引用本文： 郎志刚, 袁峰, 梁玉祥, 喻杉. 载万古霉素磷酸钙骨水泥一期植入治疗慢性骨髓炎的疗效观察. 华西医学, 2017, 32(12): 1859-1862. doi: 10.7507/1002-0179.201701071 复制
慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，CO）是骨科常见的疑难病种之一，具有治疗周期长、医疗成本高、治疗效果差、复发率高的特点。该病若治疗不当，容易导致残疾，给患者及家庭带来灾难性的打击。传统治疗 CO 的方法是在彻底清除病灶的基础上，全身静脉应用抗菌药物 4～6 周，局部抗菌药物冲洗引流，待感染控制后二期植骨[1-2]。但 CO 患者病灶周围瘢痕增生，组织血供差，全身药物难以进入硬化病灶区内；局部冲洗引流，并发症较多，复发率较高；二期植骨势必延长治疗周期，增加患者的痛苦，加重患者的经济负担[3]。本研究采取骨髓炎病灶清除后一期植入载万古霉素磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement，CPC），治疗 CO 效果满意。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择 2014 年 12 月 1 日—2015 年 12 月 1 日我科收治的 98 例 CO 的患者。纳入标准：① 年龄 7～70 岁，性别不限；② 符合《实用骨科学》中 CO 的诊断标准[4]；③ 细菌培养对万古霉素敏感；④ 患者及家属愿意接受该治疗方式。排除标准：① 各种原因所致的急性骨髓炎；② 合并严重内外科疾病，结核、肿瘤、严重糖尿病、帕金森病、类风湿关节病等；③ 出现各种相关手术禁忌证。本研究经四川省骨科医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均知情同意。
纳入患者中，男 73 例，女 25例；年龄 7～70 岁，平均（34.67±10.12）岁；病程4～36 个月，平均（23.65±5.03）个月；发病部位：肱骨 10 例，尺桡骨 4 例，掌骨 6 例，骨盆 2 例，股骨 24 例，胫骨 32 例，跟骨 16 例，跖骨 4 例；合并窦道形成 40 例。采用随机数字表法将纳入患者分为研究组和对照组，每组各 49 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=49）
1.2 方法
1.2.1 术前
两组患者均完善相关常规检查，明确病灶范围，排除手术禁忌证；合并窦道形成的患者取患处分泌物细菌培养，术前 3～5 d 选用敏感抗菌药物全身输注抗感染治疗，加强机体营养，为手术提供有利条件。
1.2.2 术中
彻底清除病灶，术中以聚维酮碘、过氧化氢冲洗术腔，清创至创面可见新鲜渗血。研究组用无菌敷料拭干创面，将 CPC 与万古霉素（商品名：来可信）粉末按每 100 g CPC 配比 5 g 万古霉素粉针剂（即含 5% 万古霉素 CPC）的配伍方法混合调匀[5-6]。按照 CPC 粉末与固化液重量体积比为（2.5～3.0）∶1 加入适量固化液调和均匀。调和时间一般不超过 5 min，待混合物成稀浆时，倒入专用模具内，等待 10～20 min 固化成直径 5 mm 或 3 mm 颗粒，取出 CPC 颗粒充填病灶骨缺损，填充至与该处骨皮质相平为标准[7]，病灶处放入引流管引流。对照组在彻底清除病灶的基础上，在病灶髓腔内安置冲洗、引流装置，选用敏感抗菌药物（一般选用庆大霉素）加生理盐水持续冲洗引流。两组切口直接缝合或减张缝合，软组织缺损的可采取皮瓣技术修复[8]。根据病灶缺损范围选择行外固定支架、石膏、钢托固定患肢。
1.2.3 术后
研究组切口常规换药，观察引流情况，当引流量<4 mL 拔除引流管，一般安置时间为 14 d[9]。对照组切口常规换药，局部敏感抗菌药物持续 24 h 冲洗引流，保持冲洗引流通畅。常规冲洗 2 周后拔出引流管。两组术后全身抗菌药物输注 2～3 周，后改口服 4～6 周。
1.3 观察指标
① 局部全身症状：术后观察患者全身、局部症状改善情况，随访 12 个月，观察有无复发。② 微生物指标：术后第 7、8、9 天连续 3 d 取引流液或分泌物作细菌培养，观察局部感染控制情况。③ 安全性指标：术后 1、2、4 周复查肝、肾功能，与术前肝肾功能指标对比。④ 炎性指标：术后 1、2、4 周复查血常规、C 反应蛋白、红细胞沉降率，与术前炎性指标对比。⑤ 影像学检查：根据术中所见，记录 CPC 放置的位置。术后 1 周及 1、3、6、12 个月复查 X 线片，观察病灶填塞及成骨情况。
