特发性震颤（essential tremor，ET）是临床最为常见的神经系统疾病之一，以姿势性或动作性震颤为主要临床表现。磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是 20 世纪 90 年代以来在传统的 MRI 技术的基础上迅速发展起来的一种新的成像技术。该文就 fMRI 在 ET 中的应用原理、病理生理机制、鉴别诊断以及发展前景等方面进行了综述。
引用本文： 李俊英, 彭蓉. 特发性震颤的磁共振功能成像进展. 华西医学, 2017, 32(5): 694-698. doi: 10.7507/1002-0179.201601235 复制
特发性震颤（essential tremor，ET）又称原发性震颤，是以 4～12 Hz 的姿势性或动作性震颤为主要表现的运动障碍性疾病，也是临床最为常见的疾病之一[1]。ET 的起病年龄有 2 个高峰，分别为青春期及老年期[2]。震颤可发生于全身各部位，以双手及双侧前臂更为显著，也可累及躯干、下肢、头部、下颌、声音等[3]。最初 ET 被称为“良性震颤”[4]，后改为“特发性震颤”，因病情严重者会随着震颤幅度的增加而出现明显的运动功能障碍，如无法完成正常书写、讲话，不能独立进食或穿衣，严重影响患者的社会活动、工作及日常生活。ET 除了震颤外，还可有如认知功能下降、焦虑、抑郁、睡眠障碍及听力损害等非运动症状[5]。ET 的诊断主要靠临床表现，但近年来辅助检查越来越受人们重视。
磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是 20 世纪 90 年代以来快速发展的一项新技术，利用 MRI 设备检测脑代谢或任务激活时的血流量、体积及氧合作用时的区域变化[6]，并结合功能、影像和解剖 3 个方面因素在活体人脑各功能区定位。与传统 MRI 技术的区别在于 fMRI 通过人脑在执行某项任务或受到某种刺激时而得到功能映射图，不是单纯的解剖图像，它能够确定人脑在以上状态时大脑的哪些区域被激活。广义而言，fMRI包括弥散加权磁共振成像技术（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注加权磁共振成像技术（perfusion weighted imaging，PWI）、弥散张量磁共振成像技术（diffusion tensor imaging，DTI）以及磁共振波谱技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。狭义的 fMRI，即指血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）-fMRI，目前该技术应用最为广泛。
1 成像原理
1.1 BOLD-fMRI
BOLD 信号是由神经功能活动引起血流动力学及能量代谢变化的结果[7]，脑组织被激活时，伴随着一系列的局部脑血流、脑血容量、氧摄取和局部脑葡萄糖利用的动力学改变。血红蛋白包括氧合血红蛋白（抗磁性物质）和脱氧血红蛋白（顺磁性物质），脱氧/氧合血红蛋白比率决定信号强度[8]，当神经元活动增强时，脑皮质功能区的血流量显著增加，脱氧血红蛋白的含量降低，T2 加权像信号增强，即 T2 加权像信号能反映局部神经元活动，这就是所谓的 BOLD 效应，其为 fMRI 的基础[9]。fMRI 的成像方式还包括梯度回波成像和平面回波成像，其中以平面回波成像在 fMRI 中应用最多。
1.2 DWI
DWI 是由常规 MRI 序列和弥散梯度脉冲结合所得的成像技术，利用细胞内外及组织间隙存在的水分子不规则随机运动引起 MRI 信号去相位变化，从而使信号降低。扩散运动越快信号降低越明显，反之，则信号相对增强。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）表示人体中所测得的 D 值，描述活体内水分子的扩散情况，ADC 值取决于水分子之间的相互作用、化学环境以及细胞与亚细胞水平之间的结构性障碍阻碍水分子作用的能力[10]。不同组织内的生物结构及水分子含量不同，细胞与细胞外水分子含量亦不同，其扩散系数亦不同。ADC 值与水分子弥散运动强度呈正相关，而 DWI 图像信号与水分子弥散强度大致呈负相关。
1.3 PWI
PWI 主要反映组织的微血管分布和血流灌注情况，能提供血流动力学方面的信息。当外源性或内源性示踪剂快速通过毛细血管网时，运用磁共振快速成像技术，通过测量血流动力学参数如局部脑血容量、局部脑血流量、局部平均通过时间而无创性地测量灌注过程。
1.4 DTI
