自局部麻醉药应用于临床以来，临床上出现了许多局部麻醉药心脏毒性不良反应的案例，但目前对这方面的认识仍然存在争议。该文对局部麻醉药心脏毒性不良反应的构效关系、量效关系、诊断、预防及治疗方面的研究进展进行了综述。
引用本文： 王琦, 张文胜. 局部麻醉药心脏毒性不良反应的研究进展. 华西医学, 2017, 32(10): 1597-1601. doi: 10.7507/1002-0179.201603310 复制
多年来，局部麻醉（局麻）药被广泛应用于临床工作中。但从 1979 年 Albright[1]首次报道使用布比卡因进行局麻引发了心搏骤停的不良反应后，医务工作者在临床上使用局麻药时多次观察到其引起的严重不良反应。在动物实验中，研究者发现局麻药可产生不同程度的心血管系统的抑制作用，包括心肌抑制、窦性心动过缓、室性心动过速、心室颤动、心搏停止及电机械分离等[2]，且对于严重心脏毒性的复苏非常困难。目前，许多学者已对局麻药心脏毒性不良反应进行了广泛的研究，本文主要对其研究进展作一简要综述。
1 局麻药心脏毒性的构效关系
不同化学结构局麻药的脂溶性存在差异，增加脂溶性在提高局麻药麻醉效能的同时也增加了心脏毒性发生的概率。研究表明，产生心脏毒性不良反应的局麻药可与细胞膜中的各种磷脂成分相互作用，导致膜的流动性增加，其中与双磷脂酰甘油的作用最强，而双磷脂酰甘油在心肌细胞中含量最高[3]，这在一定程度上解释了脂溶性强的局麻药同时心脏毒性大的原因。在与生物膜的相互作用方面，不同局麻药致膜流动性增加的强弱依次为布比卡因>>罗哌卡因>利多卡因>普鲁卡因，心脏毒性不良反应由大到小依次为布比卡因>>罗哌卡因>利多卡因>普鲁卡因。此种效应在布比卡因的对映异构体中表现为R（+）-布比卡因>布比卡因>S（-）-布比卡因[4]。可见药物对映异构体的药理学特性存在一定程度的差别。左旋布比卡因对心肌收缩力的抑制程度与布比卡因相似，而右旋布比卡因对心脏节律的影响较小[5]。二者心脏毒性差异的原因主要在于异构体的立体选择性，其主要表现在对心肌电活动的影响上，而不是对心肌收缩力的作用[6]，R（+）-布比卡因对心脏传导的阻滞效应比 S（-）-布比卡因大 5 倍[7]。该异构体对心脏电活动的影响有立体选择性而对心肌收缩力的影响无立体选择性，原因在于对映异构体对 Na+ 及 K+ 通道的阻滞作用有选择性[8-9]，而对兰尼碱受体无立体选择性。
2 局麻药心脏毒性不良反应的量效关系
在心电活动方面，布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因的目标浓度达到 8 μg/mL 及利多卡因的目标浓度达到 32 μg/mL 时，犬的心脏有效不应期才出现明显的延长[10]。经犬的冠状动脉前降支给予局麻药时，布比卡因血浆浓度上升至 2.5 μg/mL 及 5 μg/mL 时，QRS 波出现显著的增宽[11]。而在药物连续输注的情况下，大鼠首次出现室性节律时，左旋布比卡因、罗哌卡因、布比卡因的血浆浓度分别为（21.2±1.8）、（26.8±3.7）、（12.6±4.4）μg/mL[12]。
在心肌收缩力方面，Mio 等[13]研究发现，在 pCa[pCa=-log（Ca2+ ）]为 4.8、布比卡因给药剂量分别为 10、100 μmol/L 时心肌的最大张力可显著降低。Fujita [11]则发现布比卡因及利多卡因在其血浆浓度分别达 2.5 μg/mL 及 10 μg/mL 时，即可对心肌产生直接的抑制作用。在不同条件下，各局麻药的致死剂量存在显著差异[2, 12, 14-16]，见表 1。
