系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种女性多发、累及多器官的慢性难治性自身免疫性疾病。白细胞介素（interleukin，IL）-21 是一种具有多种生物学功能的细胞因子，主要由活化 T 细胞合成与分泌，其受体分布广泛，与 B 细胞表面的 IL-21 受体结合可调控 B 细胞，包含正向促进 B 细胞向浆细胞分化，调节免疫球蛋白产生；反向条件性诱导 B 细胞凋亡及 B10 细胞产生两方面作用。正向作用在于促使 SLE 患者产生自身抗体，而反向作用是促使产生自身抗体的 B 细胞数量减少，而且使 B10 细胞产生更多的具有免疫抑制作用的 IL-10。正反向平衡精准调控有助于对 SLE 病情进行条件性干预，对于疾病的治疗具有重要潜在价值。该文探讨了 IL-21 调控 B 细胞的分化及其与 SLE 之间的关系，对探索 IL-21 对 B 细胞的信号通路在 SLE 发病机制和靶向治疗提供新的思路。
引用本文： 何瑶, 曾玉萍, 孟妍明, 武永康. 白细胞介素-21 对 B 细胞信号调节及与系统性红斑狼疮发病机制的研究. 华西医学, 2017, 32(12): 1972-1976. doi: 10.7507/1002-0179.201710146 复制
白细胞介素（interleukin，IL）-21 是 IL-2 细胞因子的一个家族成员，主要由活化 CD4+ T 细胞、滤泡辅助性 T 细胞（follicular helper T cell，TFH）、辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，TH17）、自然杀伤 T 细胞（natural killer T cell，NKT）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）等免疫细胞分泌产生，也可由纤维细胞等非免疫细胞产生，其受体（IL-21R）分布广泛[1]，多种细胞产生 IL-21 的能力及其受体分布情况见表 1。IL-21 主要介导炎症反应等多种生物学作用。B 细胞是 IL-21 最为主要的靶细胞，其可诱导 B 细胞增殖及浆细胞和记忆 B 细胞的分化，促进大量免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）类抗体的分泌，促进 B10 细胞转化，还可以诱导抗体类别转换，介导细胞突变或凋亡等[2]。
IL-21 可诱导自身抗体产生并促进自身免疫性疾病发病，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属于其中一种反复迁延且异质性非常大的自身免疫性疾病，其主要免疫学特点为产生大量多种自身抗体，包括抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体及抗心磷脂抗体等，这些自身抗体类免疫球蛋白对抗原具有较高的亲和力，形成的免疫复合物可沉积在多个组织器官，继而激活补体，造成机体多系统损伤。浆细胞是这些自身抗体的主要来源，而 IL-21 对于 B 细胞的增殖分化产生自身抗体作用已无容置疑，故研究 IL-21 如何作用于 B 细胞，并通过下游信号传导分子产生致病性自身抗体显得尤为重要，这将为 SLE 的靶向治疗提供新的策略。现将 IL-21 对 B 细胞的信号通路及其与 SLE 的关系作一综述。
表1
产生 IL-21 的细胞及其受体分布情况
1 IL-21 与 B 细胞
IL-21R 是以 α 和 γ 两条链形成的同源二聚体形式位于 B 细胞表面，该受体接受 IL-21 及共刺激分子作用后，可激活 B 细胞下游 JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK 等一系列信号通路，其中 JAK/STAT 为最主要的信号通路。IL-21 与 B 细胞表面 IL-21R 结合后，将使细胞胞质区的 JAK1 和 JAK3 磷酸化[3]，并将信号传递给下游信号传导与转录激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT），主要为 STAT1 和 STAT3。STAT1 和 STAT3 继而磷酸化，形成同源二聚体或异源二聚体，并进入细胞核调控靶基因的转录与表达，从而诱导 B 细胞增殖分化、免疫球蛋白产生、介导 B 细胞的凋亡等[4]。
