5、7 年累计生存率分别为 72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。
表1
963 例晚期非小细胞肺癌患者临床资料及 5 年生存情况
2.2 长期生存与临床特征
存活 5 年以上者 81 例，其中男 53 例，女 28 例；年龄 31～83 岁，平均 59 岁；随访结束时仍存活 33 例，失访 1 例。不同年龄、性别、吸烟史的患者具有相似的 5 年生存率（12.9%～16.0%），差异均无统计意义（P>0.05）。PS 评分为 0、1 分的患者之间 5 年生存率差异无统计学意义（P>0.05），PS 0～1 分的患者生存率显著优于 PS 2～3 分者（16.1%vs. 5.0%，P<0.001）。所有病理类型中，腺癌比鳞癌有更高的 5 年生存率（16.1%vs. 13.4%），但差异无统计学意义（P>0.05）。不同 T 分期及转移器官数目的 5 年生存率差异无统计学意义（P>0.05），而 N 分期中 N0 较 N3 有显著改善的 5 年生存率（23.8%vs. 12.2%，P=0.041）。腺鳞癌及间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因突变因病例数过少，无法进行准确分析。见表 1。
2.3 长期生存与治疗因素
χ2 检验显示，既往手术［HR=0.380，95%CI（0.218，0.664）］、胸部放疗［HR=0.412，95%CI（0.255，0.666）］与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因阳性［HR=0.419，95%CI（0.219，0.801）］均能显著提高 5 年实际存活率，分别降低死亡风险 62.0%、58.8%、58.1%。腺癌接受基因突变相应的靶向治疗明显多于鳞癌（35.7% vs. 5.6%，P<0.001），但放疗的应用明显少于鳞癌（15.2%vs. 38.2%，P<0.001）。
2.3.1 长期生存与手术
接受根治性手术、姑息性手术以及未接受手术 3 组患者的 5 年生存率分别为 33.3%、26.1% 和 13.1%。92 例（9.6%）患者曾于疾病早期接受了根治性手术，其中 16 例存活 5 年以上。当疾病进展到晚期时，既往曾行根治性手术的患者仍较未手术患者有长期生存的优势（33.3% vs. 13.1%，Z=3.352，P<0.001）。19 例患者进行了姑息性肺部病灶切除，约占总病例数的 2%，其中 3 例存活 5 年以上。19 例患者的转移及生存情况为：仅脑转移 5 例［mOS=67.0 个月，95%CI（45.8，88.1）个月］，仅胸膜转移 3 例（OS 分别为 19.3、32.2 及 32.9 个月）；仅骨转移 2 例（OS 分别为 27.5 及 37.6 个月），残端阳性 2 例（OS 分别为 18.5 及 19.5 个月），多器官转移 7 例［mOS=8.5 个月，95%CI（5.0，12.0）个月］。852 例未接受手术的患者中，62 例存活 5 年以上。
2.3.2 长期生存与胸部放疗
共 202 例患者接受了胸部放疗，其中在疾病未发生转移时曾接受根治性为目的的胸部放疗者 79 例，接受剂量≥50 Gy 姑息性放疗者 91 例，接受低剂量（<50 Gy）的姑息性放疗者 32 例，3 组存活 5 年以上的患者分别为14、16 和 0 例， 5 年生存率分别为 41.0%、24.0% 和 0%（P<0.05），前两者 mOS 分别为 32.6 及 29.5 个月，显著长于低剂量姑息放疗的 14.1 个月（P<0.001）。未接受胸部放疗者 761 例，其中 51 例存活 5 年以上，5 年生存率为 12.5%，远低于行胸部放疗者（12.5%vs. 23.8%，Z=3.154，P=0.002）。
2.3.3 长期生存与靶向治疗
共 407 例患者曾接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗，其中 37 例存活 5 年以上；556 例患者未接受 EGFR-TKI 治疗，其中 44 例存活 5 年以上。接受与未接受 EGFR-TKI 治疗两组之间的 5 年生存率差异无统计学意义（16.9% vs. 13.5%，Z=1.254，P=0.210）。亚组分析显示，接受 EGFR-TKI 靶向治疗的 407 例中，EGFR 阳性、阴性和未知的患者分别为 233、66、108 例，其中分别有 27、3、7 例患者存活超过 5 年， EGFR 阳性相较于阴性或未知有明显改善的 5 年生存率（23.0% vs. 8.5%，Z=4.904，P<0.001）。