表1
不同条件下各局麻药的致死剂量
3 局麻药心脏毒性不良反应的预防
目前，虽然无任何一种方法可完全避免局麻药中毒，但我们可以采用有效的策略来降低局麻药中毒的风险：① 在局麻药选择上，医务工作者应尽量选择毒性较低的药物，并使用每种药物的最低有效剂量和浓度对患者进行给药。② 对于患者，应采取个体化给药的策略。如与年长者相比，年幼动物对局麻药毒性的敏感性较低[17]，但年幼者的分布容积较大、肝脏清除率较低、血浆中白蛋白及 α-酸性糖蛋白浓度相对较低等药物代谢动力学的差异会增加局麻药中毒的发生风险，因此对于年幼者给药剂量及浓度的选择与年长者差异较大[18]。③ 在局麻实施方面，目前临床上常用的先进技术有神经刺激仪和超声引导。通过神经刺激仪定位神经可减少局麻导致的神经损伤、出血和局麻药中毒等不良反应发生的可能性；超声引导可帮助麻醉医生精确地定位神经并观察局麻药的扩散情况，提高神经阻滞的成功率，并可减少局麻药的用量，因此降低局麻药中毒的风险[19]。可视化技术的应用对于一些患者来说显得尤为重要，如年龄< 4 个月或>70 岁者、患有心脏传导及收缩功能疾病者、既往有心肌缺血病史者等。此类患者往往不能耐受局麻药中毒，采用这些技术提高局麻的准确性及安全性意义重大。其他详细的预防措施可参考美国区域麻醉和疼痛医学学会局麻药全身毒性管理清单[20]。
4 局麻药心脏毒性不良反应的诊断
局麻药中毒常常表现为中枢神经系统、呼吸系统、循环系统的先兴奋后抑制。但由于局麻药的浓度及剂量的不同、进入血液的方式不同（误入动脉、静脉，经外周吸收）等因素导致血药浓度上升的速度不同，且不同个体对局麻药的敏感性存在差异，这些均可导致症状无规律的发生[21]。但若出现下列情况仍需考虑局麻药心脏毒性不良反应发生的可能：高血压、窦性心动过速、进行性的低血压、传导阻滞、窦性心动过缓、室性心动过速、心室颤动及心搏停止。
5 局麻药心脏毒性不良反应的治疗
5.1 脂肪乳
目前，脂肪乳被认为是治疗局麻药心脏毒性不良反应的特效药，但是脂肪乳的治疗机制仍不明确，目前研究者们提出的治疗机制观点主要有：①“脂质沉”[22]通过增加血浆的脂质相吸附脂溶性的局麻药，从而隔离局麻药与心肌细胞的接触[10]；② 心脏的直接效应增加三磷酸腺苷的供应，减少心肌梗死面积及对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用等[23]；③ 促进 Ca2+ 进入心肌细胞产生正性变力作用。上述观点 ① 得到大家普遍的认同，但现有研究者认为这种作用可以解释为脂肪乳作为“运输工具”运输药物，通过促进局麻药的分布而发挥作用[24]。近期研究还发现，在使用脂肪乳对布比卡因心脏毒性进行复苏时外周 δ 及 κ 阿片受体发挥着重要作用[25]。在浓度方面，脂肪乳浓度越高（0.25%～ 16%），心肌中布比卡因浓度越低，复苏效果呈浓度依赖关系[26]。与 20% 的脂肪乳相比，30% 的脂肪乳效果更佳[27]，而高浓度脂肪乳的利弊还需进一步评估。目前，指南推荐的脂肪乳浓度为 20%[28]。在脂肪乳类别方面，长链脂肪酸在结合容量上更占有优势，长链脂肪酸类脂肪乳结合局麻药的效果优于中长链类脂肪乳[29]。
5.2 心脏活性药物
