讨论病案为胸部 CT 平扫显示的肺部片团影像，是呼吸系统常见的影像学改变，临床多考虑感染性疾病、肿瘤或非感染非肿瘤性病变。初诊医师根据临床特征、影像学细微的差异，对患者进行胸部增强 CT 易于发现此病灶为血管结构，并非常见的感染或肿瘤病变。有条件的单位可进行肺血管重建、心室声学造影以及肺动脉造影，就能确诊肺动静脉瘘。临床医师以此为最终诊断是非常普遍的，但专科医师应结合患者受凉感冒后易发生鼻衄且有家族史，全面考虑并深入探究其可能的病因如先天性或遗传性因素的可能，应当熟悉各种罕见病的临床特征，如遗传性出血性毛细血管扩张症。通过家系资料收集、连锁分析，目标基因全外显子测序，最终证实该例患者是遗传性出血性毛细血管扩张症，临床表现出动静脉瘘并有其他部位出血。
引用本文： 杨小东, 王茂筠, 陈旭萍, 王业. 左下肺片团影. 华西医学, 2018, 33(1): 108-114. doi: 10.7507/1002-0179.201710032 复制
1 病历摘要
患者，男，38 岁。因“反复心累、气促伴头晕、胸痛 1+ 年”于 2011 年 6 月 1 日入住四川大学华西医院。
1.1 现病史
入院前 1+ 年患者于劳动后出现心累、气促，伴头晕、胸痛，无发热、畏寒、咳嗽、咳痰、咯血，无腹痛、腹胀、腹泻及双下肢水肿。此后上述症状在患者活动后反复发作，休息后可缓解，平常可步行至 2～3 层楼。3 个月前，患者至当地医院住院诊治，行胸部 CT 检查示：① 左下肺片团影；② 左心室轻度增大，升主动脉增粗并根部钙化（图 1），建议至上级医院就诊。为求进一步诊治，患者来我院就诊，门诊以“左肺片团影待诊”收入我科。
患者自患病以来，精神可，睡眠差，自诉下半夜易醒，醒来后难以入睡，饮食可，大小便无明显异常，体重无明显变化。
1.2 既往史
患者自 10 岁起，受凉感冒后易发生鼻衄，2010 年 3 月鼻衄出血不能自止，常至当地医院诊治；近 4、5 年有反复刷牙后牙龈出血病史。出生于四川泸州，近 8 年在新疆棉田打工。吸烟 6 年，20 支/d，已戒烟 2 年。偶饮酒。28 岁结婚，配偶体健，育有一女。1 哥易发生鼻衄，父母以及 1 弟、3 姐、2 妹体健。
1.3 入院体格检查
体温 37℃，呼吸 18 次/min，脉搏 86 次/min，血压 116/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，发育正常，面色黝黑，胸廓无畸形；右肺呼吸音清，左下肺呼吸音稍低，未闻及干、湿啰音；心界不大，心前各瓣膜听诊区均可闻及收缩期Ⅳ/6 级杂音；腹部体格检查无特殊，可见杵状指。
图1
患者于当地医院行胸部 CT 像
a. 左肺肿块；b. 左心室轻度增大，主动脉根部钙化，考虑主动脉病变
1.4 诊治过程
患者入院后完善常规检查。血常规检查示：白细胞计数 8.76×109/L，中性粒细胞百分比 66.2%，血红蛋白 163 g/L，血细胞比容 0.49 L/L，血小板计数 159×109/L。生物化学检查示：总胆红素 37.4 μmol/L，直接胆红素 13.1 μmol/L，乳酸脱氢酶 300 U/L，钠、钾、氯、蛋白、肌酐、尿素正常，尿钠肽 1 282 pg/mL。尿常规检查示：比重 1.034，隐血阴性，尿蛋白定性 0.1 g/L（1+），尿胆原定性 34 μmol/L（1+），白细胞 16 个/μL，黏液丝+++/HP。心电图检查示：窦性心律，左心室高电压，ST-T 改变，左心房增大。肺功能检查示：用力肺活量、呼出 50% 肺容积时的最大呼气流量、最大通气量、呼吸储备轻度下降，最大呼气中期流速、呼出 25% 肺容积时的最大呼气流量中度下降。患者小气道气流轻中度受阻，通气储备功能轻度下降，肺功能轻度受损。动脉血血气分析显示低氧血症，吸氧治疗后改善不明显（表 1）。大便常规+隐血实验、凝血功能、肿瘤标志物、C 反应蛋白、输血前全套、心肌标志物、全腹彩色多普勒超声（彩超）等检查无明显异常。胸部增强 CT 示：左肺下叶背段可见葡萄串状软组织密度影，密度均匀，边界清楚；增强扫描见病灶明显均匀强化，与增粗的左下肺动脉分支相连，并可见粗大静脉汇入左下肺静脉（图 2）；肺血管重建检查示：粗大静脉汇入左下肺静脉（图 3）；右心室声学造影结果示：经肘静脉注入二氧化碳造影剂，右心室迅速显影 6 个心动周期后，左心可见较浓密微泡影，考虑肺动静脉瘘（pulmonary arterio-venous fistula，PAVF） （图 4）。最终诊断：左下 PAVF。
为进一步诊断及治疗，患者在局部麻醉条件下行肺动脉造影。患者平卧，常规消毒，铺巾。2% 利多卡因局部麻醉，分别穿刺右股动、静脉及左股静脉，放置外鞘，全身肝素化，行肺动脉造影显示动静脉瘘，应用封堵器及弹簧圈成功封堵动静脉瘘（图 5），拔管，压迫止血。术后医嘱：① 平卧，砂袋压迫，持续心电及血压监护，注意观察患者，尤其是足背动脉搏动情况；术后若发现穿刺部位出血或渗血严重，请通知心脏导管室。② 低分子肝素 0.4 mL，于治疗后 6 h 及 18 h 皮下注射。③ 阿司匹林 100 mg，口服，1 次/d，治疗 3～6 个月。④ 术后 1 周内每日复查心电图，出院前复查心脏彩超、胸部 X 线检查和心电图。⑤ 术后 1、3、6 个月和 1、2 年分别进行随访，包括临床症状的记录，复查心脏彩超、胸部强化 CT、心电图、血气分析检查。
表1
患者诊治过程中血气分析
图2
胸部增强 CT 像
a、b 为肺窗，c、d 为强化扫描纵隔窗。c. 左肺下叶背段可见葡萄串状软组织密度影（白箭），密度均匀，边界清楚，为曲张的血管球；d. 增强扫描见病灶明显均匀强化，与增粗的左下肺动脉分支相连，并可见粗大静脉汇入左下肺静脉（白箭），考虑左肺动静脉畸形
图3
肺血管重建检查像
a. 粗大静脉汇入左下肺静脉；b. 左心室较丰满，主动脉瓣钙化
图4
心室声学造影像