共有 33 例 ALK 阳性患者，其中 21 例接受了 ALK 抑制剂治疗，4 例达到长期生存；12 例未接受 ALK 抑制剂治疗，均未达到长期生存。ALK 抑制剂明显改善了 ALK 阳性患者的 5 年生存率，差异有统计学意义（26.5% vs. 0%，Z=2.280，P=0.023）。
对于从未接受靶向治疗的 536 例患者，长期生存组中胸部放疗及手术的比例明显高于非长期生存组（40.0% vs. 22.2%，χ2=6.539，P=0.018；22.5% vs. 10.7%，χ2=5.051，P=0.036）。
2.3.4 长期生存与治疗方式
对手术、胸部放疗及靶向治疗 3 种治疗手段进行 χ2 检验分析发现，长期生存组及非长期生存组均有接近 50% 的患者接受了其中 1 种治疗，但长期生存组中有更多患者接受了 2 种或 2 种以上手段（28.4% vs. 11.6%，χ2=18.604，P<0.001）。长期生存组有 22.2% 的患者接受了三线及以上的化疗，比例约为非长期生存组的 2 倍。同时长期生存组有更多患者在四线及以上的后线治疗中获益（24.7%vs. 11.1%，χ2=12.725，P<0.001）。见表 2。
表2
长期生存组与非长期生存组治疗情况［例（%）］
2.4 长期生存的多因素分析
将下列多项因素纳入 Cox 回归分析，其中年龄（<65 岁=“0”，≥65 岁=“1”）、性别（女=“0”，男=“1”）、病理类型（腺癌=“0”，鳞癌=“1”，腺鳞癌=“2”）、吸烟（否=“0”，是=“1”）、EGFR 突变（否=“0”，是=“1”，未知=“2”）、既往手术（否=“0”，是=“1”）、胸部放疗（否=“0”，是=“1”）以分类变量形式纳入，均以赋值为“0”的分类作为参照；PS 评分（0～3 分）、T 分期（1～4 期）、N 分期（0～3 期）、转移数目（单器官=“0”，双器官=“1”，多器官=“2”）按分段线性变量的形式纳入模型。T、N 分期“不详”按缺失值予以剔除，实际分析案例 725 例，模型整体检验有统计学意义（χ2=115.498，P<0.001）。Cox 多因素回归分析表明，PS 评分（P<0.001）、N 分期（P=0.002）、EGFR 突变（P<0.001）、既往手术（P=0.001）及胸部放疗（P<0.001）为影响患者长期生存的因素。见表 3。
表3
影响患者生存的 Cox 多因素分析
3 讨论
进入 21 世纪以来，世界范围内肺癌的总 5 年生存率为 10%～20%[3]，虽较 20 世纪有所提高，但预后仍不理想。尤其是晚期患者的生存十分有限，5 年生存率约为 6%[4]。在本研究中总体 5 年生存率为 15.2%，生存情况优于历史资料。单因素及多因素分析均表明 PS 为 0～1 分、N0 分期是晚期肺癌长期生存的有利因素，这与既往研究结果[5]是一致的。一般认为腺癌比鳞癌有更高的 5 年生存率，本研究中两者生存率相近，腺癌稍优于鳞癌，原因可能是本研究中有更多的鳞癌患者从放疗中获益，明显多于腺癌，因此部分提高了生存率。
早期非小细胞肺癌患者的治疗以手术为主，对于确诊时已为中晚期的患者，仅有少数患者具有根治性手术机会。我们的研究中，不到 10% 的患者曾接受了根治性手术，但既往手术具有明显的远期影响，对改善长期预后有显著的意义。Ⅳ期患者手术的数据很少，姑息手术切除的主要获益特征为单器官转移，尤其是仅脑转移的患者，具有明显提高的生存率，而多器官转移者姑息手术效果差。有研究显示，积极的局部治疗可能适用于脑或肾上腺寡转移且原发灶局部分期较早的选定患者[6-7]。Yang 等[8]报道了国家癌症数据库中 3 098 例临床 M1 的非小细胞肺癌患者行肺部姑息手术后，5 年总生存率为 25.1%，较接受化放疗的患者的 5.8% 有显著提高。因此，在经选择的Ⅳ期非小细胞肺癌患者中，手术仍是可选择的重要治疗手段之一，与改善的存活率相关。
放疗在晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要地位，尤其是不能或不愿手术切除的肺部病灶，肺原发病灶立体定向体部放疗或放化疗可延长患者生存期[9-10]。在本研究中超过 20% 的患者接受了胸部放疗。亚组分析提示疾病未发生转移时的根治性放疗与局部根治剂量的姑息性放疗都能达到显著的长期生存获益。但临床中部分患者由于原发肿瘤巨大、肺功能限制、一般情况差、肿瘤急症等诸多原因，仅能采取对症为目的的低剂量放疗，该类患者的预后相对更差，在本研究中无长期生存。