1.1 B 细胞增殖分化
依据共刺激分子的不同，IL-21 对 B 细胞的增殖分化具有双向调控作用。在 T 细胞共刺激分子 CD40L 与抗原的共同作用下，IL-21 诱导 B 细胞活化增殖，并使其分化为浆细胞，继而分泌大量免疫球蛋白；在无 CD40L 辅助信号时，B 细胞只接受 B 细胞表面受体（B cell receptor，BCR）和（或）脂多糖等非特异性信号时，反而会抑制 B 细胞的增殖分化并诱导 B 细胞自身凋亡[5]。IL-21 也可根据 STAT1/STAT3 蛋白的比例发挥促进或抑制细胞增殖分化的双向调控作用。STAT1 为一种细胞生长抑制因子，其主要在 IL-21、酪氨酸激酶（brutons tyrosine kinase，Btk）和 B 细胞活化因子的作用下调控 STAT1 信号传导。BCR 在接受抗原刺激后可活化下游信号分子 Btk，继而使 STAT1 磷酸化，并进入细胞核内调控基因表达及细胞的增殖分化。有报道显示，STAT3 是 STAT 家族中与 B 细胞增殖活化最为相关的蛋白[6]，若其突变将使 B 细胞无法增殖分化为浆细胞。STAT3 在 CD40L 及 IL-21 的共同刺激下发生磷酸化，同时刺激细胞核内 B 细胞诱导成熟蛋白（B lymphocyte induced maturation protein 1，Blimp-1）及 B 细胞淋巴瘤蛋白-6（B cell lymphoma-6，BCL-6）的表达。Blimp-1 和 BCL-6 是一对作用相互拮抗分子对。 BCL-6 的表达能抑制 Blimp-1，Blimp-1 表达可促进 B 细胞大量增殖分化，下调 Blimp-1 表达即可抑制 B 细胞增殖分化[7]。除上述分子外，CD19、基质相互作用分子 1 和 2 等均参与了 IL-21 对 B 细胞活化增殖的信号传导通路[8]。
1.2 免疫球蛋白的产生
IL-21 主要由 T 细胞分泌产生，其作用于 B 细胞表面 IL-21R，启动一系列信号传导通路，促进 Blimp-1 表达，T-B 细胞间相互作用可促进 B 细胞增殖分化形成浆细胞和生发中心，促进记忆 B 细胞的产生及免疫球蛋白的分泌，其中 B 细胞增殖分化与 Blimp-1 密切相关，此外，BCL-6 负性调节生发中心细胞的形成。IL-21 通过胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）与体细胞高频突变（somatic hypermutation，SHM）诱导免疫球蛋白类型转化重组（class-switch recombination，CSR），在 IL-21 的刺激下原始 B 细胞可分泌大量 IgM 和少许 IgG、IgA。IL-21 可通过 AID 参与 BCR 可变区 VDJ 的基因重排，催化 CSR，从而在免疫球蛋白类别转换中发挥重要作用，促使 IgM 转化重组为 IgG 和 IgA[9]。此外，Btk 可以选择性调控 IL-21，诱导 STAT1 磷酸化，对 B 细胞分化、免疫球蛋白分泌及 CSR 调控极为重要。此外，CD86、Toll 样受体（Toll-likereceptor，TLR）、IL-10 等共刺激分子也能正向调控 STAT 磷酸化，促进免疫球蛋白产生，而骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）通过抑制 STAT 磷酸化，下调核内转录因子 X 盒结合蛋白 1 的表达，从而抑制 CSR，减少免疫球蛋白生成。在 IL-21 参与的免疫球蛋白类型转化的信号传导通路中，IL-4 及IL-10 等细胞因子也参与了 CSR[10] 。有研究显示，天然 IgM 抗体的产生通过去除自身抗原有助于控制炎症和预防自身免疫疾病的发展，但大量 IgG 自身抗体产生则会损害人体组织器官，导致自身免疫疾病的发生[8]。
1.3 调控 B10 细胞