经肘静脉注入二氧化碳造影剂，右心室迅速显影 6 个心动周期后，左心可见较浓密微泡影，考虑 PAVF
图5
肺动脉造影
a. CT 平扫像；b. 三围重建，高密度处显示弹簧圈及封堵器
1.5 基因检测及家系分析
对患者及其家系成员的 ENG、活化素受体样激酶 1（activin receptor-like kinase 1，ACVRL1）、SMAD4 基因全外显子双向测序，与遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）基因突变数据库查询检测到的基因突变结果进行比对分析，并对基因突变结果进行家族连锁分析。结果显示本例患者（先证者）及其家系中同样有鼻衄的先证者的弟弟、女儿、侄女检测到 ENG 基因的第 8 号外显子发生 c.1004A>T（p.335Q>L）错义突变，他们的突变基因来源于先证者的父亲；而家系中正常者如先证者的母亲、姐妹、妻子、弟妹及其他侄儿未检测到上述基因突变（图 6）。结果显示先证者呈常染色体显性遗传方式发病，临床特征和基因检测结果符合 1 型 HHT 临床特征表现，由 ENG 基因突变引起。
图6
先证者及家系图、ENG 基因检测结果
先证者及其弟、女儿、侄女检测到
2 讨论
2.1 肺部片团影的病因
根据影像学资料，肺部片团影的病因如下：① 感染性疾病，如细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺结核或其他病原菌感染等；② 肿瘤；③ 非感染非肿瘤性病变。结合病史，本例患者病程长达 1+ 年，起病隐匿，无明显感染所致临床特征如畏寒、寒颤、发热、咳嗽、咯痰、咯黄色黏稠痰液等，血白细胞总数及分类、C 反应蛋白无明显变化，因此，急性感染如细菌性肺炎或急性侵袭性肺真菌病可能性较小。慢性感染如结核大多有发热、乏力、盗汗等中毒症状，活动性结核患者血红细胞沉降率及白细胞轻至中度升高，结核菌素试验阳性，痰检抗酸杆菌阳性；病灶好发于肺上叶尖、后段或下叶背段。肺癌的常见症状是咳嗽、咯血、胸痛等；影像学常表现为肺门或肺野肿块，多分叶状，不均匀强化，边缘有毛刺，有时伴厚壁偏心的空洞。本例患者可能为非感染非肿瘤性病变，入院后建议进行胸部增强 CT 及肺血管重建检查。
2.2 PAVF 的临床表现
PAVF 是一种罕见的肺部血管性疾病，血管扩大纡曲或形成海绵状血管瘤，肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉，肺动脉与静脉直接相通形成短路。本病文献命名较多，如肺动静脉瘤、肺血管扩张症、毛细血管扩张症伴肺动脉瘤等。发病机制大多数是由先天性或遗传性血管发育畸形引起，也有一部分是后天病变引起。其肺毛细血管袢末梢缺陷，导致血管扩张形成薄壁血管囊，属于一种肺动静脉之间的异常沟通。多数 PAVF 患者在成年后出现症状，某些患者终生无症状，由于分流量大，多发 PAVF 症状出现较单发早。临床可能有典型三联征：呼吸困难、发绀和杵状指；儿童期主要表现为呼吸困难、易疲劳；成年期主要表现大致相同，如活动后呼吸困难、心悸、易疲劳。肺外主要表现有头痛、短暂缺血发作、脑血管意外等；体格检查可见发绀、杵状指（趾），胸部听诊可闻及杂音，典型的杂音呈连续性粗糙蜂鸣样，深吸气及收缩期时增强。
2.3 PAVF 的诊断技术
PAVF 的诊断技术主要有：① 胸部 X 线片。约 2/3 局限性的 PAVF 病灶位于中下肺野或胸膜下，多为圆形或椭圆形，略呈分叶状，界限清楚。该法简便易行，灵敏度较高，常用于该病的筛选。② 超声心动图声学造影。该法灵敏度非常高，且是评估肺内分流的有效手段，但费用高，且不能确定病变部位和范围。③ 肺灌注核素扫描。其可以明确病变范围和部位，能测定分流分数，简便易行，创伤小，但费用高，无法区分肺内和心内的分流，无法观察解剖细节。④ 增强 CT 检查。CT 像表现为圆形或椭圆形病灶，边界清晰，注入造影剂后病灶与肺动脉同步强化，引流静脉及左心房提早显影。该法灵敏度很高，与数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比创伤小，准确度高，可显示病灶细微的解剖结构及血管外肺组织解剖结构信息。⑤ 肺动脉造影。其可明确 PAVF 的数量、部位、形态、累及范围，清晰显示 PAVF 的供血动脉及引流静脉。选择性肺动脉造影的灵敏度可达 100%，目前选择性肺动脉造影仍是诊断 PAVF 的金标准，但作为一种有创检查技术，其正逐渐被胸部增强 CT 及肺血管重建或 DSA 技术所取代。根据患者临床资料并结合胸部增强 CT、肺血管重建及右心室声学造影结果可诊断为左下 PAVF。
2.4 PAVF 的治疗方法
目前，PAVF 的治疗方法主要有手术治疗和介入治疗两种方法。手术治疗属于一种根治性措施，并发症发生率和病死率低，且极少复发。针对不同的病变应采用不同的手术方法，如：① 脏层胸膜下、较小、周边的病变，可行局部切除或楔形切除；② 较大单发或位置较深或局限一叶的多发病变，可行肺叶切除；③ 双侧病变且造影提示较局限，可选多肺段切除；④ 孤立病灶、较大病灶，可选用全电视胸腔镜技术进行部分肺或肺叶切除术；⑤ 严重弥漫性病灶，可评估行双侧肺移植。而介入治疗适用于患者有手术禁忌证，手术治疗后复发，或手术未能彻底切除病灶的患者。对于有症状的患者可实施介入治疗，有研究证实经导管的血管栓塞术是目前最有效、安全的治疗方法。其安全性和有效性在成人和儿童中是一致的，但对 4 岁以下儿童进行肺动静脉畸形栓塞的经验尚不充足，仅有少数文献报道了妊娠期间对孕妇进行栓塞是安全的。对于伴有肺动静脉畸形的女性患者，应在怀孕之前进行治疗，如果孕前未及时诊断，可在孕 4～6 个月时进行治疗。栓塞术的成功率很高且可在短期内显著改善血氧饱和度，同时可取得满意的长期疗效，畸形血管再灌注的发生率约为 15%。当检查发现畸形的血管直径较大时可用封堵器及弹簧圈封堵治疗；对于双侧多发 PAVF 可采取分次栓塞治疗，或者手术切除较大的、分流严重的 PAVF 病灶，剩余较小的病灶施行栓塞治疗。介入治疗主要并发症为栓塞或封堵器材脱落或移位，造成远端体循环异位栓塞或其他肺动脉栓塞。因此 PAVF 术后应定期随访，尤其是介入治疗的患者，观察有无 PAVF 再通，有无新的 PAVF 生成以及原有的小 PAVF 是否增大。对于 PAVF 栓塞后复发的患者，应给予积极治疗。本例患者在局部麻醉条件下行肺动脉造影，显示左下 PAVF，应用封堵器及弹簧圈成功封堵动静脉瘘。术中、术后无明显不适，术后临床症状、血气分析氧合指标明显改善。