在心肺复苏中，肾上腺素作为一线用药起着举足轻重的作用。肾上腺素在改善局麻药心脏毒性不良反应[30]的同时可增加布比卡因致心律失常的发生，甚至出现难治性心室颤动[31]。Groban 等[14]认为肾上腺素通过增加 Ca2+ 通道的开放频率及时间，增加布比卡因所致的细胞膜电位的振荡，从而激发额外收缩。因此，美国区域麻醉和疼痛医学学会指南推荐使用小剂量的肾上腺素（1 μg/kg）。
目前，肾上腺素增加局麻药致心律失常的机制仍不清楚，其最优剂量与使用时机还需进一步评估。在对布比卡因引起心脏不良反应的治疗中，肾上腺素及异丙肾上腺素导致心律失常的发生率高于氨力农、多巴胺及去甲肾上腺素[32]。米力农在治疗罗哌卡因导致的心血管毒性较肾上腺素更有效[33]。因此，不排除其他正性肌力药取代肾上腺素的可能。
5.3 左西孟坦
近年来，左西孟坦作为一种新的治疗局麻药心脏毒性不良反应的药物被研究。局麻药可降低心肌细胞对 Ca2+ 的敏感性，而左西孟坦与心肌肌钙蛋白 C 的结合可增加肌钙蛋白 C 对 Ca2+ 的敏感性，从而增强心肌收缩力。Stehr 等[34]发现在猪的离体乳头状肌，10 μmol/L 的左西孟坦几乎完全逆转了 10 μmol/L 罗哌卡因所致的负性变力作用。左西孟坦正性肌力作用的敏感性并未因罗哌卡因的存在而降低，且其对罗哌卡因所致的传导及去极化的干扰无影响。研究表明左西孟坦不仅能迅速地恢复布比卡因对心功能的影响，且未新增心律失常的发生[35]。左西孟坦与脂肪乳合用治疗效果好，且不会损害脂肪乳对局麻药心脏毒性的复苏效果[36]。
目前，左西孟坦在发挥正性肌力作用的同时不易导致心脏出现异常节律[37]。这可能是与肾上腺素相比，左西孟坦为 Ca2+ 的增敏剂，并未导致 Ca2+ 通道开放。所以，不排除左西孟坦取代肾上腺素在局麻药中毒中应用的可能。但目前还无左西孟坦与肾上腺素在局麻药心脏毒性中复苏效果的比较。
5.4 胰岛素-葡萄糖-钾极化液
胰岛素是治疗局麻药心脏毒性的一种新方法。胰岛素可以激活瞬时外向钾电流、增加 Ca2+ 向肌浆网的转移、增加细胞内葡萄糖含量及丙酮酸的可用性。这些可改善中毒心肌的电生理活动及增加心肌的能量供应，从而促进心肌正常功能的恢复[38]。应用布比卡因使得兔的心率降至 65 次/min 时，应用胰岛素（2 U/kg）或生理盐水，对比发现恶性心律失常的发生率分别为 0/8、4/8，存活率分别为 8/8、4/8[39]。Kim 等[40]研究表明胰岛素/葡萄糖及生理盐水对犬的复苏成功率分别为 6/6、0/6。此外，胰岛素-葡萄糖-钾极化液预处理可以延缓布比卡因心脏毒性的发生[41]。但是，胰岛素用于治疗局麻药心脏毒性不良反应仍需进一步的研究，原因主要有：① 胰岛素对于中毒心肌的传导功能及收缩功能的影响。② 由于胰岛素的血浆半衰期较短（约 15～20 min），峰值时间为 2～4 h，而布比卡因的血浆半衰期约 3.5 h，其在心肌细胞与 Na+ 、K+ 、Ca2+ 通道的结合呈“快进慢出”的特点[42]。由于二者药物代谢动力学存在明显的差异，胰岛素的用量、具体用药时机及用药持续时间等如何选择才能使其疗效最优化。③ 胰岛素与其他治疗方法（特别是脂肪乳）合用疗效评价。
6 结语
目前，越来越多麻醉医生开始重新认识局麻药在临床中的应用。随着局麻药在小儿、高龄、危重患者等高危人群中的应用变得越来越多，及超声引导的神经阻滞技术的兴起，对于局麻药心脏毒性不良反应的重新认识是非常必要的。后续我们将在以下 5 个方面进行进一步的深入研究：① 起效快，作用时间长、无明显毒性的局麻药的研发；② 可视化技术下局麻技术的研发及推广；③ 依据年龄、阻滞部位、患者生理病理状态等制定局麻药的用量；④ 不同配方脂肪乳的复苏效果比较；⑤ 其他治疗局麻药心脏毒性不良反应的药物或方法的疗效评估。