DTI 是 DWI 技术上发展起来的新技术，是一种常见的评估神经组织结构各向异性的非侵入性的成像方法，根据水分子的弥散特性，施加弥散敏感梯度来计算水分子弥散的程度和方向，追踪白质纤维走行，并评估组织结构完整性和连续性。在三维空间内定时定量分析组织内水分子弥散特性，其弥散方向及速率在不同的活体组织中结果不同，并将其所检测结果转为图像和各参数值，其参数包括各向同性扩散、各向异性、部分各向异性（fraction anisotropy，FA）、相对各向异性。水分子扩散在无序的微观组织结构中呈现出高度各向同性，而在高度有序的组织结构中，水分子扩散表现为较大的各向异性。FA 的值为 0～1，0 代表最大各向同性的弥散，1 代表假想下最大各向异性的弥散。在特定组织中，水分子运动越快，FA 值越低，ADC 值越高[11]。
1.5 MRS
MRS 是利用核磁共振现象和化学位移现象直接测量活体组织器官的化合物及代谢物的无创性、功能性影像技术，由于化学环境不同而引起的同种核共振频率偏移现象称为化学位移现象，因此，随着化学环境的不同，同种原子核的共振频率也会产生非常微小的差别。MRS 以频率谱的形式显示 MRI 信号，在频率谱内，可确认由化学位移产生的共振峰。MRS 通过不同的原子核如1H、31P、19F、13C、23Na 可获得许多人体代谢物，并提供重要的代谢及生理信息，其中1H MRS 应用最广泛，因 MRS 的原子核以1H 核敏感性最高、易获取，大量存在于大部分代谢物中，且操作相对简单[12]。正常脑谱的主要波峰包括 N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、胆碱（choline，Cho）、磷酸肌酸（creatine phosphate，PCr）[13]，其中 NAA 作为脑神经元的标志物，其含量对于脑的状态最敏感，正常人有很高的 NAA/（PCr/Cr）值，NAA 信号下降可提示神经元的缺失和破坏；当 NAA 减少和（或）Cho+Cr 增加时，NAA/（Cho+Cr）比值降低，该比值常反映神经元、髓鞘完整性及退行性病变程度。
2 MRI 在 ET 病理生理机制研究中的发展
2.1 BOLD-fMRI
ET 是一种发病率较高的运动障碍性疾病，但是其病理生理机制仍不清楚，且其临床特征与其他震颤疾病有所重叠。2012 年 Jech 等[14]为探索 ET 患者的大脑连通性，在静息状态下使用 1.5 T MRI 对 19 例 ET 患者和 23 例对照进行扫描，结果发现 ET 患者小脑半球的特征向量中心较低，其值在前扣带回和双侧初级运动皮质较对照组高（P<0.05），震颤评定量表评分与双侧壳核的特征向量中心呈正相关（r=0.91，P<1×10–6），而其评分与在丘脑与壳核、前辅助运动区域之间以及前辅助运动区域与壳核之间的选择连接性则呈正相关（P<0.05），从而得出 ET 在静息状态下运动皮质连接性增加，暗示了震颤严重程度与基底节区的一般连接性密切相关，同时与震颤严重程度相关的是感觉运动网络一系列区域间的选择性耦合，这些区域包括基底节和丘脑腹内侧核。2013 年 Fang 等[15]通过静息状态下的 fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）评估 ET 患者局部功能连接异常（20 例 ET 患者和 20 例对照组患者），以区域同质性（regional homogeneity，ReHo）作为 RS-fMRI 的度量标准，结果发现 ET 患者小脑前后两叶、双侧丘脑和岛叶的 ReHo 减少，双侧前额叶和顶叶皮质、左侧主要运动皮质和辅助运动区的 ReHo 增加；ET 患者双侧大脑前叶和右侧大脑后叶的异常 ReHo 与震颤严重程度呈负相关，而左侧主要运动皮质与其呈正相关，这些结果表明小脑-丘脑-皮质运动通路的异常影响震颤的产生和传播，这可能与 ET 的运动相关症状有关，而前额叶和颞叶区域的异常 ReHo 可能与 ET 的非运动症状有关，同时表明异常 ReHo 可用来研究 ET 的生理病理机制。
2014 年利用 BOLD 技术探讨 ET 病理机制的研究就有 3 项：Buijink 等[16]为了研究 ET 患者节律性运动的功能方面，通过 3 T MRI 的 T2 加权平面回波成像序列研究 30 例对普萘洛尔敏感的家族性上肢震颤的 ET 患者和 30 例对照组患者，同时执行交替休息或手指敲击，组内分析显示两组小脑、红核、基底节和初级运动皮质均有激活，全脑水平组间分析未发现明显改变，左侧下橄榄核感兴趣区分析显示对照组表现出更明显的激活（P=0.013），若要得出更深刻的结论需要进一步深入分析小脑皮质、齿状核及这些神经网络的连接。