1.4 疗效判定标准
参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[10]制定的 CO 疗效评定标准：① 痊愈：患者的全身及局部症状、体征消失，炎性指标完全正常，患肢功能恢复正常，窦道、创面完全愈合；X 线检查示，骨密度均匀，原病灶处无死骨、死腔；在 1 年内未复发。② 好转：患者全身及局部症状、体征有所改善，炎性指标部分恢复正常，患肢功能部分恢复，窦道、创面愈合良好；X 线检查示骨质部分修复，病灶好转，无死骨残留；在 1 年内未复发。③ 未愈：患者全身及局部症状、体征无明显改变，甚至加重，炎性指标异常，X 线示其病灶不稳定，继续发展，仍存在死骨、死腔。总有效=痊愈+好转。
复发评价标准：诊断骨髓炎复发，需满足以下条件：① 治愈后，原发病部位再次出现红、肿、热、痛等局部症状，伴或不伴窦道形成；② 红细胞沉降率、C 反应蛋白大于正常值 2 倍，血常规检查示白细胞、中性粒细胞大于正常值；③ 影像学提示原病灶范围扩大或有死骨、脓腔形成[4]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 15.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，二分类资料组间比较采用 χ2 检验，有序多分类资料组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者疗效比较
研究组术后均无全身不良反应，肝肾功能指标、细菌培养均无异常，2 例炎性指标未降至正常；随访 12 个月，无患者复发，30 例痊愈，16 例好转，3 例出现切口不愈合。对照组术后 3 例出现发热，体温>38.5℃，6 例局部分泌物细菌培养阳性，肝肾功能指标无异常；9 例炎性指标未降至正常；随访 12 个月，11 例复发，16 例痊愈，20 例好转，13 例未愈合再次手术。两组疗效等级、总有效率、复发率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
两组治疗效果的比较[n=49，例（%）]
2.2 两组患者影像学结果比较
研究组术后 X 线检查示：CPC 颗粒充填病灶髓腔良好，随时间延长，其逐渐吸收成骨，未形成死骨、死腔，无患者出现复发影像学表现。对照组术后 X 线检查示：11 例在术后 2～6 个月再次出现死骨、死腔，病灶骨开窗处未修复，结合临床症状考虑炎症复发。
2.3 典型病例
患者，男，56 岁。左胫腓骨骨折术后感染伴窦道形成 2 年，在院外行多次手术，窦道经久不愈，感染反复发作。通过一期载万古霉素 CPC 植入治疗，患者获得了满意的治疗效果。见图 1。
图1
典型患者手术前后像
a. 术前外观照，患肢窦道形成；b～c. 术前 X 线片，示胫骨下段 CO 伴死骨形成，骨破坏、骨缺损；d. 彻底清除 CO 病灶；e. CPC 填塞 CO 病灶，封闭骨窗；f. 术后 3 个月外观照，患肢窦道已经愈合；g～h. 术后 3 个月 X 线片，示 CPC 填塞良好，颗粒阴影变模糊，骨缺损部分修复。
3 讨论
从本研究的结果来看，研究组无论是疗效等级还是总有效率都明显高于对照组。研究组痊愈 30 例，好转 16 例，总有效率 93.9%，治疗效果是值得肯定的。我们从术后全身情况来看，研究组无患者出现全身炎症症状及不良反应，且肝肾功能指标均正常，安全性高。而对照组患者出现发热等不适症状 3 例，部分为中高热，虽肝肾指标均正常，但炎症控制效果较差。从监测的炎症指标也体现了两组的不同，研究组炎症指标下降快，49 例患者中仅 2 例未完全降至正常，总体炎症控制率是满意的。而对照组有 6 例未完全降至正常。虽然有些炎症指标的变化与自身体质有一定关系，但我们进一步通过局部炎症的控制情况仍然发现：研究组术后切口引流液细菌培养均无异常，对照组细菌培养阳性 6 例，可见载万古霉素 CPC 在局部感染控制方面是有它独特的优势。这点与 CPC 的载药能力和缓释周期有很大关系，CPC 能持续稳定地释放抗菌药物达 8 周，足以达到 CO 的治疗周期，而多数载药人工材料释放药物周期不足，浓度不稳定，导致疗效不佳[11] 。对照组利用抗菌药物冲洗，其治疗效果与冲洗液的浓度、冲洗速度、药物在体内留存的时间和管道是否通畅有很大关系，其中一些因素人为无法控制量化，效果往往得不到保障，一旦出现冲洗管堵塞会直接影响治疗。最后从两组复发率来看，研究组无患者复发，其复发率远远低于对照，通过两组术后影像学的随访也同样反映出了这样的结论。对照组复发率较高，且复发患者常常需要再次手术治疗，加重患者负担。研究组中虽然也有切口不愈合、异常渗出等局部并发症的患者，但经过术后清创、换药均得到了完全愈合。