2.5 PAVF 的发病原因
本例患者诊断为 PAVF，受凉感冒后易发生鼻衄且有家族史，据此考虑本病是否有先天性或遗传性因素如 HHT 的可能。
2.5.1 HHT 的发病率
Sutton[1]于 1864 年首次报道了 HHT。后续 Rendu、Osler、Weber 先后对该病的临床特征及其家族性进行了详细报道，故该病也以 3 个研究者的名字命名为 Osler-Weber-Rendu 综合征[2]。1909 年 Hanes [3]较为全面地讨论了该病并对其进行命名。HHT 可发生具有临床意义的动静脉畸形，鼻出血是最常见的症状，也常并发脑、肺、胃肠道和肝脏等的动静脉畸形，可累及皮肤黏膜、呼吸、消化、神经等全身多个系统。该病的发病率约为 1/5 000，且存在地区差异性，可累及不同种族人群，男女均可患病，无明显性别差异，多有家族遗传史，也有部分为散发病例。据国外 HHT 流行病学调查，法国地区发病率为 1/2 351，北美洲 HHT 总发病率估计约为 1/10 000[2]。黄种人系，日本北部的秋田县为 1/5 000～1/8 000。我国 HHT 的病例报道尚缺乏相关 HHT 的流行病学资料。
2.5.2 HHT 的相关表型
HHT 呈常染色体显性遗传，相关表型受突变基因的影响，现已发现 5 型 HHT，其中 80% 的 HHT 患者为 1 型和 2 型。目前已确定突变基因的 3 种类型 HHT 分别为：① 1 型 HHT：由 ENG 基因突变引起，于 1994 年被发现[4]，ENG 基因定位于人类第 9 号染色体长臂 3 区 3～4 带（9q33～34），共 14 个外显子，全长 40 kb，编码 ENG 蛋白，在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 53%。② 2 型 HHT：由 ACVRL1 基因突变引起，于 1995 年被发现[5]。ACVRL1 基因定位于人体 12 号染色体长臂 1 区 1～4 带，由 10 个外显子组成，全长约 14 kb，编码 ACVRL1 蛋白；在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 47%。③ 3 型 HHT：其为伴幼年性息肉病[6]，即幼年性息肉/HHT 综合征，由 SMAD4 基因突变引起，该基因位于人体第 18 号染色体长臂 2 区 1 带（18q21），其编码的 SMAD4 为 SMAD 家族成员之一，在转化生长因子 β（transforming growth factor，TGF-β）家族的信号转导中起着重要作用。在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 1%～2%，该基因突变较 ENG 及 ACVRL1 基因少见。
在上述 3 个突变基因中，ACVRL1 基因是一个 TGF-β1 受体，而 ENG 基因则与不同的信号受体相关且修饰 TGF-β1 信号，因此 ACVRL1 与 ENG 共同参与细胞增殖、黏附等细胞反应过程，同时 TGF-β1 受体的磷酸化受 TGF-β2 受体控制，而后者经细胞膜上 Smads 蛋白的磷酸化进行激活。可见 HHT 是由 TGF-β 信号转导通路紊乱所引起的。对 ENG、ACVRL1 及 SMAD4 基因行分子遗传学测试，检测结果表明在符合 HHT 临床诊断标准的患者中这 3 个基因的突变发生率大约为 85%[7]。除上述 3 个基因外，通过对 HHT 患者进行基因连锁分析发现，位于人体 5 号染色体长臂上的基因（5q31.3～32）存在突变；人体 7 号染色体短臂（7p14）上的 7Mb 的区域也存在突变。另有研究表明多数 HHT 患者家系基因并非是 5 型 HHT 突变基因中的一种。
2.5.3 HHT 的临床表现
HHT 本质上是一种血管发育异常疾病，特征性表现为动静脉畸形，而小的动静脉畸形被称作毛细血管扩张，最常发生于嘴唇、舌头、脸颊、手指、鼻腔以及胃肠道等黏膜部位。其基本病理变化为毛细血管、小动脉及小静脉管壁结构异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞，外围包裹一层疏松结缔组织，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分，以至于在血流冲击下，病变部位的血管可发生结节状和瘤状扩张，严重时可形成动静脉瘘和动静脉瘤。病灶外观呈粉红色至红色，大小为针尖大小至针头大小不等，偶尔也会更大，甚至隆起呈紫红色病灶。病灶受极微小的外力就会促发扩张的毛细血管破裂出血，甚至在无任何外力作用下就有可能自发性出血。由于血管壁缺乏肌纤维等弹力成分的收缩作用，又缺乏中间介入的毛细血管导致扩张的静脉与动脉直接连接，因此毛细血管扩张导致的出血十分活跃，甚至会导致出血不止。此外，动静脉畸形也可出现在肝、肺或脑等部位。脑动静脉畸形患者出生时即表现出典型的临床症状，发生于肺及肝的动静脉畸形则可能随着时间的推移而发展或生长。动静脉畸形产生血液分流，可导致心搏输出量的增加及肺动脉血氧合的降低。肺动静脉畸形常因继发的由右向左分流从而使静脉血栓（血凝块或菌落）进入动脉循环，从而引起中枢神经系统并发症，偶尔也会出现因肺动静脉畸形血管破裂导致咯血的并发症发生。尽管 HHT 通常是一种进行性疾病，但是偶尔也会因发生于肺或脑的动静脉畸形所致的严重并发症（如颅内出血）而危及婴幼儿生命。