近年来，针对非小细胞肺癌患者的靶向治疗取得了显著进展，极大地改善了驱动基因阳性的患者生存。EGFR 突变是最常见的驱动基因突变，主要存在于女性、无吸烟史、亚裔、腺癌患者中[11]。对于 EGFR 阳性的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI 可明显提高生存期达 17～35 个月[12-13]。本研究中，EGFR 阳性显著提高了 5 年生存率，但是否接受 EGFR-TKI 靶向治疗未影响 5 年生存。原因可能是研究中仅有 256 例是明确的 EGFR 阳性，但高达 407 例接受了 EGFR-TKI 治疗，其中有很大一部分 EGFR 状态未知甚至阴性的患者尝试 EGFR-TKI，但这部分患者很难从治疗中获益。ALK 基因是非小细胞肺癌靶向治疗的另一重要靶点，其阳性率仅为 5% 左右[14]。本研究 ALK 阳性例数较少，从趋势上看，ALK 抑制剂的应用明显有利于 ALK 阳性患者的长期生存。然而对于从未接受靶向治疗的患者来说，长期生存则有赖于胸部放疗及手术的作用。
单一的治疗方式获益是十分有限的，联合治疗是提高生存的必然选择。主要治疗手段包括手术、放化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗以及近期取得重要进展的免疫治疗，其中多种治疗组合方式具有协同效应。Iyengar 等[15]研究显示立体定向体部放疗联合厄洛替尼治疗Ⅳ期非小细胞肺癌耐受性良好，无疾病进展生存期与 OS 均明显高于历史资料。王春英等[16]研究显示，放疗联合吉非替尼治疗局部晚期非小细胞肺癌在有效率及生存期方面优于吉非替尼单药治疗。有学者认为其内在原因可能是靶向治疗与放疗联合可在靶向杀灭肿瘤细胞的同时，增强放射线的敏感性，阻断因放疗引起的肿瘤细胞自我修复及再增殖，从而提高疗效[17]。PACIFIC 研究比较了局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后未出现疾病进展的患者接受程序性死亡因子配体-1 抗体德瓦鲁单抗（durvalumab）或安慰剂巩固治疗，两组中位无进展生存期分别为 16.8 个月和 5.6 个月，德瓦鲁单抗组显著提高 18 个月无进展生存率[18]。KEYNOTE-001 的二次分析显示既往接受放疗的患者进行帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的中位生存期为 10.7 个月，显著长于未接受放疗组的 5.3 个月[19]。以上研究结果均显示，多种治疗组合有可能进一步改善患者的预后。
总之，良好的 PS 评分、N0 分期、合理的手术治疗、胸部放疗及针对 EGFR 阳性患者的靶向治疗是晚期非小细胞肺癌患者长期生存的重要影响因素。多种治疗手段的综合运用有益于患者的长期生存。
目前肺癌仍然是世界范围内癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌的 85%，其中大部分为局部晚期及晚期，患者生存十分有限[1]。目前国内外关于晚期非小细胞肺癌长期生存的研究报道较少，诸多因素在长期存活中的真实影响仍然不明确。为了探讨影响非小细胞肺癌长期生存的因素，现将我院Ⅳ期非小细胞肺癌患者生存 5 年以上的 81 例与生存期小于 5 年的 882 例进行回顾性分析，希望能为临床治疗决策与预后预测提供一定参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过四川大学华西医院医院信息系统信息库，以“肺腺癌”“肺鳞癌”为关键词查询 2010 年 1 月—2015 年 12 月四川大学华西医院胸部肿瘤科住院患者信息，共获得 2 537 例患者信息。按美国癌症联合会第 7 版肺癌 TNM 分期，初诊时为Ⅳ期或复发转移Ⅳ期非小细胞肺癌［腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）、腺鳞癌］患者共 1 024 例，排除未行抗肿瘤治疗及随访资料不全者 61 例，最终获得可供分析的Ⅳ期非小细胞肺癌 963 例。随访至 2018 年 1 月。生存期以开始一线抗癌治疗到死亡或末次随访之日计算。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批通过［2018 年审（523 号）］。
1.2 研究方法及观察指标