B10 细胞又称 B 调节细胞，是一种能分泌 IL-10 的 B 细胞，其具有抗原提呈、活化 T 细胞、活化 B 细胞分泌抗体及分泌细胞因子等作用外，还具有负向免疫调控作用，其与控制慢性炎症有关[11]。B10 前体细胞表面 IL-21R 与 IL-21 结合后促进其发育成熟，并协同主要组织相容性复合体、CD40L、脂多糖诱导 STAT 磷酸化，促使基因表达并产生 IL-10，发挥免疫抑制效应。研究表明 IL-21 主要诱导抗体类型转化的记忆 B 细胞分泌 IL-10，即诱导 B10 细胞转化，抑制自身免疫性疾病，故分泌 IL-21 的 T 细胞与产生 IL-10 的 B10 细胞所占比例在 SLE 发病机制中是一个重要的平衡杠杆因素。此外，IL-21 还可诱导 B10 细胞表达颗粒酶 B，颗粒酶 B 具有抑制 T 细胞活化增殖，从而发挥免疫抑制作用。已有证据表明 B10 细胞能够减轻自身免疫性疾病的临床症状[12]。
1.4 细胞凋亡
细胞凋亡是调节免疫反应的重要机制。前文提到，当 B 细胞缺乏 CD40L 等共刺激信号后，IL-21 可促使 B 细胞凋亡，诱导促凋亡调节蛋白表达并抑制 BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡基因的表达，特别是当 STAT1 与 STAT3 比例正向偏移时，由于 STAT1 主要发挥诱导凋亡作用而 STAT3 发挥抗凋亡作用，从整体效果上而言，B 细胞凋亡速率会显著加强。此外，IL-21 还能通过活化 TLR、IL-4 等诱导 B 细胞凋亡。IL-21 亦能通过活化 B 细胞中 FasL（Fas 配体）的表达增加，诱导 B 细胞凋亡[13]。
2 IL-21 与 SLE
SLE 是一种病因不明，反复发作，累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其免疫学特征为 B 细胞过度活化增殖形成浆细胞，针对自身细胞组分产生大量自身抗体，并沉积在皮肤、肾脏等组织，形成免疫复合物（immune complex，IC），IC 激活补体，诱导炎性细胞聚集，分泌大量炎症因子，从而导致局部乃至多器官的系统性免疫炎症和严重的组织器官破坏。目前有关 SLE 的具体发病机制仍不太清楚，但已有研究表明 B 细胞和 T 细胞在 SLE 发病中至关重要，T 细胞分泌产生 IL-21，IL-21 通过 BCR 刺激 SLE 患者的循环 B 细胞 Ca2+ 浓度增加并提高细胞质蛋白酪氨酸的磷酸化水平[14]，从而促进 B 细胞活化增殖、免疫球蛋白产生，B10 细胞增殖分化及促进细胞凋亡等一系列功能变化。患者自身免疫耐受性的初始突变、自身抗体的持续产生、B 细胞凋亡异常、颗粒酶 B 的产生减少，以及组织炎症和免疫调节缺陷共同导致了 SLE 疾病的进展[15]。
在小鼠狼疮模型研究中 IL-21 及其 mRNA 血清水平会显著升高，这表明 IL-21 的过度表达与疾病的发展有关[16]。在有狼疮倾向的 MRL-Faslpr 小鼠中，采用可溶性 IL-21R-Fc 融合蛋白治疗狼疮鼠可缓解疾病进展，故阻断 IL-21 可能成为治疗 SLE 的新方法。但有趣的是，在疾病不同进展阶段 IL-21 对其治疗效果也不尽相同，其仅对晚期狼疮患者有疗效，而在早期反而可能会加速病情进展[17]，这可能与 IL-21 在对 B 细胞促增殖与促凋亡间的平衡及时间轴有关。在 IL-21R 缺陷小鼠中，缺少 IL-21 的刺激使得 B 细胞增殖分化受损，从而使自身抗体分泌显著降低，改善自身免疫疾病状态[18]。有学者利用 IL-21 的阻断探讨狼疮小鼠中 IL-21 促进自身抗体产生的机制，发现抗 IL-21 治疗可减少 B 细胞活化增殖及浆细胞形成，并降低自身抗体浓度，同时肾脏 IC 沉积物和细胞浸润的情况也会显著减少，从而改善肾脏疾病和 SLE 患者的生存期。此外，这些小鼠在 B 细胞特征方面有改善外，其他方面也有明显变化，如与狼疮相关的中性粒细胞和单核细胞数目也有所减少[19]。