2.5.4 HHT 的病变累及部位
HHT 患者出生时一般无任何症状，或者有的临床症状轻微，但随着年龄的增长，外显率相应的增加，从而出现相应的可见症状。由于 HHT 的临床表现常与病变累及部位、范围及程度相关，因此临床表现具有多样性，甚至在同一个家族中各个个体间均表现不同。HHT 常累及鼻、口腔、皮肤、指、趾以及胃肠道、肝、肺、眼、脑等：① 肺。HHT 累及肺主要是并发肺动静脉畸形，约有 30% 的 HHT 病例合并肺动静脉畸形，而导致肺动静脉畸形的原因约 70% 是 HHT[8]。多数患者在很多年内都没有表现出明显的症状，仅有少部分出现严重的或突发的呼吸困难、发绀、咯血及疲乏症状。除肺动静脉畸形外，肺动脉高压也是 HHT 累及肺的合并症。虽然 HHT 并发肺动脉高压很少出现严重的血流动力学紊乱，但较其他原因所致肺动脉高压其预后差且疾病进展快。② 鼻衄。凡是呈毛细血管扩张的部位均可以发生破裂出血，同一部位自发性或轻微刺激出现反复出血是本病的特征之一，其中鼻衄最常见。鼻衄是 HHT 的首发症状，也是最能引起患者早期注意的最常见的临床症状。在年龄为 10 岁以下的 HHT 患者中大约有 50% 表现为鼻出血症状，而 21 岁以下的患者中高达 80%～90%，且 95% 的患者最终发展为反复的鼻出血。③ 毛细血管扩张。约 95% 的患者最终发生嘴唇、舌头、脸颊和手指等部位的毛细血管扩张，但毛细血管扩张灶通过肉眼可见或借助影像手段才可以识别的平均年龄大体上比鼻衄晚 5～30 年，但也有少数患者发生于儿童时期。④ 胃肠道出血。约 25% 的成年 HHT 患者会发展为胃肠道毛细血管扩张从而出现胃肠道出血，大多数发生在胃和近端小肠，因此 HHT 患者主要以上消化道出血为主。⑤ 肝。HHT 肝脏受累约占 HHT 患者的 41%～78%，大多数患者无症状，通过影像学检查则可发现异常表现主要为肝内动静脉畸形、肝脏局灶性结节性增生、门静脉高压的间接征象以及动脉瘤，大量的动静脉瘘可导致胆道缺血、门脉高压以及高输出型心功能衰竭，甚至导致肝功能的进一步衰竭。⑥ 中枢神经系统。脑动静脉畸形大约占 HHT 患者的 10%。常见的临床症状有头痛、癫痫、颅内出血、卒中、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等[9]。
2.5.5 HHT 的诊断标准
根据 2009 年 HHT 诊断和治疗国际指南[10]，建议 HHT 的诊断标准仍采用 2000 年临床诊断标准的共识即库拉索标准[11]：① 自发性和复发性鼻出血。② 多发性、特定部位（嘴唇、口腔、鼻黏膜和手指）皮肤黏膜毛细血管扩张。病灶泛白且通常颜色加重，呈粉红色，约针尖至针头大小。偶尔存在 2～5 mm 斑块样大小，呈紫色，蜘蛛样形状分布。③ 内脏病变。胃肠道毛细血管扩张，肝、肺、脑或脊柱的动静脉畸形等。④ 家族史。直系亲属中有 HHT 患者。符合 3 条或以上者，可确诊为 HHT；若符合 2 项标准，则诊断为 HHT 可能或疑似；<2 项者则暂不考虑 HHT 的可能。本例患者有复发性鼻出血、肺动静脉畸形且有家族史，符合 HHT 的 3 项诊断标准。
由于 HHT 患者的外显率不同，有的患者甚至出现不完全外显性，亦具有遗传异质性，患者出生时可无任何症状，随着年龄的增长，外显率也相应增加，并出现相应的症状。但是 HHT 临床表现不具有特征性，一个家族中 HHT 患者的症状可能表现均不同，使该病的临床诊断具有一定的局限性和难度。因此临床医师应行 HHT 患者的诊断性基因检测：① 以明确临床确诊为 HHT 患者家系中的致病突变；② 患者致病突变明确后，可以为其亲属进行诊断，包括无症状者或症状轻微者，要求产前诊断者等，并可协助不符合临床诊断标准的 HHT 患者以明确诊断。
本研究对患者及其家系成员的 ENG、ACVRL1、SMAD4 基因全外显子双向测序，与 HHT 基因突变数据库查询检测到的基因突变结果进行比对分析，并对基因突变结果进行家族连锁分析。先证者是本例 38 岁的男性患者，诊断为 HHT 时满足鼻衄、肺动静脉畸形和家族性史 3 项诊断标准，在发现肺动静脉畸形后进行 PAVF 封堵治疗。其弟、女儿、侄女有反复的鼻出血。先证者检测到 ENG 基因的第 8 号外显子第 1004 位核苷酸存在 A→T 突变，导致 335 位氨基酸谷氨酰胺变成亮氨酸，即 c.1004A>T（p.335Q>L）为错义突变。家系中同样有鼻衄的先证者的弟弟、女儿、侄女也发现了同样的突变，他们的突变基因来源于先证者的父亲。而家系中正常者如先证者的母亲、姐妹、妻子、弟妹及其他侄儿未检测到上述基因突变。根据 HHT 基因突变的检测及家系连锁分析，结果显示先证者呈常染色体显性遗传方式发病，临床特征和基因检测结果符合 1 型 HHT 临床特征表现，由ENG 基因突变引起。
综上，本病应与其他血管扩张疾病相鉴别，如 CREST 综合征、蜘蛛痣、全身弥漫性血管角化病、血管发育不良症、共济失调毛细血管扩张症等；另外，其也应与血液病相鉴别。本病一般预后良好。虽然 1 型 HHT 和 2 型 HHT 患者都可出现进行性鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张以及肝、肺及脑等特定部位的动静脉畸形及其并发症，但 1 型 HHT 患者出现鼻出血和毛细血管扩张症状较 2 型 HHT 患者早，且更容易发生动静脉畸形，因此，临床症状也更严重。总体而言，1 型 HHT 较 2 型预后差，合并肝、肺或脑动静脉畸形者较未合并者预后差。