收集所选患者的基本临床特征：性别、年龄、吸烟史、功能状态（performance status，PS）评分、确诊日期、肿瘤分期、基因状态。所有患者均通过医院住院系统、门诊系统及电话随访的形式进行随访，详细了解患者治疗经过、疗效及生存时间。通过四川大学华西医院申报及有关部门批准，对于医院信息系统及电话随访失访的患者，通过公安厅系统查询户籍注销时间作为其死亡时间。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 20.0 软件进行数据的统计学处理。计量资料采用中位数描述，计数资料用例数（百分率）进行描述。生存分析采用 Kaplan-Meier 法并进行对数秩检验。5 年生存率的比较使用公式
，其中 S1t、S2t 分别为两组的累计生存率，SE1t、SE2t 分别为两组生存率的标准误[2]。采用 χ2 检验进行两组治疗情况和 5 年实际存活率的比较，并计算风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。采用 Cox 回归进行总生存期（overall survival，OS）的多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料与临床特征
共 963 例患者纳入分析，其中腺癌 709 例（73.6%），鳞癌 233 例（24.2%），腺鳞癌 21 例（2.2%）。患者一般资料及临床特征见表 1。至随访结束时，死亡 781 例，仍存活 110 例，失访 72 例，随访率 92.5%。存活 5 年以上者 81 例。生存分析示中位总生存期（median overall survival，mOS）为 20.8 个月，1、3、5、7 年累计生存率分别为 72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。
表1
963 例晚期非小细胞肺癌患者临床资料及 5 年生存情况
2.2 长期生存与临床特征
存活 5 年以上者 81 例，其中男 53 例，女 28 例；年龄 31～83 岁，平均 59 岁；随访结束时仍存活 33 例，失访 1 例。不同年龄、性别、吸烟史的患者具有相似的 5 年生存率（12.9%～16.0%），差异均无统计意义（P>0.05）。PS 评分为 0、1 分的患者之间 5 年生存率差异无统计学意义（P>0.05），PS 0～1 分的患者生存率显著优于 PS 2～3 分者（16.1%vs. 5.0%，P<0.001）。所有病理类型中，腺癌比鳞癌有更高的 5 年生存率（16.1%vs. 13.4%），但差异无统计学意义（P>0.05）。不同 T 分期及转移器官数目的 5 年生存率差异无统计学意义（P>0.05），而 N 分期中 N0 较 N3 有显著改善的 5 年生存率（23.8%vs. 12.2%，P=0.041）。腺鳞癌及间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因突变因病例数过少，无法进行准确分析。见表 1。
2.3 长期生存与治疗因素
χ2 检验显示，既往手术［HR=0.380，95%CI（0.218，0.664）］、胸部放疗［HR=0.412，95%CI（0.255，0.666）］与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因阳性［HR=0.419，95%CI（0.219，0.801）］均能显著提高 5 年实际存活率，分别降低死亡风险 62.0%、58.8%、58.1%。腺癌接受基因突变相应的靶向治疗明显多于鳞癌（35.7% vs. 5.6%，P<0.001），但放疗的应用明显少于鳞癌（15.2%vs. 38.2%，P<0.001）。
2.3.1 长期生存与手术
接受根治性手术、姑息性手术以及未接受手术 3 组患者的 5 年生存率分别为 33.3%、26.1% 和 13.1%。92 例（9.6%）患者曾于疾病早期接受了根治性手术，其中 16 例存活 5 年以上。当疾病进展到晚期时，既往曾行根治性手术的患者仍较未手术患者有长期生存的优势（33.3% vs. 13.1%，Z=3.352，P<0.001）。19 例患者进行了姑息性肺部病灶切除，约占总病例数的 2%，其中 3 例存活 5 年以上。19 例患者的转移及生存情况为：仅脑转移 5 例［mOS=67.0 个月，95%CI（45.8，88.1）个月］，仅胸膜转移 3 例（OS 分别为 19.3、32.2 及 32.9 个月）；仅骨转移 2 例（OS 分别为 27.5 及 37.6 个月），残端阳性 2 例（OS 分别为 18.5 及 19.5 个月），多器官转移 7 例［mOS=8.5 个月，95%CI（5.0，12.0）个月］。852 例未接受手术的患者中，62 例存活 5 年以上。