在一项人 SLE 研究中，SLE 患者 IL-21 mRNA 和 IL-21R 的表达较正常对照组显著增高，这表明 IL-21 与人 SLE 具有一定相关性，且血液中高浓度的 IL-21 与疾病标志物如血清补体 C3 等有关[20]。Blimp-1 是一种转录因子，其和B 细胞的形成与成熟有相关性，IL-21 可上调外周血单核淋巴细胞 Blimp-1 mRNA 的表达。此外，IL-21 可使 SLE 的 B 细胞的补体受体 2 和蛋白酪氨酸激酶表达降低[21]。
致病性自身抗体在 SLE 的发病机制中发挥重要作用，其可导致 SLE 患者出现血细胞减少、血栓栓塞、神经元损伤、皮疹、关节炎和肾脏损伤等。IL-21 水平的升高可诱导 B 细胞增殖分化为浆细胞并分泌自身抗体，同时诱导 B10 细胞增殖分化并促进 B 细胞凋亡。来自人和狼疮鼠的研究结果显示，IL-21 在 SLE 发病机制中起关键作用，故拮抗 IL-21 的靶向治疗可能成为 SLE 治疗的新途径。IL-21 在 SLE 的信号通路中作用如图 1 所示。
图1
IL-21 与 B 细胞及 SLE 信号通路图
+：增强；–：减弱
现已有许多药物直接靶向作用于 B 细胞，如利妥昔单抗（商品名：美罗华）、贝利木单抗（商品名：Benlysta）、钙调和亲环蛋白配体相互作用免疫球蛋白等[22]。利妥昔单抗可通过抗体介导的细胞毒作用破坏 B 细胞，而可结晶片段结合的受体（fragment crystallizable receptor，FcR）的同种型患者与抗体的 Fc 部分亲和力不够，不能破坏 B 细胞，因而有一定局限性。贝利木单抗是美国食品和药物管理局 2011 年批准上市的一种生物制剂，是一种完全人源化的单克隆抗体，可抑制 B 细胞活化因子，治疗自身抗体阳性的 SLE 患者，但以 B 细胞为靶向治疗的临床研究结果并不太理想，因此在精确抑制浆细胞的药剂方面还需进一步研究。最新研究表明，IL-21 及其共刺激分子（CD40L、ICOS-L）等均可能成为 SLE 的新型靶向治疗分子[23]，通过靶向调节 IL-21 对 B 细胞的免疫增殖与免疫抑制间的平衡，调控 B 细胞的活化、浆细胞的形成、自身抗体的生成、B 细胞的凋亡及 B10 细胞的增殖分化，进一步优化 SLE 患者靶向 B 细胞治疗策略。
3 结语
IL-21 通过免疫通路调控下游信号通路，其主要作用是致使 B 细胞过度活化，对 SLE 患者自身抗体的大量产生和靶器官的免疫损害均起着十分重要的作用。目前，SLE 的治疗主要应用的是糖皮质激素、非特异性免疫抑制剂和细胞毒性药物，这些药物能够广泛地抑制免疫细胞，有效地控制病情，但它们的不良反应也是非常明显的。将来的研究方向是进一步探讨 IL-21 与 B 细胞的双向调控作用及其与 SLE 的关系，通过靶向调控 IL-21 与 SLE 间的信号通路继而精准抑制自身抗体的产生，反过来还需减少对正常免疫球蛋白分泌的影响，找到 IL-21 治疗 SLE 患者利弊的平衡点，为 SLE 患者的精准治疗带来福音。
白细胞介素（interleukin，IL）-21 是 IL-2 细胞因子的一个家族成员，主要由活化 CD4+ T 细胞、滤泡辅助性 T 细胞（follicular helper T cell，TFH）、辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，TH17）、自然杀伤 T 细胞（natural killer T cell，NKT）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）等免疫细胞分泌产生，也可由纤维细胞等非免疫细胞产生，其受体（IL-21R）分布广泛[1]，多种细胞产生 IL-21 的能力及其受体分布情况见表 1。IL-21 主要介导炎症反应等多种生物学作用。B 细胞是 IL-21 最为主要的靶细胞，其可诱导 B 细胞增殖及浆细胞和记忆 B 细胞的分化，促进大量免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）类抗体的分泌，促进 B10 细胞转化，还可以诱导抗体类别转换，介导细胞突变或凋亡等[2]。