Neely 等[17]为了研究 ET 振幅增加是否与大脑特定区域激活有关，使用基于任务的 fMRI 来比较 ET 患者、临床上明显震颤的帕金森病（Parkinson disease，PD）患者和健康对照 3 组人群在握力输出后与振幅相关的脑激活情况，结果表明了 ET 组在运动皮质和辅助运动区脑激活增加，且这些激活与 3～8 Hz 的振幅呈正相关；而小脑 I-V 叶的脑激活减少，并与 0～3 Hz 振幅呈负相关，这为 ET 的研究提供了新的证据：ET 患者的 3～8 Hz 振幅与运动皮质极度活跃有关，0～3 Hz 振幅与小脑活动减退以及小脑-皮质功能连接损害有关。ET 的传出运动活动和传入感觉活动有交叉，因此对鉴别真正与震颤相关的脑区域存在阻碍作用，Sharifi 等[18]对 7 例双侧前臂姿势性震颤的 ET 受试者进行了一项运动任务，通过对 ET 患者的主动与被动运动的比较，得出其与双侧小脑、基底节、丘脑、辅助运动区域和运动皮质的激活相关，从而得出结论：在等长收缩与被动运动时能够精确识别包括小脑、丘脑、基底节和运动皮质在内的运动网络活动，这项定量方法有望成为研究运动障碍疾病病理生理机制的一项新技术，并可能成为新的诊断方法。2016 年 Yin 等[19]采用 fMRI 中低频波动振幅（amplitudes of low frequency fluctuation，ALFF）的方法研究发现，相比对照组而言，ET 患者双侧大脑皮质（包括中央前/后回、辅助运动区、旁中央小叶）的 ALFF 值明显增高，而双侧小脑的 ALFF 值减低，进一步证明了小脑-大脑皮质通路与 ET 的运动症状相关。
2.2 DWI
2007 年 Martinelli 等[20]通过计算 ADC 值以寻找 ET 患者和对照组之间小脑及其他功能相关结构区域中组织完整性异常的证据，感兴趣区域包括两侧小脑、红核、丘脑、尾状核、壳核、苍白球及额叶白质，ADC 的直方图由幕下区域的所有像素点产生并手动分割对应脑干、小脑蚓体和小脑半球区域，结果显示 ET 组和对照组所有脑部区域的 ADC 值相似。这项研究并未发现 ET 患者在所研究的大脑区域中存在变化，因此，不支持 ET 患者脑部主要结构的损害，尽管不能排除更多细微的神经变性改变。
2.3 DTI
最近临床、神经影像学及神经病理学研究表明 ET 可能为进行性神经变性疾病，基于临床病理学研究发现小脑及其传出通路在 ET 中的关键性作用以及白质纤维 Wallerian 变性之后的小脑灰质变性，2011 年 Klein 等[21]为研究 ET 是否涉及白质改变，收集弥散 MRI 及分析 FA 和平均扩散率（mean diffusivity，MD）作为 ET 患者和对照组之间白质完整性标志的差异，同时使用传统的基于感兴趣区的统计和全脑分析技术，包括用统计参数图 5 的体素分析和基于轨迹的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）。感兴趣区分析发现 ET 患者双侧小脑下脚 MD 值增加，右侧小脑下脚 FA 值减少；TBSS 的全脑分析发现分布于 ET 患者运动和非运动白质纤维的 MD 值增加，左侧白质明显，而这些区域的 FA 值在两组中无明显差异；T1 加权像的体素分析发现两组之间灰质或白质密度无明显差异。总之，他们发现了 ET 患者白质 MRI 特性改变的证据。此外，双侧半球白质弥散增加表明 ET 患者运动和非运动网络的纤维结构的广泛改变，但 DTI 改变的潜在原因仍有待阐明。2012 年 Saini 等[22]研究 ET 患者脑白质的神经退行性改变，使用 DTI 前瞻性研究 20 例 ET 患者和 17 例对照组患者，结果示 ET 患者右侧额颞叶白质平均扩散系数和径向扩散系数较对照组显著增加（P校正<0.005），双侧大脑半球、丘脑、脑干和小脑半球白质的轴向扩散系数增加，白质的 FA 值无显著改变。感兴趣区分析也揭示内囊前壁及小脑脚的异常，白质改变的严重性与临床震颤评分及病程无关，从而提供了 ET 患者大脑及小脑白质纤维轴突崩解的证据。
2.4 MRS
ET 患者脑代谢会有不同程度的改变，这些改变在普通成像上不易发现，近年来研究者通过 MRS 对其进行了一些研究。2009 年刘佳等[23]对 11 例 ET 患者和 7 例对照组患者双侧小脑皮质进行 MRS 检查，计算 NAA、Cr、Cho 比值，并对每组患者进行临床震颤评分，结果发现 ET 组震颤症状较明显肢体的同侧小脑皮质 NAA/Cr 较对照组减低（0.78±0.05、0.90±0.16，P=0.03），双侧小脑皮质代谢物比值与震颤评分无明显相关性，从而得出 ET 患者小脑皮质存在神经元的损伤或丢失的结论，提示 ET 很可能是一种神经退行性疾病。2010 年吴佩军等[24]为研究 ET 患者双侧丘脑的代谢物变化情况，对 14 例 ET 患者和 8 例健康对照的双侧丘脑进行1H-MRS 检查，结果发现 ET 患者症状较明显的相关侧丘脑较非相关侧丘脑的 NAA/Cr 值升高（1.63±0.25、1.56±0.26）；ET 组双侧丘脑感兴趣区内 NAA/Cr 值较对照组双侧丘脑 NAA/Cr 均值升高（1.63±0.25、1.49±0.35），但其差异均无统计学意义（P>0.05）。从而得出 ET 患者双侧丘脑并未发现神经元损伤丢失现象的结论，其在 ET 发生发展中起到的作用还有待进一步研究。