2.3.2 长期生存与胸部放疗
共 202 例患者接受了胸部放疗，其中在疾病未发生转移时曾接受根治性为目的的胸部放疗者 79 例，接受剂量≥50 Gy 姑息性放疗者 91 例，接受低剂量（<50 Gy）的姑息性放疗者 32 例，3 组存活 5 年以上的患者分别为14、16 和 0 例， 5 年生存率分别为 41.0%、24.0% 和 0%（P<0.05），前两者 mOS 分别为 32.6 及 29.5 个月，显著长于低剂量姑息放疗的 14.1 个月（P<0.001）。未接受胸部放疗者 761 例，其中 51 例存活 5 年以上，5 年生存率为 12.5%，远低于行胸部放疗者（12.5%vs. 23.8%，Z=3.154，P=0.002）。
2.3.3 长期生存与靶向治疗
共 407 例患者曾接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗，其中 37 例存活 5 年以上；556 例患者未接受 EGFR-TKI 治疗，其中 44 例存活 5 年以上。接受与未接受 EGFR-TKI 治疗两组之间的 5 年生存率差异无统计学意义（16.9% vs. 13.5%，Z=1.254，P=0.210）。亚组分析显示，接受 EGFR-TKI 靶向治疗的 407 例中，EGFR 阳性、阴性和未知的患者分别为 233、66、108 例，其中分别有 27、3、7 例患者存活超过 5 年， EGFR 阳性相较于阴性或未知有明显改善的 5 年生存率（23.0% vs. 8.5%，Z=4.904，P<0.001）。
共有 33 例 ALK 阳性患者，其中 21 例接受了 ALK 抑制剂治疗，4 例达到长期生存；12 例未接受 ALK 抑制剂治疗，均未达到长期生存。ALK 抑制剂明显改善了 ALK 阳性患者的 5 年生存率，差异有统计学意义（26.5% vs. 0%，Z=2.280，P=0.023）。
对于从未接受靶向治疗的 536 例患者，长期生存组中胸部放疗及手术的比例明显高于非长期生存组（40.0% vs. 22.2%，χ2=6.539，P=0.018；22.5% vs. 10.7%，χ2=5.051，P=0.036）。
2.3.4 长期生存与治疗方式
对手术、胸部放疗及靶向治疗 3 种治疗手段进行 χ2 检验分析发现，长期生存组及非长期生存组均有接近 50% 的患者接受了其中 1 种治疗，但长期生存组中有更多患者接受了 2 种或 2 种以上手段（28.4% vs. 11.6%，χ2=18.604，P<0.001）。长期生存组有 22.2% 的患者接受了三线及以上的化疗，比例约为非长期生存组的 2 倍。同时长期生存组有更多患者在四线及以上的后线治疗中获益（24.7%vs. 11.1%，χ2=12.725，P<0.001）。见表 2。
表2
长期生存组与非长期生存组治疗情况［例（%）］
2.4 长期生存的多因素分析
将下列多项因素纳入 Cox 回归分析，其中年龄（<65 岁=“0”，≥65 岁=“1”）、性别（女=“0”，男=“1”）、病理类型（腺癌=“0”，鳞癌=“1”，腺鳞癌=“2”）、吸烟（否=“0”，是=“1”）、EGFR 突变（否=“0”，是=“1”，未知=“2”）、既往手术（否=“0”，是=“1”）、胸部放疗（否=“0”，是=“1”）以分类变量形式纳入，均以赋值为“0”的分类作为参照；PS 评分（0～3 分）、T 分期（1～4 期）、N 分期（0～3 期）、转移数目（单器官=“0”，双器官=“1”，多器官=“2”）按分段线性变量的形式纳入模型。T、N 分期“不详”按缺失值予以剔除，实际分析案例 725 例，模型整体检验有统计学意义（χ2=115.498，P<0.001）。Cox 多因素回归分析表明，PS 评分（P<0.001）、N 分期（P=0.002）、EGFR 突变（P<0.001）、既往手术（P=0.001）及胸部放疗（P<0.001）为影响患者长期生存的因素。见表 3。
表3
影响患者生存的 Cox 多因素分析
3 讨论
进入 21 世纪以来，世界范围内肺癌的总 5 年生存率为 10%～20%[3]，虽较 20 世纪有所提高，但预后仍不理想。尤其是晚期患者的生存十分有限，5 年生存率约为 6%[4]。在本研究中总体 5 年生存率为 15.2%，生存情况优于历史资料。单因素及多因素分析均表明 PS 为 0～1 分、N0 分期是晚期肺癌长期生存的有利因素，这与既往研究结果[5]是一致的。一般认为腺癌比鳞癌有更高的 5 年生存率，本研究中两者生存率相近，腺癌稍优于鳞癌，原因可能是本研究中有更多的鳞癌患者从放疗中获益，明显多于腺癌，因此部分提高了生存率。