骨髓炎多为耐药菌感染，可产生多糖蛋白复合物，形成生物膜保护膜内细菌[12]。要杀灭潜伏于生物膜内细菌，一定要保持局部高浓度的敏感抗菌药物。载万古霉素 CPC 一期植入 CO 病灶后，局部高浓度的万古霉素足以抑制细菌生长，也可杀死细菌[13]。局部炎症一旦治愈，全身炎症也同样得到了控制，所以患者术后血常规等全身炎性指标下降至正常。陈文昭等[14]对 26 例 CO 患者采用病灶清除加 CPC 植入术治疗，观察创面愈合情况，术后行 X 线检查随访。结果 21 例切口Ⅰ期愈合，5 例切口少量渗液，经换药、冲洗后，完全愈合，26 例均取得满意疗效，认为病灶清除加万古霉素 CPC 链珠植入是 CO 的有效治疗方法。毕军伟等[15]对 75 例 CO 患者随机分组，分别采取载万古霉素 CPC 与普通骨水泥珠链的治疗方式，对比分析其治疗效果，结果显示 CPC 较之普通骨水泥珠链在治疗周期和治疗效果上均具有显著优势。本研究随访 1 年，研究组无患者复发，结果与其相似。
由于全身应用抗菌药物治疗 CO 的效果差，不良反应大，近来对 CO 局部用药的研究已形成一大趋势[16]。CPC 作为一类新型非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨替代材料，包括固相和液相。两相调和后在室温或体内环境下 5～20 min 自行固化转变成含大量微孔结构的羟基磷灰石晶体，其操作简便[17]，可任意塑形，携载药物，持续杀菌，且对周围组织无损伤，是理想的药物载体[18]。本研究采取载万古霉素 CPC 一期植入治疗 CO，既有效控制感染，又修复骨缺损，缩短治疗周期，疗效肯定，是治疗 CO 的有效手段。
慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，CO）是骨科常见的疑难病种之一，具有治疗周期长、医疗成本高、治疗效果差、复发率高的特点。该病若治疗不当，容易导致残疾，给患者及家庭带来灾难性的打击。传统治疗 CO 的方法是在彻底清除病灶的基础上，全身静脉应用抗菌药物 4～6 周，局部抗菌药物冲洗引流，待感染控制后二期植骨[1-2]。但 CO 患者病灶周围瘢痕增生，组织血供差，全身药物难以进入硬化病灶区内；局部冲洗引流，并发症较多，复发率较高；二期植骨势必延长治疗周期，增加患者的痛苦，加重患者的经济负担[3]。本研究采取骨髓炎病灶清除后一期植入载万古霉素磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement，CPC），治疗 CO 效果满意。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择 2014 年 12 月 1 日—2015 年 12 月 1 日我科收治的 98 例 CO 的患者。纳入标准：① 年龄 7～70 岁，性别不限；② 符合《实用骨科学》中 CO 的诊断标准[4]；③ 细菌培养对万古霉素敏感；④ 患者及家属愿意接受该治疗方式。排除标准：① 各种原因所致的急性骨髓炎；② 合并严重内外科疾病，结核、肿瘤、严重糖尿病、帕金森病、类风湿关节病等；③ 出现各种相关手术禁忌证。本研究经四川省骨科医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均知情同意。
纳入患者中，男 73 例，女 25例；年龄 7～70 岁，平均（34.67±10.12）岁；病程4～36 个月，平均（23.65±5.03）个月；发病部位：肱骨 10 例，尺桡骨 4 例，掌骨 6 例，骨盆 2 例，股骨 24 例，胫骨 32 例，跟骨 16 例，跖骨 4 例；合并窦道形成 40 例。采用随机数字表法将纳入患者分为研究组和对照组，每组各 49 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=49）