3 MRI 在 ET 与 PD 鉴别诊断中的应用
虽然 ET 和 PD 被视为两种不同的疾病，但其临床特征有重叠，如 PD 患者可出现持久的姿势性震颤，尸体解剖发现部分 ET 患者存在路易小体病变，神经功能影像学提示部分 ET 患者存在多巴胺功能缺陷[25]。2010 年 Nicoletti 等[26]为研究涉及家族性 ET 的脑部微观结构，使用 DTI 技术分别测量 25 例家族性 ET 患者、15 例 PD 患者及 15 例健康对照 3 组间不同感兴趣区域的 FA 值和 MD 值，结果发现，与 PD 组和对照组相比，家族性 ET 患者的齿状核和小脑上脚的 FA 值均减少（P<0.001，P=0.003），小脑上脚的 MD 值增加（P<0.001）；所有家族性 ET 中，病程较长的受试者齿状核的 FA 值比病程较短的受试者低（P=0.018），从而在家族性 ET 患者的齿状核和小脑上脚发现了与神经变性一致的微观结构改变，但需要进一步研究小脑结构来评估齿状核和小脑上脚的 FA 值及 MD 值改变在鉴别诊断 ET 与临床症状相似的 PD 中的作用。2014 年 Cherubini 等[27]为鉴别震颤为主的 PD 患者（tremor dominant PD，tPD）和存在静止性震颤的 ET 患者（essential tremor with resting tremor，rET），在支持向量机上结合基于像素形态衍生的灰质和白质、DTI 平均扩散系数和各向异性分数来评估 15 例 rET 和 15 例 tPD，结果发现每个患者的支持向量机分类显示无单一的预估方法可以完全鉴别 tPD 患者和 rET 患者，相反，用多模态匹配算法结合所有的预测，支持向量机可以鉴别 tPD 患者和 rET 患者，准确率为 100%。从而得出支持向量机是一项可在个体水平辅助鉴别 tPD 和 rET 的独立操作技术。
2015 年 Reimão 等[28]为描绘 ET 患者神经黑色素 MR 信号改变的特征，并评估与 PD 患者鉴别诊断的准确性，研究了 15 例 ET 患者和 12 例初诊未治的 PD 患者，与 ET 组及同龄对照组比，PD 组的黑质区域 T1 高信号的面积和宽度显著减少，尤其在腹外侧部分减少更明显；ET 组显示神经黑色素的面积和宽度轻微减少，但与对照组无明显差别。这项技术在鉴别 ET 与早期 PD 时灵敏度为 66.7%，特异度为 93.3%，因此得出神经黑色素敏感的 MR 技术可以鉴别 ET 和早期以震颤为主的 PD，同时可以作为一项评估震颤障碍疾病有用的临床工具。
4 MRI 在 ET 治疗监测中的作用
近来 MRI 不仅用于探究 ET 病理生理机制、脑代谢及与 PD 的鉴别，而且也在监测疾病治疗过程中起着重要作用。2013 年 Wintermark 等[29]通过对在 MRI 引导下行聚焦超声诱导损伤治疗的 ET 患者行 DTI 来研究患者丘脑腹中间核的结构连接以及损伤诱导后扩散特性改变与震颤症状改变的相关性。14 例药物难治性 ET 患者分别均于术前及术后 24 h、1 周、1 个月、3 个月行 3.0 T 场强 DTI，结果发现，随时间变化，FA≤0.5 的肢体同侧的大脑结构包括：手感觉和运动区的中央前回和中央后回皮质下白质，半卵圆中心，内囊后肢及大脑脚的皮质脊髓束区域，丘脑，红核区域，中央被盖束及下橄榄体区域；对侧小脑中脚和小脑上蚓部双侧区域的 FA 值也表现为随时间推移而持续降低；损伤诱导治疗 3 个月后手的震颤症状改善与 FA 值的下降有相关性（P<0.001）。因此 DTI 显示，经 MRI 引导下的聚焦超声丘脑损伤诱导治疗的 ET 患者特定脑结构的扩散特性发生了改变，且扩散张量特性改变与 ET 患者临床症状改善程度具有相关性。
5 优缺点
与单光子发射计算机化断层显像、正电子放射断层造影术等成像技术及传统 MRI 相比，fMRI 具有更高的空间和时间分辨率等优势，具有更好的依从性和无同位素辐射性，能比较准确地无创伤地对神经元活动进行定位，不需要注射造影剂，测量脑中高浓度的内源性对比剂就可以获得图像，因此具有较好的重复性，对被检者伤害性小。尽管脑 fMRI 目前广泛应用于临床及科研中，但是仍存在一些尚待解决的问题，如存在运动伪影、呼吸伪影；脑血流与 BOLD 信号呈非线性，对不同脑区域的神经激活敏感性不同；分辨率受脑血流对局部活化的反应程度影响；低血糖患者 BOLD 效应显著衰减，甚至可能消失；易受血管活性药物影响；缺乏脑功能的基线价值；血细胞比容降低，BOLD 信号可能减低。因此，还有若干问题等待我们去进一步完善并解决：如何提高 MRI 信号的信噪比？如何减轻系统噪声和生理噪声以提高 fMRI 的图像质量？如何消除因头部运动所造成的伪影问题？如何减少静脉伪影问题？以及开发更好的后续处理软件等。