该例患者临床特征并不显著，仅影像学胸部 CT 平扫显示左下肺片团影，初诊医师掌握临床资料有限，看似一例常见疾病，门诊诊断不确定是可接受的。入院后对患者进行胸部增强 CT 检查、肺血管重建、右心室声学造影以及肺动脉造影，左下肺片团影就确诊为 PAVF，临床医师以此为最终诊断是非常普遍的。结合患者受凉感冒后易发生鼻衄且有家族史，据此本病是否有先天性或遗传性因素的可能，这是专科医师应当全面考虑并深入研究领域，应当熟悉各种罕见病的临床特征，如 HHT。通过家系资料收集、连锁分析，目标基因全外显子测序，最终证实该例患者是 HHT，临床表现出动静脉瘘并有其他部位出血。
1 病历摘要
患者，男，38 岁。因“反复心累、气促伴头晕、胸痛 1+ 年”于 2011 年 6 月 1 日入住四川大学华西医院。
1.1 现病史
入院前 1+ 年患者于劳动后出现心累、气促，伴头晕、胸痛，无发热、畏寒、咳嗽、咳痰、咯血，无腹痛、腹胀、腹泻及双下肢水肿。此后上述症状在患者活动后反复发作，休息后可缓解，平常可步行至 2～3 层楼。3 个月前，患者至当地医院住院诊治，行胸部 CT 检查示：① 左下肺片团影；② 左心室轻度增大，升主动脉增粗并根部钙化（图 1），建议至上级医院就诊。为求进一步诊治，患者来我院就诊，门诊以“左肺片团影待诊”收入我科。
患者自患病以来，精神可，睡眠差，自诉下半夜易醒，醒来后难以入睡，饮食可，大小便无明显异常，体重无明显变化。
1.2 既往史
患者自 10 岁起，受凉感冒后易发生鼻衄，2010 年 3 月鼻衄出血不能自止，常至当地医院诊治；近 4、5 年有反复刷牙后牙龈出血病史。出生于四川泸州，近 8 年在新疆棉田打工。吸烟 6 年，20 支/d，已戒烟 2 年。偶饮酒。28 岁结婚，配偶体健，育有一女。1 哥易发生鼻衄，父母以及 1 弟、3 姐、2 妹体健。
1.3 入院体格检查
体温 37℃，呼吸 18 次/min，脉搏 86 次/min，血压 116/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清楚，发育正常，面色黝黑，胸廓无畸形；右肺呼吸音清，左下肺呼吸音稍低，未闻及干、湿啰音；心界不大，心前各瓣膜听诊区均可闻及收缩期Ⅳ/6 级杂音；腹部体格检查无特殊，可见杵状指。
图1
患者于当地医院行胸部 CT 像
a. 左肺肿块；b. 左心室轻度增大，主动脉根部钙化，考虑主动脉病变
1.4 诊治过程
患者入院后完善常规检查。血常规检查示：白细胞计数 8.76×109/L，中性粒细胞百分比 66.2%，血红蛋白 163 g/L，血细胞比容 0.49 L/L，血小板计数 159×109/L。生物化学检查示：总胆红素 37.4 μmol/L，直接胆红素 13.1 μmol/L，乳酸脱氢酶 300 U/L，钠、钾、氯、蛋白、肌酐、尿素正常，尿钠肽 1 282 pg/mL。尿常规检查示：比重 1.034，隐血阴性，尿蛋白定性 0.1 g/L（1+），尿胆原定性 34 μmol/L（1+），白细胞 16 个/μL，黏液丝+++/HP。心电图检查示：窦性心律，左心室高电压，ST-T 改变，左心房增大。肺功能检查示：用力肺活量、呼出 50% 肺容积时的最大呼气流量、最大通气量、呼吸储备轻度下降，最大呼气中期流速、呼出 25% 肺容积时的最大呼气流量中度下降。患者小气道气流轻中度受阻，通气储备功能轻度下降，肺功能轻度受损。动脉血血气分析显示低氧血症，吸氧治疗后改善不明显（表 1）。大便常规+隐血实验、凝血功能、肿瘤标志物、C 反应蛋白、输血前全套、心肌标志物、全腹彩色多普勒超声（彩超）等检查无明显异常。胸部增强 CT 示：左肺下叶背段可见葡萄串状软组织密度影，密度均匀，边界清楚；增强扫描见病灶明显均匀强化，与增粗的左下肺动脉分支相连，并可见粗大静脉汇入左下肺静脉（图 2）；肺血管重建检查示：粗大静脉汇入左下肺静脉（图 3）；右心室声学造影结果示：经肘静脉注入二氧化碳造影剂，右心室迅速显影 6 个心动周期后，左心可见较浓密微泡影，考虑肺动静脉瘘（pulmonary arterio-venous fistula，PAVF） （图 4）。最终诊断：左下 PAVF。
为进一步诊断及治疗，患者在局部麻醉条件下行肺动脉造影。患者平卧，常规消毒，铺巾。2% 利多卡因局部麻醉，分别穿刺右股动、静脉及左股静脉，放置外鞘，全身肝素化，行肺动脉造影显示动静脉瘘，应用封堵器及弹簧圈成功封堵动静脉瘘（图 5），拔管，压迫止血。术后医嘱：① 平卧，砂袋压迫，持续心电及血压监护，注意观察患者，尤其是足背动脉搏动情况；术后若发现穿刺部位出血或渗血严重，请通知心脏导管室。② 低分子肝素 0.4 mL，于治疗后 6 h 及 18 h 皮下注射。③ 阿司匹林 100 mg，口服，1 次/d，治疗 3～6 个月。④ 术后 1 周内每日复查心电图，出院前复查心脏彩超、胸部 X 线检查和心电图。⑤ 术后 1、3、6 个月和 1、2 年分别进行随访，包括临床症状的记录，复查心脏彩超、胸部强化 CT、心电图、血气分析检查。
表1
患者诊治过程中血气分析
图2
胸部增强 CT 像
a、b 为肺窗，c、d 为强化扫描纵隔窗。c. 左肺下叶背段可见葡萄串状软组织密度影（白箭），密度均匀，边界清楚，为曲张的血管球；d. 增强扫描见病灶明显均匀强化，与增粗的左下肺动脉分支相连，并可见粗大静脉汇入左下肺静脉（白箭），考虑左肺动静脉畸形
图3
肺血管重建检查像
a. 粗大静脉汇入左下肺静脉；b. 左心室较丰满，主动脉瓣钙化
图4
心室声学造影像
经肘静脉注入二氧化碳造影剂，右心室迅速显影 6 个心动周期后，左心可见较浓密微泡影，考虑 PAVF
图5
肺动脉造影
a. CT 平扫像；b. 三围重建，高密度处显示弹簧圈及封堵器
1.5 基因检测及家系分析