多年来，局部麻醉（局麻）药被广泛应用于临床工作中。但从 1979 年 Albright[1]首次报道使用布比卡因进行局麻引发了心搏骤停的不良反应后，医务工作者在临床上使用局麻药时多次观察到其引起的严重不良反应。在动物实验中，研究者发现局麻药可产生不同程度的心血管系统的抑制作用，包括心肌抑制、窦性心动过缓、室性心动过速、心室颤动、心搏停止及电机械分离等[2]，且对于严重心脏毒性的复苏非常困难。目前，许多学者已对局麻药心脏毒性不良反应进行了广泛的研究，本文主要对其研究进展作一简要综述。
1 局麻药心脏毒性的构效关系
不同化学结构局麻药的脂溶性存在差异，增加脂溶性在提高局麻药麻醉效能的同时也增加了心脏毒性发生的概率。研究表明，产生心脏毒性不良反应的局麻药可与细胞膜中的各种磷脂成分相互作用，导致膜的流动性增加，其中与双磷脂酰甘油的作用最强，而双磷脂酰甘油在心肌细胞中含量最高[3]，这在一定程度上解释了脂溶性强的局麻药同时心脏毒性大的原因。在与生物膜的相互作用方面，不同局麻药致膜流动性增加的强弱依次为布比卡因>>罗哌卡因>利多卡因>普鲁卡因，心脏毒性不良反应由大到小依次为布比卡因>>罗哌卡因>利多卡因>普鲁卡因。此种效应在布比卡因的对映异构体中表现为R（+）-布比卡因>布比卡因>S（-）-布比卡因[4]。可见药物对映异构体的药理学特性存在一定程度的差别。左旋布比卡因对心肌收缩力的抑制程度与布比卡因相似，而右旋布比卡因对心脏节律的影响较小[5]。二者心脏毒性差异的原因主要在于异构体的立体选择性，其主要表现在对心肌电活动的影响上，而不是对心肌收缩力的作用[6]，R（+）-布比卡因对心脏传导的阻滞效应比 S（-）-布比卡因大 5 倍[7]。该异构体对心脏电活动的影响有立体选择性而对心肌收缩力的影响无立体选择性，原因在于对映异构体对 Na+ 及 K+ 通道的阻滞作用有选择性[8-9]，而对兰尼碱受体无立体选择性。
2 局麻药心脏毒性不良反应的量效关系
在心电活动方面，布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因的目标浓度达到 8 μg/mL 及利多卡因的目标浓度达到 32 μg/mL 时，犬的心脏有效不应期才出现明显的延长[10]。经犬的冠状动脉前降支给予局麻药时，布比卡因血浆浓度上升至 2.5 μg/mL 及 5 μg/mL 时，QRS 波出现显著的增宽[11]。而在药物连续输注的情况下，大鼠首次出现室性节律时，左旋布比卡因、罗哌卡因、布比卡因的血浆浓度分别为（21.2±1.8）、（26.8±3.7）、（12.6±4.4）μg/mL[12]。
在心肌收缩力方面，Mio 等[13]研究发现，在 pCa[pCa=-log（Ca2+ ）]为 4.8、布比卡因给药剂量分别为 10、100 μmol/L 时心肌的最大张力可显著降低。Fujita [11]则发现布比卡因及利多卡因在其血浆浓度分别达 2.5 μg/mL 及 10 μg/mL 时，即可对心肌产生直接的抑制作用。在不同条件下，各局麻药的致死剂量存在显著差异[2, 12, 14-16]，见表 1。
表1
不同条件下各局麻药的致死剂量
3 局麻药心脏毒性不良反应的预防