6 应用前景
fMRI 脑功能成像作为在常规 MRI 基础上发展起来的一种新的成像技术，因其相对费用较低，且可在较高分辨率及敏感性的前提下无创伤性呈现活体脑功能活动图像，目前已广泛应用于临床辅助诊断，并在研究运动障碍性疾病（如 ET、PD 及肌张力障碍等）的病理生理机制、鉴别诊断及治疗监测中，具有很大的研究潜力和广阔前景，而且在脑神经领域研究中获得了很大成功，取得了突破性的研究成就，涉及范围也越来越广泛，未来的应用范围将会进一步扩大，如阿尔茨海默病、PD 以及 ET 的早期诊断等。
特发性震颤（essential tremor，ET）又称原发性震颤，是以 4～12 Hz 的姿势性或动作性震颤为主要表现的运动障碍性疾病，也是临床最为常见的疾病之一[1]。ET 的起病年龄有 2 个高峰，分别为青春期及老年期[2]。震颤可发生于全身各部位，以双手及双侧前臂更为显著，也可累及躯干、下肢、头部、下颌、声音等[3]。最初 ET 被称为“良性震颤”[4]，后改为“特发性震颤”，因病情严重者会随着震颤幅度的增加而出现明显的运动功能障碍，如无法完成正常书写、讲话，不能独立进食或穿衣，严重影响患者的社会活动、工作及日常生活。ET 除了震颤外，还可有如认知功能下降、焦虑、抑郁、睡眠障碍及听力损害等非运动症状[5]。ET 的诊断主要靠临床表现，但近年来辅助检查越来越受人们重视。
磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是 20 世纪 90 年代以来快速发展的一项新技术，利用 MRI 设备检测脑代谢或任务激活时的血流量、体积及氧合作用时的区域变化[6]，并结合功能、影像和解剖 3 个方面因素在活体人脑各功能区定位。与传统 MRI 技术的区别在于 fMRI 通过人脑在执行某项任务或受到某种刺激时而得到功能映射图，不是单纯的解剖图像，它能够确定人脑在以上状态时大脑的哪些区域被激活。广义而言，fMRI包括弥散加权磁共振成像技术（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注加权磁共振成像技术（perfusion weighted imaging，PWI）、弥散张量磁共振成像技术（diffusion tensor imaging，DTI）以及磁共振波谱技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。狭义的 fMRI，即指血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）-fMRI，目前该技术应用最为广泛。
1 成像原理
1.1 BOLD-fMRI
BOLD 信号是由神经功能活动引起血流动力学及能量代谢变化的结果[7]，脑组织被激活时，伴随着一系列的局部脑血流、脑血容量、氧摄取和局部脑葡萄糖利用的动力学改变。血红蛋白包括氧合血红蛋白（抗磁性物质）和脱氧血红蛋白（顺磁性物质），脱氧/氧合血红蛋白比率决定信号强度[8]，当神经元活动增强时，脑皮质功能区的血流量显著增加，脱氧血红蛋白的含量降低，T2 加权像信号增强，即 T2 加权像信号能反映局部神经元活动，这就是所谓的 BOLD 效应，其为 fMRI 的基础[9]。fMRI 的成像方式还包括梯度回波成像和平面回波成像，其中以平面回波成像在 fMRI 中应用最多。
1.2 DWI
DWI 是由常规 MRI 序列和弥散梯度脉冲结合所得的成像技术，利用细胞内外及组织间隙存在的水分子不规则随机运动引起 MRI 信号去相位变化，从而使信号降低。扩散运动越快信号降低越明显，反之，则信号相对增强。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）表示人体中所测得的 D 值，描述活体内水分子的扩散情况，ADC 值取决于水分子之间的相互作用、化学环境以及细胞与亚细胞水平之间的结构性障碍阻碍水分子作用的能力[10]。不同组织内的生物结构及水分子含量不同，细胞与细胞外水分子含量亦不同，其扩散系数亦不同。ADC 值与水分子弥散运动强度呈正相关，而 DWI 图像信号与水分子弥散强度大致呈负相关。
1.3 PWI