1.2 方法
1.2.1 术前
两组患者均完善相关常规检查，明确病灶范围，排除手术禁忌证；合并窦道形成的患者取患处分泌物细菌培养，术前 3～5 d 选用敏感抗菌药物全身输注抗感染治疗，加强机体营养，为手术提供有利条件。
1.2.2 术中
彻底清除病灶，术中以聚维酮碘、过氧化氢冲洗术腔，清创至创面可见新鲜渗血。研究组用无菌敷料拭干创面，将 CPC 与万古霉素（商品名：来可信）粉末按每 100 g CPC 配比 5 g 万古霉素粉针剂（即含 5% 万古霉素 CPC）的配伍方法混合调匀[5-6]。按照 CPC 粉末与固化液重量体积比为（2.5～3.0）∶1 加入适量固化液调和均匀。调和时间一般不超过 5 min，待混合物成稀浆时，倒入专用模具内，等待 10～20 min 固化成直径 5 mm 或 3 mm 颗粒，取出 CPC 颗粒充填病灶骨缺损，填充至与该处骨皮质相平为标准[7]，病灶处放入引流管引流。对照组在彻底清除病灶的基础上，在病灶髓腔内安置冲洗、引流装置，选用敏感抗菌药物（一般选用庆大霉素）加生理盐水持续冲洗引流。两组切口直接缝合或减张缝合，软组织缺损的可采取皮瓣技术修复[8]。根据病灶缺损范围选择行外固定支架、石膏、钢托固定患肢。
1.2.3 术后
研究组切口常规换药，观察引流情况，当引流量<4 mL 拔除引流管，一般安置时间为 14 d[9]。对照组切口常规换药，局部敏感抗菌药物持续 24 h 冲洗引流，保持冲洗引流通畅。常规冲洗 2 周后拔出引流管。两组术后全身抗菌药物输注 2～3 周，后改口服 4～6 周。
1.3 观察指标
① 局部全身症状：术后观察患者全身、局部症状改善情况，随访 12 个月，观察有无复发。② 微生物指标：术后第 7、8、9 天连续 3 d 取引流液或分泌物作细菌培养，观察局部感染控制情况。③ 安全性指标：术后 1、2、4 周复查肝、肾功能，与术前肝肾功能指标对比。④ 炎性指标：术后 1、2、4 周复查血常规、C 反应蛋白、红细胞沉降率，与术前炎性指标对比。⑤ 影像学检查：根据术中所见，记录 CPC 放置的位置。术后 1 周及 1、3、6、12 个月复查 X 线片，观察病灶填塞及成骨情况。
1.4 疗效判定标准
参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[10]制定的 CO 疗效评定标准：① 痊愈：患者的全身及局部症状、体征消失，炎性指标完全正常，患肢功能恢复正常，窦道、创面完全愈合；X 线检查示，骨密度均匀，原病灶处无死骨、死腔；在 1 年内未复发。② 好转：患者全身及局部症状、体征有所改善，炎性指标部分恢复正常，患肢功能部分恢复，窦道、创面愈合良好；X 线检查示骨质部分修复，病灶好转，无死骨残留；在 1 年内未复发。③ 未愈：患者全身及局部症状、体征无明显改变，甚至加重，炎性指标异常，X 线示其病灶不稳定，继续发展，仍存在死骨、死腔。总有效=痊愈+好转。
复发评价标准：诊断骨髓炎复发，需满足以下条件：① 治愈后，原发病部位再次出现红、肿、热、痛等局部症状，伴或不伴窦道形成；② 红细胞沉降率、C 反应蛋白大于正常值 2 倍，血常规检查示白细胞、中性粒细胞大于正常值；③ 影像学提示原病灶范围扩大或有死骨、脓腔形成[4]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 15.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，二分类资料组间比较采用 χ2 检验，有序多分类资料组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者疗效比较
研究组术后均无全身不良反应，肝肾功能指标、细菌培养均无异常，2 例炎性指标未降至正常；随访 12 个月，无患者复发，30 例痊愈，16 例好转，3 例出现切口不愈合。对照组术后 3 例出现发热，体温>38.5℃，6 例局部分泌物细菌培养阳性，肝肾功能指标无异常；9 例炎性指标未降至正常；随访 12 个月，11 例复发，16 例痊愈，20 例好转，13 例未愈合再次手术。两组疗效等级、总有效率、复发率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