对患者及其家系成员的 ENG、活化素受体样激酶 1（activin receptor-like kinase 1，ACVRL1）、SMAD4 基因全外显子双向测序，与遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）基因突变数据库查询检测到的基因突变结果进行比对分析，并对基因突变结果进行家族连锁分析。结果显示本例患者（先证者）及其家系中同样有鼻衄的先证者的弟弟、女儿、侄女检测到 ENG 基因的第 8 号外显子发生 c.1004A>T（p.335Q>L）错义突变，他们的突变基因来源于先证者的父亲；而家系中正常者如先证者的母亲、姐妹、妻子、弟妹及其他侄儿未检测到上述基因突变（图 6）。结果显示先证者呈常染色体显性遗传方式发病，临床特征和基因检测结果符合 1 型 HHT 临床特征表现，由 ENG 基因突变引起。
图6
先证者及家系图、ENG 基因检测结果
先证者及其弟、女儿、侄女检测到
2 讨论
2.1 肺部片团影的病因
根据影像学资料，肺部片团影的病因如下：① 感染性疾病，如细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺结核或其他病原菌感染等；② 肿瘤；③ 非感染非肿瘤性病变。结合病史，本例患者病程长达 1+ 年，起病隐匿，无明显感染所致临床特征如畏寒、寒颤、发热、咳嗽、咯痰、咯黄色黏稠痰液等，血白细胞总数及分类、C 反应蛋白无明显变化，因此，急性感染如细菌性肺炎或急性侵袭性肺真菌病可能性较小。慢性感染如结核大多有发热、乏力、盗汗等中毒症状，活动性结核患者血红细胞沉降率及白细胞轻至中度升高，结核菌素试验阳性，痰检抗酸杆菌阳性；病灶好发于肺上叶尖、后段或下叶背段。肺癌的常见症状是咳嗽、咯血、胸痛等；影像学常表现为肺门或肺野肿块，多分叶状，不均匀强化，边缘有毛刺，有时伴厚壁偏心的空洞。本例患者可能为非感染非肿瘤性病变，入院后建议进行胸部增强 CT 及肺血管重建检查。
2.2 PAVF 的临床表现
PAVF 是一种罕见的肺部血管性疾病，血管扩大纡曲或形成海绵状血管瘤，肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉，肺动脉与静脉直接相通形成短路。本病文献命名较多，如肺动静脉瘤、肺血管扩张症、毛细血管扩张症伴肺动脉瘤等。发病机制大多数是由先天性或遗传性血管发育畸形引起，也有一部分是后天病变引起。其肺毛细血管袢末梢缺陷，导致血管扩张形成薄壁血管囊，属于一种肺动静脉之间的异常沟通。多数 PAVF 患者在成年后出现症状，某些患者终生无症状，由于分流量大，多发 PAVF 症状出现较单发早。临床可能有典型三联征：呼吸困难、发绀和杵状指；儿童期主要表现为呼吸困难、易疲劳；成年期主要表现大致相同，如活动后呼吸困难、心悸、易疲劳。肺外主要表现有头痛、短暂缺血发作、脑血管意外等；体格检查可见发绀、杵状指（趾），胸部听诊可闻及杂音，典型的杂音呈连续性粗糙蜂鸣样，深吸气及收缩期时增强。
2.3 PAVF 的诊断技术
PAVF 的诊断技术主要有：① 胸部 X 线片。约 2/3 局限性的 PAVF 病灶位于中下肺野或胸膜下，多为圆形或椭圆形，略呈分叶状，界限清楚。该法简便易行，灵敏度较高，常用于该病的筛选。② 超声心动图声学造影。该法灵敏度非常高，且是评估肺内分流的有效手段，但费用高，且不能确定病变部位和范围。③ 肺灌注核素扫描。其可以明确病变范围和部位，能测定分流分数，简便易行，创伤小，但费用高，无法区分肺内和心内的分流，无法观察解剖细节。④ 增强 CT 检查。CT 像表现为圆形或椭圆形病灶，边界清晰，注入造影剂后病灶与肺动脉同步强化，引流静脉及左心房提早显影。该法灵敏度很高，与数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比创伤小，准确度高，可显示病灶细微的解剖结构及血管外肺组织解剖结构信息。⑤ 肺动脉造影。其可明确 PAVF 的数量、部位、形态、累及范围，清晰显示 PAVF 的供血动脉及引流静脉。选择性肺动脉造影的灵敏度可达 100%，目前选择性肺动脉造影仍是诊断 PAVF 的金标准，但作为一种有创检查技术，其正逐渐被胸部增强 CT 及肺血管重建或 DSA 技术所取代。根据患者临床资料并结合胸部增强 CT、肺血管重建及右心室声学造影结果可诊断为左下 PAVF。
2.4 PAVF 的治疗方法
目前，PAVF 的治疗方法主要有手术治疗和介入治疗两种方法。手术治疗属于一种根治性措施，并发症发生率和病死率低，且极少复发。针对不同的病变应采用不同的手术方法，如：① 脏层胸膜下、较小、周边的病变，可行局部切除或楔形切除；② 较大单发或位置较深或局限一叶的多发病变，可行肺叶切除；③ 双侧病变且造影提示较局限，可选多肺段切除；④ 孤立病灶、较大病灶，可选用全电视胸腔镜技术进行部分肺或肺叶切除术；⑤ 严重弥漫性病灶，可评估行双侧肺移植。而介入治疗适用于患者有手术禁忌证，手术治疗后复发，或手术未能彻底切除病灶的患者。对于有症状的患者可实施介入治疗，有研究证实经导管的血管栓塞术是目前最有效、安全的治疗方法。其安全性和有效性在成人和儿童中是一致的，但对 4 岁以下儿童进行肺动静脉畸形栓塞的经验尚不充足，仅有少数文献报道了妊娠期间对孕妇进行栓塞是安全的。对于伴有肺动静脉畸形的女性患者，应在怀孕之前进行治疗，如果孕前未及时诊断，可在孕 4～6 个月时进行治疗。栓塞术的成功率很高且可在短期内显著改善血氧饱和度，同时可取得满意的长期疗效，畸形血管再灌注的发生率约为 15%。当检查发现畸形的血管直径较大时可用封堵器及弹簧圈封堵治疗；对于双侧多发 PAVF 可采取分次栓塞治疗，或者手术切除较大的、分流严重的 PAVF 病灶，剩余较小的病灶施行栓塞治疗。介入治疗主要并发症为栓塞或封堵器材脱落或移位，造成远端体循环异位栓塞或其他肺动脉栓塞。因此 PAVF 术后应定期随访，尤其是介入治疗的患者，观察有无 PAVF 再通，有无新的 PAVF 生成以及原有的小 PAVF 是否增大。对于 PAVF 栓塞后复发的患者，应给予积极治疗。本例患者在局部麻醉条件下行肺动脉造影，显示左下 PAVF，应用封堵器及弹簧圈成功封堵动静脉瘘。术中、术后无明显不适，术后临床症状、血气分析氧合指标明显改善。