早期非小细胞肺癌患者的治疗以手术为主，对于确诊时已为中晚期的患者，仅有少数患者具有根治性手术机会。我们的研究中，不到 10% 的患者曾接受了根治性手术，但既往手术具有明显的远期影响，对改善长期预后有显著的意义。Ⅳ期患者手术的数据很少，姑息手术切除的主要获益特征为单器官转移，尤其是仅脑转移的患者，具有明显提高的生存率，而多器官转移者姑息手术效果差。有研究显示，积极的局部治疗可能适用于脑或肾上腺寡转移且原发灶局部分期较早的选定患者[6-7]。Yang 等[8]报道了国家癌症数据库中 3 098 例临床 M1 的非小细胞肺癌患者行肺部姑息手术后，5 年总生存率为 25.1%，较接受化放疗的患者的 5.8% 有显著提高。因此，在经选择的Ⅳ期非小细胞肺癌患者中，手术仍是可选择的重要治疗手段之一，与改善的存活率相关。
放疗在晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要地位，尤其是不能或不愿手术切除的肺部病灶，肺原发病灶立体定向体部放疗或放化疗可延长患者生存期[9-10]。在本研究中超过 20% 的患者接受了胸部放疗。亚组分析提示疾病未发生转移时的根治性放疗与局部根治剂量的姑息性放疗都能达到显著的长期生存获益。但临床中部分患者由于原发肿瘤巨大、肺功能限制、一般情况差、肿瘤急症等诸多原因，仅能采取对症为目的的低剂量放疗，该类患者的预后相对更差，在本研究中无长期生存。
近年来，针对非小细胞肺癌患者的靶向治疗取得了显著进展，极大地改善了驱动基因阳性的患者生存。EGFR 突变是最常见的驱动基因突变，主要存在于女性、无吸烟史、亚裔、腺癌患者中[11]。对于 EGFR 阳性的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI 可明显提高生存期达 17～35 个月[12-13]。本研究中，EGFR 阳性显著提高了 5 年生存率，但是否接受 EGFR-TKI 靶向治疗未影响 5 年生存。原因可能是研究中仅有 256 例是明确的 EGFR 阳性，但高达 407 例接受了 EGFR-TKI 治疗，其中有很大一部分 EGFR 状态未知甚至阴性的患者尝试 EGFR-TKI，但这部分患者很难从治疗中获益。ALK 基因是非小细胞肺癌靶向治疗的另一重要靶点，其阳性率仅为 5% 左右[14]。本研究 ALK 阳性例数较少，从趋势上看，ALK 抑制剂的应用明显有利于 ALK 阳性患者的长期生存。然而对于从未接受靶向治疗的患者来说，长期生存则有赖于胸部放疗及手术的作用。
单一的治疗方式获益是十分有限的，联合治疗是提高生存的必然选择。主要治疗手段包括手术、放化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗以及近期取得重要进展的免疫治疗，其中多种治疗组合方式具有协同效应。Iyengar 等[15]研究显示立体定向体部放疗联合厄洛替尼治疗Ⅳ期非小细胞肺癌耐受性良好，无疾病进展生存期与 OS 均明显高于历史资料。王春英等[16]研究显示，放疗联合吉非替尼治疗局部晚期非小细胞肺癌在有效率及生存期方面优于吉非替尼单药治疗。有学者认为其内在原因可能是靶向治疗与放疗联合可在靶向杀灭肿瘤细胞的同时，增强放射线的敏感性，阻断因放疗引起的肿瘤细胞自我修复及再增殖，从而提高疗效[17]。PACIFIC 研究比较了局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后未出现疾病进展的患者接受程序性死亡因子配体-1 抗体德瓦鲁单抗（durvalumab）或安慰剂巩固治疗，两组中位无进展生存期分别为 16.8 个月和 5.6 个月，德瓦鲁单抗组显著提高 18 个月无进展生存率[18]。KEYNOTE-001 的二次分析显示既往接受放疗的患者进行帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的中位生存期为 10.7 个月，显著长于未接受放疗组的 5.3 个月[19]。以上研究结果均显示，多种治疗组合有可能进一步改善患者的预后。
总之，良好的 PS 评分、N0 分期、合理的手术治疗、胸部放疗及针对 EGFR 阳性患者的靶向治疗是晚期非小细胞肺癌患者长期生存的重要影响因素。多种治疗手段的综合运用有益于患者的长期生存。