两组治疗效果的比较[n=49，例（%）]
2.2 两组患者影像学结果比较
研究组术后 X 线检查示：CPC 颗粒充填病灶髓腔良好，随时间延长，其逐渐吸收成骨，未形成死骨、死腔，无患者出现复发影像学表现。对照组术后 X 线检查示：11 例在术后 2～6 个月再次出现死骨、死腔，病灶骨开窗处未修复，结合临床症状考虑炎症复发。
2.3 典型病例
患者，男，56 岁。左胫腓骨骨折术后感染伴窦道形成 2 年，在院外行多次手术，窦道经久不愈，感染反复发作。通过一期载万古霉素 CPC 植入治疗，患者获得了满意的治疗效果。见图 1。
图1
典型患者手术前后像
a. 术前外观照，患肢窦道形成；b～c. 术前 X 线片，示胫骨下段 CO 伴死骨形成，骨破坏、骨缺损；d. 彻底清除 CO 病灶；e. CPC 填塞 CO 病灶，封闭骨窗；f. 术后 3 个月外观照，患肢窦道已经愈合；g～h. 术后 3 个月 X 线片，示 CPC 填塞良好，颗粒阴影变模糊，骨缺损部分修复。
3 讨论
从本研究的结果来看，研究组无论是疗效等级还是总有效率都明显高于对照组。研究组痊愈 30 例，好转 16 例，总有效率 93.9%，治疗效果是值得肯定的。我们从术后全身情况来看，研究组无患者出现全身炎症症状及不良反应，且肝肾功能指标均正常，安全性高。而对照组患者出现发热等不适症状 3 例，部分为中高热，虽肝肾指标均正常，但炎症控制效果较差。从监测的炎症指标也体现了两组的不同，研究组炎症指标下降快，49 例患者中仅 2 例未完全降至正常，总体炎症控制率是满意的。而对照组有 6 例未完全降至正常。虽然有些炎症指标的变化与自身体质有一定关系，但我们进一步通过局部炎症的控制情况仍然发现：研究组术后切口引流液细菌培养均无异常，对照组细菌培养阳性 6 例，可见载万古霉素 CPC 在局部感染控制方面是有它独特的优势。这点与 CPC 的载药能力和缓释周期有很大关系，CPC 能持续稳定地释放抗菌药物达 8 周，足以达到 CO 的治疗周期，而多数载药人工材料释放药物周期不足，浓度不稳定，导致疗效不佳[11] 。对照组利用抗菌药物冲洗，其治疗效果与冲洗液的浓度、冲洗速度、药物在体内留存的时间和管道是否通畅有很大关系，其中一些因素人为无法控制量化，效果往往得不到保障，一旦出现冲洗管堵塞会直接影响治疗。最后从两组复发率来看，研究组无患者复发，其复发率远远低于对照，通过两组术后影像学的随访也同样反映出了这样的结论。对照组复发率较高，且复发患者常常需要再次手术治疗，加重患者负担。研究组中虽然也有切口不愈合、异常渗出等局部并发症的患者，但经过术后清创、换药均得到了完全愈合。
骨髓炎多为耐药菌感染，可产生多糖蛋白复合物，形成生物膜保护膜内细菌[12]。要杀灭潜伏于生物膜内细菌，一定要保持局部高浓度的敏感抗菌药物。载万古霉素 CPC 一期植入 CO 病灶后，局部高浓度的万古霉素足以抑制细菌生长，也可杀死细菌[13]。局部炎症一旦治愈，全身炎症也同样得到了控制，所以患者术后血常规等全身炎性指标下降至正常。陈文昭等[14]对 26 例 CO 患者采用病灶清除加 CPC 植入术治疗，观察创面愈合情况，术后行 X 线检查随访。结果 21 例切口Ⅰ期愈合，5 例切口少量渗液，经换药、冲洗后，完全愈合，26 例均取得满意疗效，认为病灶清除加万古霉素 CPC 链珠植入是 CO 的有效治疗方法。毕军伟等[15]对 75 例 CO 患者随机分组，分别采取载万古霉素 CPC 与普通骨水泥珠链的治疗方式，对比分析其治疗效果，结果显示 CPC 较之普通骨水泥珠链在治疗周期和治疗效果上均具有显著优势。本研究随访 1 年，研究组无患者复发，结果与其相似。
由于全身应用抗菌药物治疗 CO 的效果差，不良反应大，近来对 CO 局部用药的研究已形成一大趋势[16]。CPC 作为一类新型非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨替代材料，包括固相和液相。两相调和后在室温或体内环境下 5～20 min 自行固化转变成含大量微孔结构的羟基磷灰石晶体，其操作简便[17]，可任意塑形，携载药物，持续杀菌，且对周围组织无损伤，是理想的药物载体[18]。本研究采取载万古霉素 CPC 一期植入治疗 CO，既有效控制感染，又修复骨缺损，缩短治疗周期，疗效肯定，是治疗 CO 的有效手段。