IL-21 可诱导自身抗体产生并促进自身免疫性疾病发病，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属于其中一种反复迁延且异质性非常大的自身免疫性疾病，其主要免疫学特点为产生大量多种自身抗体，包括抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体及抗心磷脂抗体等，这些自身抗体类免疫球蛋白对抗原具有较高的亲和力，形成的免疫复合物可沉积在多个组织器官，继而激活补体，造成机体多系统损伤。浆细胞是这些自身抗体的主要来源，而 IL-21 对于 B 细胞的增殖分化产生自身抗体作用已无容置疑，故研究 IL-21 如何作用于 B 细胞，并通过下游信号传导分子产生致病性自身抗体显得尤为重要，这将为 SLE 的靶向治疗提供新的策略。现将 IL-21 对 B 细胞的信号通路及其与 SLE 的关系作一综述。
表1
产生 IL-21 的细胞及其受体分布情况
1 IL-21 与 B 细胞
IL-21R 是以 α 和 γ 两条链形成的同源二聚体形式位于 B 细胞表面，该受体接受 IL-21 及共刺激分子作用后，可激活 B 细胞下游 JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK 等一系列信号通路，其中 JAK/STAT 为最主要的信号通路。IL-21 与 B 细胞表面 IL-21R 结合后，将使细胞胞质区的 JAK1 和 JAK3 磷酸化[3]，并将信号传递给下游信号传导与转录激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT），主要为 STAT1 和 STAT3。STAT1 和 STAT3 继而磷酸化，形成同源二聚体或异源二聚体，并进入细胞核调控靶基因的转录与表达，从而诱导 B 细胞增殖分化、免疫球蛋白产生、介导 B 细胞的凋亡等[4]。
1.1 B 细胞增殖分化
依据共刺激分子的不同，IL-21 对 B 细胞的增殖分化具有双向调控作用。在 T 细胞共刺激分子 CD40L 与抗原的共同作用下，IL-21 诱导 B 细胞活化增殖，并使其分化为浆细胞，继而分泌大量免疫球蛋白；在无 CD40L 辅助信号时，B 细胞只接受 B 细胞表面受体（B cell receptor，BCR）和（或）脂多糖等非特异性信号时，反而会抑制 B 细胞的增殖分化并诱导 B 细胞自身凋亡[5]。IL-21 也可根据 STAT1/STAT3 蛋白的比例发挥促进或抑制细胞增殖分化的双向调控作用。STAT1 为一种细胞生长抑制因子，其主要在 IL-21、酪氨酸激酶（brutons tyrosine kinase，Btk）和 B 细胞活化因子的作用下调控 STAT1 信号传导。BCR 在接受抗原刺激后可活化下游信号分子 Btk，继而使 STAT1 磷酸化，并进入细胞核内调控基因表达及细胞的增殖分化。有报道显示，STAT3 是 STAT 家族中与 B 细胞增殖活化最为相关的蛋白[6]，若其突变将使 B 细胞无法增殖分化为浆细胞。STAT3 在 CD40L 及 IL-21 的共同刺激下发生磷酸化，同时刺激细胞核内 B 细胞诱导成熟蛋白（B lymphocyte induced maturation protein 1，Blimp-1）及 B 细胞淋巴瘤蛋白-6（B cell lymphoma-6，BCL-6）的表达。Blimp-1 和 BCL-6 是一对作用相互拮抗分子对。 BCL-6 的表达能抑制 Blimp-1，Blimp-1 表达可促进 B 细胞大量增殖分化，下调 Blimp-1 表达即可抑制 B 细胞增殖分化[7]。除上述分子外，CD19、基质相互作用分子 1 和 2 等均参与了 IL-21 对 B 细胞活化增殖的信号传导通路[8]。
1.2 免疫球蛋白的产生
IL-21 主要由 T 细胞分泌产生，其作用于 B 细胞表面 IL-21R，启动一系列信号传导通路，促进 Blimp-1 表达，T-B 细胞间相互作用可促进 B 细胞增殖分化形成浆细胞和生发中心，促进记忆 B 细胞的产生及免疫球蛋白的分泌，其中 B 细胞增殖分化与 Blimp-1 密切相关，此外，BCL-6 负性调节生发中心细胞的形成。IL-21 通过胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）与体细胞高频突变（somatic hypermutation，SHM）诱导免疫球蛋白类型转化重组（class-switch recombination，CSR），在 IL-21 的刺激下原始 B 细胞可分泌大量 IgM 和少许 IgG、IgA。