目前，虽然无任何一种方法可完全避免局麻药中毒，但我们可以采用有效的策略来降低局麻药中毒的风险：① 在局麻药选择上，医务工作者应尽量选择毒性较低的药物，并使用每种药物的最低有效剂量和浓度对患者进行给药。② 对于患者，应采取个体化给药的策略。如与年长者相比，年幼动物对局麻药毒性的敏感性较低[17]，但年幼者的分布容积较大、肝脏清除率较低、血浆中白蛋白及 α-酸性糖蛋白浓度相对较低等药物代谢动力学的差异会增加局麻药中毒的发生风险，因此对于年幼者给药剂量及浓度的选择与年长者差异较大[18]。③ 在局麻实施方面，目前临床上常用的先进技术有神经刺激仪和超声引导。通过神经刺激仪定位神经可减少局麻导致的神经损伤、出血和局麻药中毒等不良反应发生的可能性；超声引导可帮助麻醉医生精确地定位神经并观察局麻药的扩散情况，提高神经阻滞的成功率，并可减少局麻药的用量，因此降低局麻药中毒的风险[19]。可视化技术的应用对于一些患者来说显得尤为重要，如年龄< 4 个月或>70 岁者、患有心脏传导及收缩功能疾病者、既往有心肌缺血病史者等。此类患者往往不能耐受局麻药中毒，采用这些技术提高局麻的准确性及安全性意义重大。其他详细的预防措施可参考美国区域麻醉和疼痛医学学会局麻药全身毒性管理清单[20]。
4 局麻药心脏毒性不良反应的诊断
局麻药中毒常常表现为中枢神经系统、呼吸系统、循环系统的先兴奋后抑制。但由于局麻药的浓度及剂量的不同、进入血液的方式不同（误入动脉、静脉，经外周吸收）等因素导致血药浓度上升的速度不同，且不同个体对局麻药的敏感性存在差异，这些均可导致症状无规律的发生[21]。但若出现下列情况仍需考虑局麻药心脏毒性不良反应发生的可能：高血压、窦性心动过速、进行性的低血压、传导阻滞、窦性心动过缓、室性心动过速、心室颤动及心搏停止。
5 局麻药心脏毒性不良反应的治疗
5.1 脂肪乳
目前，脂肪乳被认为是治疗局麻药心脏毒性不良反应的特效药，但是脂肪乳的治疗机制仍不明确，目前研究者们提出的治疗机制观点主要有：①“脂质沉”[22]通过增加血浆的脂质相吸附脂溶性的局麻药，从而隔离局麻药与心肌细胞的接触[10]；② 心脏的直接效应增加三磷酸腺苷的供应，减少心肌梗死面积及对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用等[23]；③ 促进 Ca2+ 进入心肌细胞产生正性变力作用。上述观点 ① 得到大家普遍的认同，但现有研究者认为这种作用可以解释为脂肪乳作为“运输工具”运输药物，通过促进局麻药的分布而发挥作用[24]。近期研究还发现，在使用脂肪乳对布比卡因心脏毒性进行复苏时外周 δ 及 κ 阿片受体发挥着重要作用[25]。在浓度方面，脂肪乳浓度越高（0.25%～ 16%），心肌中布比卡因浓度越低，复苏效果呈浓度依赖关系[26]。与 20% 的脂肪乳相比，30% 的脂肪乳效果更佳[27]，而高浓度脂肪乳的利弊还需进一步评估。目前，指南推荐的脂肪乳浓度为 20%[28]。在脂肪乳类别方面，长链脂肪酸在结合容量上更占有优势，长链脂肪酸类脂肪乳结合局麻药的效果优于中长链类脂肪乳[29]。
5.2 心脏活性药物
在心肺复苏中，肾上腺素作为一线用药起着举足轻重的作用。肾上腺素在改善局麻药心脏毒性不良反应[30]的同时可增加布比卡因致心律失常的发生，甚至出现难治性心室颤动[31]。Groban 等[14]认为肾上腺素通过增加 Ca2+ 通道的开放频率及时间，增加布比卡因所致的细胞膜电位的振荡，从而激发额外收缩。因此，美国区域麻醉和疼痛医学学会指南推荐使用小剂量的肾上腺素（1 μg/kg）。