PWI 主要反映组织的微血管分布和血流灌注情况，能提供血流动力学方面的信息。当外源性或内源性示踪剂快速通过毛细血管网时，运用磁共振快速成像技术，通过测量血流动力学参数如局部脑血容量、局部脑血流量、局部平均通过时间而无创性地测量灌注过程。
1.4 DTI
DTI 是 DWI 技术上发展起来的新技术，是一种常见的评估神经组织结构各向异性的非侵入性的成像方法，根据水分子的弥散特性，施加弥散敏感梯度来计算水分子弥散的程度和方向，追踪白质纤维走行，并评估组织结构完整性和连续性。在三维空间内定时定量分析组织内水分子弥散特性，其弥散方向及速率在不同的活体组织中结果不同，并将其所检测结果转为图像和各参数值，其参数包括各向同性扩散、各向异性、部分各向异性（fraction anisotropy，FA）、相对各向异性。水分子扩散在无序的微观组织结构中呈现出高度各向同性，而在高度有序的组织结构中，水分子扩散表现为较大的各向异性。FA 的值为 0～1，0 代表最大各向同性的弥散，1 代表假想下最大各向异性的弥散。在特定组织中，水分子运动越快，FA 值越低，ADC 值越高[11]。
1.5 MRS
MRS 是利用核磁共振现象和化学位移现象直接测量活体组织器官的化合物及代谢物的无创性、功能性影像技术，由于化学环境不同而引起的同种核共振频率偏移现象称为化学位移现象，因此，随着化学环境的不同，同种原子核的共振频率也会产生非常微小的差别。MRS 以频率谱的形式显示 MRI 信号，在频率谱内，可确认由化学位移产生的共振峰。MRS 通过不同的原子核如1H、31P、19F、13C、23Na 可获得许多人体代谢物，并提供重要的代谢及生理信息，其中1H MRS 应用最广泛，因 MRS 的原子核以1H 核敏感性最高、易获取，大量存在于大部分代谢物中，且操作相对简单[12]。正常脑谱的主要波峰包括 N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、胆碱（choline，Cho）、磷酸肌酸（creatine phosphate，PCr）[13]，其中 NAA 作为脑神经元的标志物，其含量对于脑的状态最敏感，正常人有很高的 NAA/（PCr/Cr）值，NAA 信号下降可提示神经元的缺失和破坏；当 NAA 减少和（或）Cho+Cr 增加时，NAA/（Cho+Cr）比值降低，该比值常反映神经元、髓鞘完整性及退行性病变程度。
2 MRI 在 ET 病理生理机制研究中的发展
2.1 BOLD-fMRI
ET 是一种发病率较高的运动障碍性疾病，但是其病理生理机制仍不清楚，且其临床特征与其他震颤疾病有所重叠。2012 年 Jech 等[14]为探索 ET 患者的大脑连通性，在静息状态下使用 1.5 T MRI 对 19 例 ET 患者和 23 例对照进行扫描，结果发现 ET 患者小脑半球的特征向量中心较低，其值在前扣带回和双侧初级运动皮质较对照组高（P<0.05），震颤评定量表评分与双侧壳核的特征向量中心呈正相关（r=0.91，P<1×10–6），而其评分与在丘脑与壳核、前辅助运动区域之间以及前辅助运动区域与壳核之间的选择连接性则呈正相关（P<0.05），从而得出 ET 在静息状态下运动皮质连接性增加，暗示了震颤严重程度与基底节区的一般连接性密切相关，同时与震颤严重程度相关的是感觉运动网络一系列区域间的选择性耦合，这些区域包括基底节和丘脑腹内侧核。2013 年 Fang 等[15]通过静息状态下的 fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）评估 ET 患者局部功能连接异常（20 例 ET 患者和 20 例对照组患者），以区域同质性（regional homogeneity，ReHo）作为 RS-fMRI 的度量标准，结果发现 ET 患者小脑前后两叶、双侧丘脑和岛叶的 ReHo 减少，双侧前额叶和顶叶皮质、左侧主要运动皮质和辅助运动区的 ReHo 增加；ET 患者双侧大脑前叶和右侧大脑后叶的异常 ReHo 与震颤严重程度呈负相关，而左侧主要运动皮质与其呈正相关，这些结果表明小脑-丘脑-皮质运动通路的异常影响震颤的产生和传播，这可能与 ET 的运动相关症状有关，而前额叶和颞叶区域的异常 ReHo 可能与 ET 的非运动症状有关，同时表明异常 ReHo 可用来研究 ET 的生理病理机制。