IL-21 可通过 AID 参与 BCR 可变区 VDJ 的基因重排，催化 CSR，从而在免疫球蛋白类别转换中发挥重要作用，促使 IgM 转化重组为 IgG 和 IgA[9]。此外，Btk 可以选择性调控 IL-21，诱导 STAT1 磷酸化，对 B 细胞分化、免疫球蛋白分泌及 CSR 调控极为重要。此外，CD86、Toll 样受体（Toll-likereceptor，TLR）、IL-10 等共刺激分子也能正向调控 STAT 磷酸化，促进免疫球蛋白产生，而骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）通过抑制 STAT 磷酸化，下调核内转录因子 X 盒结合蛋白 1 的表达，从而抑制 CSR，减少免疫球蛋白生成。在 IL-21 参与的免疫球蛋白类型转化的信号传导通路中，IL-4 及IL-10 等细胞因子也参与了 CSR[10] 。有研究显示，天然 IgM 抗体的产生通过去除自身抗原有助于控制炎症和预防自身免疫疾病的发展，但大量 IgG 自身抗体产生则会损害人体组织器官，导致自身免疫疾病的发生[8]。
1.3 调控 B10 细胞
B10 细胞又称 B 调节细胞，是一种能分泌 IL-10 的 B 细胞，其具有抗原提呈、活化 T 细胞、活化 B 细胞分泌抗体及分泌细胞因子等作用外，还具有负向免疫调控作用，其与控制慢性炎症有关[11]。B10 前体细胞表面 IL-21R 与 IL-21 结合后促进其发育成熟，并协同主要组织相容性复合体、CD40L、脂多糖诱导 STAT 磷酸化，促使基因表达并产生 IL-10，发挥免疫抑制效应。研究表明 IL-21 主要诱导抗体类型转化的记忆 B 细胞分泌 IL-10，即诱导 B10 细胞转化，抑制自身免疫性疾病，故分泌 IL-21 的 T 细胞与产生 IL-10 的 B10 细胞所占比例在 SLE 发病机制中是一个重要的平衡杠杆因素。此外，IL-21 还可诱导 B10 细胞表达颗粒酶 B，颗粒酶 B 具有抑制 T 细胞活化增殖，从而发挥免疫抑制作用。已有证据表明 B10 细胞能够减轻自身免疫性疾病的临床症状[12]。
1.4 细胞凋亡
细胞凋亡是调节免疫反应的重要机制。前文提到，当 B 细胞缺乏 CD40L 等共刺激信号后，IL-21 可促使 B 细胞凋亡，诱导促凋亡调节蛋白表达并抑制 BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡基因的表达，特别是当 STAT1 与 STAT3 比例正向偏移时，由于 STAT1 主要发挥诱导凋亡作用而 STAT3 发挥抗凋亡作用，从整体效果上而言，B 细胞凋亡速率会显著加强。此外，IL-21 还能通过活化 TLR、IL-4 等诱导 B 细胞凋亡。IL-21 亦能通过活化 B 细胞中 FasL（Fas 配体）的表达增加，诱导 B 细胞凋亡[13]。
2 IL-21 与 SLE
SLE 是一种病因不明，反复发作，累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其免疫学特征为 B 细胞过度活化增殖形成浆细胞，针对自身细胞组分产生大量自身抗体，并沉积在皮肤、肾脏等组织，形成免疫复合物（immune complex，IC），IC 激活补体，诱导炎性细胞聚集，分泌大量炎症因子，从而导致局部乃至多器官的系统性免疫炎症和严重的组织器官破坏。目前有关 SLE 的具体发病机制仍不太清楚，但已有研究表明 B 细胞和 T 细胞在 SLE 发病中至关重要，T 细胞分泌产生 IL-21，IL-21 通过 BCR 刺激 SLE 患者的循环 B 细胞 Ca2+ 浓度增加并提高细胞质蛋白酪氨酸的磷酸化水平[14]，从而促进 B 细胞活化增殖、免疫球蛋白产生，B10 细胞增殖分化及促进细胞凋亡等一系列功能变化。患者自身免疫耐受性的初始突变、自身抗体的持续产生、B 细胞凋亡异常、颗粒酶 B 的产生减少，以及组织炎症和免疫调节缺陷共同导致了 SLE 疾病的进展[15]。