2.5 PAVF 的发病原因
本例患者诊断为 PAVF，受凉感冒后易发生鼻衄且有家族史，据此考虑本病是否有先天性或遗传性因素如 HHT 的可能。
2.5.1 HHT 的发病率
Sutton[1]于 1864 年首次报道了 HHT。后续 Rendu、Osler、Weber 先后对该病的临床特征及其家族性进行了详细报道，故该病也以 3 个研究者的名字命名为 Osler-Weber-Rendu 综合征[2]。1909 年 Hanes [3]较为全面地讨论了该病并对其进行命名。HHT 可发生具有临床意义的动静脉畸形，鼻出血是最常见的症状，也常并发脑、肺、胃肠道和肝脏等的动静脉畸形，可累及皮肤黏膜、呼吸、消化、神经等全身多个系统。该病的发病率约为 1/5 000，且存在地区差异性，可累及不同种族人群，男女均可患病，无明显性别差异，多有家族遗传史，也有部分为散发病例。据国外 HHT 流行病学调查，法国地区发病率为 1/2 351，北美洲 HHT 总发病率估计约为 1/10 000[2]。黄种人系，日本北部的秋田县为 1/5 000～1/8 000。我国 HHT 的病例报道尚缺乏相关 HHT 的流行病学资料。
2.5.2 HHT 的相关表型
HHT 呈常染色体显性遗传，相关表型受突变基因的影响，现已发现 5 型 HHT，其中 80% 的 HHT 患者为 1 型和 2 型。目前已确定突变基因的 3 种类型 HHT 分别为：① 1 型 HHT：由 ENG 基因突变引起，于 1994 年被发现[4]，ENG 基因定位于人类第 9 号染色体长臂 3 区 3～4 带（9q33～34），共 14 个外显子，全长 40 kb，编码 ENG 蛋白，在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 53%。② 2 型 HHT：由 ACVRL1 基因突变引起，于 1995 年被发现[5]。ACVRL1 基因定位于人体 12 号染色体长臂 1 区 1～4 带，由 10 个外显子组成，全长约 14 kb，编码 ACVRL1 蛋白；在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 47%。③ 3 型 HHT：其为伴幼年性息肉病[6]，即幼年性息肉/HHT 综合征，由 SMAD4 基因突变引起，该基因位于人体第 18 号染色体长臂 2 区 1 带（18q21），其编码的 SMAD4 为 SMAD 家族成员之一，在转化生长因子 β（transforming growth factor，TGF-β）家族的信号转导中起着重要作用。在临床已确诊为 HHT 患者中其突变发生率约为 1%～2%，该基因突变较 ENG 及 ACVRL1 基因少见。
在上述 3 个突变基因中，ACVRL1 基因是一个 TGF-β1 受体，而 ENG 基因则与不同的信号受体相关且修饰 TGF-β1 信号，因此 ACVRL1 与 ENG 共同参与细胞增殖、黏附等细胞反应过程，同时 TGF-β1 受体的磷酸化受 TGF-β2 受体控制，而后者经细胞膜上 Smads 蛋白的磷酸化进行激活。可见 HHT 是由 TGF-β 信号转导通路紊乱所引起的。对 ENG、ACVRL1 及 SMAD4 基因行分子遗传学测试，检测结果表明在符合 HHT 临床诊断标准的患者中这 3 个基因的突变发生率大约为 85%[7]。除上述 3 个基因外，通过对 HHT 患者进行基因连锁分析发现，位于人体 5 号染色体长臂上的基因（5q31.3～32）存在突变；人体 7 号染色体短臂（7p14）上的 7Mb 的区域也存在突变。另有研究表明多数 HHT 患者家系基因并非是 5 型 HHT 突变基因中的一种。
2.5.3 HHT 的临床表现
HHT 本质上是一种血管发育异常疾病，特征性表现为动静脉畸形，而小的动静脉畸形被称作毛细血管扩张，最常发生于嘴唇、舌头、脸颊、手指、鼻腔以及胃肠道等黏膜部位。其基本病理变化为毛细血管、小动脉及小静脉管壁结构异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞，外围包裹一层疏松结缔组织，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分，以至于在血流冲击下，病变部位的血管可发生结节状和瘤状扩张，严重时可形成动静脉瘘和动静脉瘤。病灶外观呈粉红色至红色，大小为针尖大小至针头大小不等，偶尔也会更大，甚至隆起呈紫红色病灶。病灶受极微小的外力就会促发扩张的毛细血管破裂出血，甚至在无任何外力作用下就有可能自发性出血。由于血管壁缺乏肌纤维等弹力成分的收缩作用，又缺乏中间介入的毛细血管导致扩张的静脉与动脉直接连接，因此毛细血管扩张导致的出血十分活跃，甚至会导致出血不止。此外，动静脉畸形也可出现在肝、肺或脑等部位。脑动静脉畸形患者出生时即表现出典型的临床症状，发生于肺及肝的动静脉畸形则可能随着时间的推移而发展或生长。动静脉畸形产生血液分流，可导致心搏输出量的增加及肺动脉血氧合的降低。肺动静脉畸形常因继发的由右向左分流从而使静脉血栓（血凝块或菌落）进入动脉循环，从而引起中枢神经系统并发症，偶尔也会出现因肺动静脉畸形血管破裂导致咯血的并发症发生。尽管 HHT 通常是一种进行性疾病，但是偶尔也会因发生于肺或脑的动静脉畸形所致的严重并发症（如颅内出血）而危及婴幼儿生命。
2.5.4 HHT 的病变累及部位