2014 年利用 BOLD 技术探讨 ET 病理机制的研究就有 3 项：Buijink 等[16]为了研究 ET 患者节律性运动的功能方面，通过 3 T MRI 的 T2 加权平面回波成像序列研究 30 例对普萘洛尔敏感的家族性上肢震颤的 ET 患者和 30 例对照组患者，同时执行交替休息或手指敲击，组内分析显示两组小脑、红核、基底节和初级运动皮质均有激活，全脑水平组间分析未发现明显改变，左侧下橄榄核感兴趣区分析显示对照组表现出更明显的激活（P=0.013），若要得出更深刻的结论需要进一步深入分析小脑皮质、齿状核及这些神经网络的连接。Neely 等[17]为了研究 ET 振幅增加是否与大脑特定区域激活有关，使用基于任务的 fMRI 来比较 ET 患者、临床上明显震颤的帕金森病（Parkinson disease，PD）患者和健康对照 3 组人群在握力输出后与振幅相关的脑激活情况，结果表明了 ET 组在运动皮质和辅助运动区脑激活增加，且这些激活与 3～8 Hz 的振幅呈正相关；而小脑 I-V 叶的脑激活减少，并与 0～3 Hz 振幅呈负相关，这为 ET 的研究提供了新的证据：ET 患者的 3～8 Hz 振幅与运动皮质极度活跃有关，0～3 Hz 振幅与小脑活动减退以及小脑-皮质功能连接损害有关。ET 的传出运动活动和传入感觉活动有交叉，因此对鉴别真正与震颤相关的脑区域存在阻碍作用，Sharifi 等[18]对 7 例双侧前臂姿势性震颤的 ET 受试者进行了一项运动任务，通过对 ET 患者的主动与被动运动的比较，得出其与双侧小脑、基底节、丘脑、辅助运动区域和运动皮质的激活相关，从而得出结论：在等长收缩与被动运动时能够精确识别包括小脑、丘脑、基底节和运动皮质在内的运动网络活动，这项定量方法有望成为研究运动障碍疾病病理生理机制的一项新技术，并可能成为新的诊断方法。2016 年 Yin 等[19]采用 fMRI 中低频波动振幅（amplitudes of low frequency fluctuation，ALFF）的方法研究发现，相比对照组而言，ET 患者双侧大脑皮质（包括中央前/后回、辅助运动区、旁中央小叶）的 ALFF 值明显增高，而双侧小脑的 ALFF 值减低，进一步证明了小脑-大脑皮质通路与 ET 的运动症状相关。
2.2 DWI
2007 年 Martinelli 等[20]通过计算 ADC 值以寻找 ET 患者和对照组之间小脑及其他功能相关结构区域中组织完整性异常的证据，感兴趣区域包括两侧小脑、红核、丘脑、尾状核、壳核、苍白球及额叶白质，ADC 的直方图由幕下区域的所有像素点产生并手动分割对应脑干、小脑蚓体和小脑半球区域，结果显示 ET 组和对照组所有脑部区域的 ADC 值相似。这项研究并未发现 ET 患者在所研究的大脑区域中存在变化，因此，不支持 ET 患者脑部主要结构的损害，尽管不能排除更多细微的神经变性改变。
2.3 DTI
最近临床、神经影像学及神经病理学研究表明 ET 可能为进行性神经变性疾病，基于临床病理学研究发现小脑及其传出通路在 ET 中的关键性作用以及白质纤维 Wallerian 变性之后的小脑灰质变性，2011 年 Klein 等[21]为研究 ET 是否涉及白质改变，收集弥散 MRI 及分析 FA 和平均扩散率（mean diffusivity，MD）作为 ET 患者和对照组之间白质完整性标志的差异，同时使用传统的基于感兴趣区的统计和全脑分析技术，包括用统计参数图 5 的体素分析和基于轨迹的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）。感兴趣区分析发现 ET 患者双侧小脑下脚 MD 值增加，右侧小脑下脚 FA 值减少；TBSS 的全脑分析发现分布于 ET 患者运动和非运动白质纤维的 MD 值增加，左侧白质明显，而这些区域的 FA 值在两组中无明显差异；T1 加权像的体素分析发现两组之间灰质或白质密度无明显差异。总之，他们发现了 ET 患者白质 MRI 特性改变的证据。此外，双侧半球白质弥散增加表明 ET 患者运动和非运动网络的纤维结构的广泛改变，但 DTI 改变的潜在原因仍有待阐明。2012 年 Saini 等[22]研究 ET 患者脑白质的神经退行性改变，使用 DTI 前瞻性研究 20 例 ET 患者和 17 例对照组患者，结果示 ET 患者右侧额颞叶白质平均扩散系数和径向扩散系数较对照组显著增加（P校正<0.005），双侧大脑半球、丘脑、脑干和小脑半球白质的轴向扩散系数增加，白质的 FA 值无显著改变。感兴趣区分析也揭示内囊前壁及小脑脚的异常，白质改变的严重性与临床震颤评分及病程无关，从而提供了 ET 患者大脑及小脑白质纤维轴突崩解的证据。
2.4 MRS