在小鼠狼疮模型研究中 IL-21 及其 mRNA 血清水平会显著升高，这表明 IL-21 的过度表达与疾病的发展有关[16]。在有狼疮倾向的 MRL-Faslpr 小鼠中，采用可溶性 IL-21R-Fc 融合蛋白治疗狼疮鼠可缓解疾病进展，故阻断 IL-21 可能成为治疗 SLE 的新方法。但有趣的是，在疾病不同进展阶段 IL-21 对其治疗效果也不尽相同，其仅对晚期狼疮患者有疗效，而在早期反而可能会加速病情进展[17]，这可能与 IL-21 在对 B 细胞促增殖与促凋亡间的平衡及时间轴有关。在 IL-21R 缺陷小鼠中，缺少 IL-21 的刺激使得 B 细胞增殖分化受损，从而使自身抗体分泌显著降低，改善自身免疫疾病状态[18]。有学者利用 IL-21 的阻断探讨狼疮小鼠中 IL-21 促进自身抗体产生的机制，发现抗 IL-21 治疗可减少 B 细胞活化增殖及浆细胞形成，并降低自身抗体浓度，同时肾脏 IC 沉积物和细胞浸润的情况也会显著减少，从而改善肾脏疾病和 SLE 患者的生存期。此外，这些小鼠在 B 细胞特征方面有改善外，其他方面也有明显变化，如与狼疮相关的中性粒细胞和单核细胞数目也有所减少[19]。
在一项人 SLE 研究中，SLE 患者 IL-21 mRNA 和 IL-21R 的表达较正常对照组显著增高，这表明 IL-21 与人 SLE 具有一定相关性，且血液中高浓度的 IL-21 与疾病标志物如血清补体 C3 等有关[20]。Blimp-1 是一种转录因子，其和B 细胞的形成与成熟有相关性，IL-21 可上调外周血单核淋巴细胞 Blimp-1 mRNA 的表达。此外，IL-21 可使 SLE 的 B 细胞的补体受体 2 和蛋白酪氨酸激酶表达降低[21]。
致病性自身抗体在 SLE 的发病机制中发挥重要作用，其可导致 SLE 患者出现血细胞减少、血栓栓塞、神经元损伤、皮疹、关节炎和肾脏损伤等。IL-21 水平的升高可诱导 B 细胞增殖分化为浆细胞并分泌自身抗体，同时诱导 B10 细胞增殖分化并促进 B 细胞凋亡。来自人和狼疮鼠的研究结果显示，IL-21 在 SLE 发病机制中起关键作用，故拮抗 IL-21 的靶向治疗可能成为 SLE 治疗的新途径。IL-21 在 SLE 的信号通路中作用如图 1 所示。
图1
IL-21 与 B 细胞及 SLE 信号通路图
+：增强；–：减弱
现已有许多药物直接靶向作用于 B 细胞，如利妥昔单抗（商品名：美罗华）、贝利木单抗（商品名：Benlysta）、钙调和亲环蛋白配体相互作用免疫球蛋白等[22]。利妥昔单抗可通过抗体介导的细胞毒作用破坏 B 细胞，而可结晶片段结合的受体（fragment crystallizable receptor，FcR）的同种型患者与抗体的 Fc 部分亲和力不够，不能破坏 B 细胞，因而有一定局限性。贝利木单抗是美国食品和药物管理局 2011 年批准上市的一种生物制剂，是一种完全人源化的单克隆抗体，可抑制 B 细胞活化因子，治疗自身抗体阳性的 SLE 患者，但以 B 细胞为靶向治疗的临床研究结果并不太理想，因此在精确抑制浆细胞的药剂方面还需进一步研究。最新研究表明，IL-21 及其共刺激分子（CD40L、ICOS-L）等均可能成为 SLE 的新型靶向治疗分子[23]，通过靶向调节 IL-21 对 B 细胞的免疫增殖与免疫抑制间的平衡，调控 B 细胞的活化、浆细胞的形成、自身抗体的生成、B 细胞的凋亡及 B10 细胞的增殖分化，进一步优化 SLE 患者靶向 B 细胞治疗策略。
3 结语
IL-21 通过免疫通路调控下游信号通路，其主要作用是致使 B 细胞过度活化，对 SLE 患者自身抗体的大量产生和靶器官的免疫损害均起着十分重要的作用。目前，SLE 的治疗主要应用的是糖皮质激素、非特异性免疫抑制剂和细胞毒性药物，这些药物能够广泛地抑制免疫细胞，有效地控制病情，但它们的不良反应也是非常明显的。将来的研究方向是进一步探讨 IL-21 与 B 细胞的双向调控作用及其与 SLE 的关系，通过靶向调控 IL-21 与 SLE 间的信号通路继而精准抑制自身抗体的产生，反过来还需减少对正常免疫球蛋白分泌的影响，找到 IL-21 治疗 SLE 患者利弊的平衡点，为 SLE 患者的精准治疗带来福音。