HHT 患者出生时一般无任何症状，或者有的临床症状轻微，但随着年龄的增长，外显率相应的增加，从而出现相应的可见症状。由于 HHT 的临床表现常与病变累及部位、范围及程度相关，因此临床表现具有多样性，甚至在同一个家族中各个个体间均表现不同。HHT 常累及鼻、口腔、皮肤、指、趾以及胃肠道、肝、肺、眼、脑等：① 肺。HHT 累及肺主要是并发肺动静脉畸形，约有 30% 的 HHT 病例合并肺动静脉畸形，而导致肺动静脉畸形的原因约 70% 是 HHT[8]。多数患者在很多年内都没有表现出明显的症状，仅有少部分出现严重的或突发的呼吸困难、发绀、咯血及疲乏症状。除肺动静脉畸形外，肺动脉高压也是 HHT 累及肺的合并症。虽然 HHT 并发肺动脉高压很少出现严重的血流动力学紊乱，但较其他原因所致肺动脉高压其预后差且疾病进展快。② 鼻衄。凡是呈毛细血管扩张的部位均可以发生破裂出血，同一部位自发性或轻微刺激出现反复出血是本病的特征之一，其中鼻衄最常见。鼻衄是 HHT 的首发症状，也是最能引起患者早期注意的最常见的临床症状。在年龄为 10 岁以下的 HHT 患者中大约有 50% 表现为鼻出血症状，而 21 岁以下的患者中高达 80%～90%，且 95% 的患者最终发展为反复的鼻出血。③ 毛细血管扩张。约 95% 的患者最终发生嘴唇、舌头、脸颊和手指等部位的毛细血管扩张，但毛细血管扩张灶通过肉眼可见或借助影像手段才可以识别的平均年龄大体上比鼻衄晚 5～30 年，但也有少数患者发生于儿童时期。④ 胃肠道出血。约 25% 的成年 HHT 患者会发展为胃肠道毛细血管扩张从而出现胃肠道出血，大多数发生在胃和近端小肠，因此 HHT 患者主要以上消化道出血为主。⑤ 肝。HHT 肝脏受累约占 HHT 患者的 41%～78%，大多数患者无症状，通过影像学检查则可发现异常表现主要为肝内动静脉畸形、肝脏局灶性结节性增生、门静脉高压的间接征象以及动脉瘤，大量的动静脉瘘可导致胆道缺血、门脉高压以及高输出型心功能衰竭，甚至导致肝功能的进一步衰竭。⑥ 中枢神经系统。脑动静脉畸形大约占 HHT 患者的 10%。常见的临床症状有头痛、癫痫、颅内出血、卒中、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等[9]。
2.5.5 HHT 的诊断标准
根据 2009 年 HHT 诊断和治疗国际指南[10]，建议 HHT 的诊断标准仍采用 2000 年临床诊断标准的共识即库拉索标准[11]：① 自发性和复发性鼻出血。② 多发性、特定部位（嘴唇、口腔、鼻黏膜和手指）皮肤黏膜毛细血管扩张。病灶泛白且通常颜色加重，呈粉红色，约针尖至针头大小。偶尔存在 2～5 mm 斑块样大小，呈紫色，蜘蛛样形状分布。③ 内脏病变。胃肠道毛细血管扩张，肝、肺、脑或脊柱的动静脉畸形等。④ 家族史。直系亲属中有 HHT 患者。符合 3 条或以上者，可确诊为 HHT；若符合 2 项标准，则诊断为 HHT 可能或疑似；<2 项者则暂不考虑 HHT 的可能。本例患者有复发性鼻出血、肺动静脉畸形且有家族史，符合 HHT 的 3 项诊断标准。
由于 HHT 患者的外显率不同，有的患者甚至出现不完全外显性，亦具有遗传异质性，患者出生时可无任何症状，随着年龄的增长，外显率也相应增加，并出现相应的症状。但是 HHT 临床表现不具有特征性，一个家族中 HHT 患者的症状可能表现均不同，使该病的临床诊断具有一定的局限性和难度。因此临床医师应行 HHT 患者的诊断性基因检测：① 以明确临床确诊为 HHT 患者家系中的致病突变；② 患者致病突变明确后，可以为其亲属进行诊断，包括无症状者或症状轻微者，要求产前诊断者等，并可协助不符合临床诊断标准的 HHT 患者以明确诊断。
本研究对患者及其家系成员的 ENG、ACVRL1、SMAD4 基因全外显子双向测序，与 HHT 基因突变数据库查询检测到的基因突变结果进行比对分析，并对基因突变结果进行家族连锁分析。先证者是本例 38 岁的男性患者，诊断为 HHT 时满足鼻衄、肺动静脉畸形和家族性史 3 项诊断标准，在发现肺动静脉畸形后进行 PAVF 封堵治疗。其弟、女儿、侄女有反复的鼻出血。先证者检测到 ENG 基因的第 8 号外显子第 1004 位核苷酸存在 A→T 突变，导致 335 位氨基酸谷氨酰胺变成亮氨酸，即 c.1004A>T（p.335Q>L）为错义突变。家系中同样有鼻衄的先证者的弟弟、女儿、侄女也发现了同样的突变，他们的突变基因来源于先证者的父亲。而家系中正常者如先证者的母亲、姐妹、妻子、弟妹及其他侄儿未检测到上述基因突变。根据 HHT 基因突变的检测及家系连锁分析，结果显示先证者呈常染色体显性遗传方式发病，临床特征和基因检测结果符合 1 型 HHT 临床特征表现，由ENG 基因突变引起。
综上，本病应与其他血管扩张疾病相鉴别，如 CREST 综合征、蜘蛛痣、全身弥漫性血管角化病、血管发育不良症、共济失调毛细血管扩张症等；另外，其也应与血液病相鉴别。本病一般预后良好。虽然 1 型 HHT 和 2 型 HHT 患者都可出现进行性鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张以及肝、肺及脑等特定部位的动静脉畸形及其并发症，但 1 型 HHT 患者出现鼻出血和毛细血管扩张症状较 2 型 HHT 患者早，且更容易发生动静脉畸形，因此，临床症状也更严重。总体而言，1 型 HHT 较 2 型预后差，合并肝、肺或脑动静脉畸形者较未合并者预后差。
该例患者临床特征并不显著，仅影像学胸部 CT 平扫显示左下肺片团影，初诊医师掌握临床资料有限，看似一例常见疾病，门诊诊断不确定是可接受的。入院后对患者进行胸部增强 CT 检查、肺血管重建、右心室声学造影以及肺动脉造影，左下肺片团影就确诊为 PAVF，临床医师以此为最终诊断是非常普遍的。结合患者受凉感冒后易发生鼻衄且有家族史，据此本病是否有先天性或遗传性因素的可能，这是专科医师应当全面考虑并深入研究领域，应当熟悉各种罕见病的临床特征，如 HHT。通过家系资料收集、连锁分析，目标基因全外显子测序，最终证实该例患者是 HHT，临床表现出动静脉瘘并有其他部位出血。