目前，肾上腺素增加局麻药致心律失常的机制仍不清楚，其最优剂量与使用时机还需进一步评估。在对布比卡因引起心脏不良反应的治疗中，肾上腺素及异丙肾上腺素导致心律失常的发生率高于氨力农、多巴胺及去甲肾上腺素[32]。米力农在治疗罗哌卡因导致的心血管毒性较肾上腺素更有效[33]。因此，不排除其他正性肌力药取代肾上腺素的可能。
5.3 左西孟坦
近年来，左西孟坦作为一种新的治疗局麻药心脏毒性不良反应的药物被研究。局麻药可降低心肌细胞对 Ca2+ 的敏感性，而左西孟坦与心肌肌钙蛋白 C 的结合可增加肌钙蛋白 C 对 Ca2+ 的敏感性，从而增强心肌收缩力。Stehr 等[34]发现在猪的离体乳头状肌，10 μmol/L 的左西孟坦几乎完全逆转了 10 μmol/L 罗哌卡因所致的负性变力作用。左西孟坦正性肌力作用的敏感性并未因罗哌卡因的存在而降低，且其对罗哌卡因所致的传导及去极化的干扰无影响。研究表明左西孟坦不仅能迅速地恢复布比卡因对心功能的影响，且未新增心律失常的发生[35]。左西孟坦与脂肪乳合用治疗效果好，且不会损害脂肪乳对局麻药心脏毒性的复苏效果[36]。
目前，左西孟坦在发挥正性肌力作用的同时不易导致心脏出现异常节律[37]。这可能是与肾上腺素相比，左西孟坦为 Ca2+ 的增敏剂，并未导致 Ca2+ 通道开放。所以，不排除左西孟坦取代肾上腺素在局麻药中毒中应用的可能。但目前还无左西孟坦与肾上腺素在局麻药心脏毒性中复苏效果的比较。
5.4 胰岛素-葡萄糖-钾极化液
胰岛素是治疗局麻药心脏毒性的一种新方法。胰岛素可以激活瞬时外向钾电流、增加 Ca2+ 向肌浆网的转移、增加细胞内葡萄糖含量及丙酮酸的可用性。这些可改善中毒心肌的电生理活动及增加心肌的能量供应，从而促进心肌正常功能的恢复[38]。应用布比卡因使得兔的心率降至 65 次/min 时，应用胰岛素（2 U/kg）或生理盐水，对比发现恶性心律失常的发生率分别为 0/8、4/8，存活率分别为 8/8、4/8[39]。Kim 等[40]研究表明胰岛素/葡萄糖及生理盐水对犬的复苏成功率分别为 6/6、0/6。此外，胰岛素-葡萄糖-钾极化液预处理可以延缓布比卡因心脏毒性的发生[41]。但是，胰岛素用于治疗局麻药心脏毒性不良反应仍需进一步的研究，原因主要有：① 胰岛素对于中毒心肌的传导功能及收缩功能的影响。② 由于胰岛素的血浆半衰期较短（约 15～20 min），峰值时间为 2～4 h，而布比卡因的血浆半衰期约 3.5 h，其在心肌细胞与 Na+ 、K+ 、Ca2+ 通道的结合呈“快进慢出”的特点[42]。由于二者药物代谢动力学存在明显的差异，胰岛素的用量、具体用药时机及用药持续时间等如何选择才能使其疗效最优化。③ 胰岛素与其他治疗方法（特别是脂肪乳）合用疗效评价。
6 结语
目前，越来越多麻醉医生开始重新认识局麻药在临床中的应用。随着局麻药在小儿、高龄、危重患者等高危人群中的应用变得越来越多，及超声引导的神经阻滞技术的兴起，对于局麻药心脏毒性不良反应的重新认识是非常必要的。后续我们将在以下 5 个方面进行进一步的深入研究：① 起效快，作用时间长、无明显毒性的局麻药的研发；② 可视化技术下局麻技术的研发及推广；③ 依据年龄、阻滞部位、患者生理病理状态等制定局麻药的用量；④ 不同配方脂肪乳的复苏效果比较；⑤ 其他治疗局麻药心脏毒性不良反应的药物或方法的疗效评估。