ET 患者脑代谢会有不同程度的改变，这些改变在普通成像上不易发现，近年来研究者通过 MRS 对其进行了一些研究。2009 年刘佳等[23]对 11 例 ET 患者和 7 例对照组患者双侧小脑皮质进行 MRS 检查，计算 NAA、Cr、Cho 比值，并对每组患者进行临床震颤评分，结果发现 ET 组震颤症状较明显肢体的同侧小脑皮质 NAA/Cr 较对照组减低（0.78±0.05、0.90±0.16，P=0.03），双侧小脑皮质代谢物比值与震颤评分无明显相关性，从而得出 ET 患者小脑皮质存在神经元的损伤或丢失的结论，提示 ET 很可能是一种神经退行性疾病。2010 年吴佩军等[24]为研究 ET 患者双侧丘脑的代谢物变化情况，对 14 例 ET 患者和 8 例健康对照的双侧丘脑进行1H-MRS 检查，结果发现 ET 患者症状较明显的相关侧丘脑较非相关侧丘脑的 NAA/Cr 值升高（1.63±0.25、1.56±0.26）；ET 组双侧丘脑感兴趣区内 NAA/Cr 值较对照组双侧丘脑 NAA/Cr 均值升高（1.63±0.25、1.49±0.35），但其差异均无统计学意义（P>0.05）。从而得出 ET 患者双侧丘脑并未发现神经元损伤丢失现象的结论，其在 ET 发生发展中起到的作用还有待进一步研究。
3 MRI 在 ET 与 PD 鉴别诊断中的应用
虽然 ET 和 PD 被视为两种不同的疾病，但其临床特征有重叠，如 PD 患者可出现持久的姿势性震颤，尸体解剖发现部分 ET 患者存在路易小体病变，神经功能影像学提示部分 ET 患者存在多巴胺功能缺陷[25]。2010 年 Nicoletti 等[26]为研究涉及家族性 ET 的脑部微观结构，使用 DTI 技术分别测量 25 例家族性 ET 患者、15 例 PD 患者及 15 例健康对照 3 组间不同感兴趣区域的 FA 值和 MD 值，结果发现，与 PD 组和对照组相比，家族性 ET 患者的齿状核和小脑上脚的 FA 值均减少（P<0.001，P=0.003），小脑上脚的 MD 值增加（P<0.001）；所有家族性 ET 中，病程较长的受试者齿状核的 FA 值比病程较短的受试者低（P=0.018），从而在家族性 ET 患者的齿状核和小脑上脚发现了与神经变性一致的微观结构改变，但需要进一步研究小脑结构来评估齿状核和小脑上脚的 FA 值及 MD 值改变在鉴别诊断 ET 与临床症状相似的 PD 中的作用。2014 年 Cherubini 等[27]为鉴别震颤为主的 PD 患者（tremor dominant PD，tPD）和存在静止性震颤的 ET 患者（essential tremor with resting tremor，rET），在支持向量机上结合基于像素形态衍生的灰质和白质、DTI 平均扩散系数和各向异性分数来评估 15 例 rET 和 15 例 tPD，结果发现每个患者的支持向量机分类显示无单一的预估方法可以完全鉴别 tPD 患者和 rET 患者，相反，用多模态匹配算法结合所有的预测，支持向量机可以鉴别 tPD 患者和 rET 患者，准确率为 100%。从而得出支持向量机是一项可在个体水平辅助鉴别 tPD 和 rET 的独立操作技术。
2015 年 Reimão 等[28]为描绘 ET 患者神经黑色素 MR 信号改变的特征，并评估与 PD 患者鉴别诊断的准确性，研究了 15 例 ET 患者和 12 例初诊未治的 PD 患者，与 ET 组及同龄对照组比，PD 组的黑质区域 T1 高信号的面积和宽度显著减少，尤其在腹外侧部分减少更明显；ET 组显示神经黑色素的面积和宽度轻微减少，但与对照组无明显差别。这项技术在鉴别 ET 与早期 PD 时灵敏度为 66.7%，特异度为 93.3%，因此得出神经黑色素敏感的 MR 技术可以鉴别 ET 和早期以震颤为主的 PD，同时可以作为一项评估震颤障碍疾病有用的临床工具。
4 MRI 在 ET 治疗监测中的作用
近来 MRI 不仅用于探究 ET 病理生理机制、脑代谢及与 PD 的鉴别，而且也在监测疾病治疗过程中起着重要作用。2013 年 Wintermark 等[29]通过对在 MRI 引导下行聚焦超声诱导损伤治疗的 ET 患者行 DTI 来研究患者丘脑腹中间核的结构连接以及损伤诱导后扩散特性改变与震颤症状改变的相关性。14 例药物难治性 ET 患者分别均于术前及术后 24 h、1 周、1 个月、3 个月行 3.0 T 场强 DTI，结果发现，随时间变化，FA≤0.5 的肢体同侧的大脑结构包括：手感觉和运动区的中央前回和中央后回皮质下白质，半卵圆中心，内囊后肢及大脑脚的皮质脊髓束区域，丘脑，红核区域，中央被盖束及下橄榄体区域；对侧小脑中脚和小脑上蚓部双侧区域的 FA 值也表现为随时间推移而持续降低；损伤诱导治疗 3 个月后手的震颤症状改善与 FA 值的下降有相关性（P<0.001）。因此 DTI 显示，经 MRI 引导下的聚焦超声丘脑损伤诱导治疗的 ET 患者特定脑结构的扩散特性发生了改变，且扩散张量特性改变与 ET 患者临床症状改善程度具有相关性。
5 优缺点
与单光子发射计算机化断层显像、正电子放射断层造影术等成像技术及传统 MRI 相比，fMRI 具有更高的空间和时间分辨率等优势，具有更好的依从性和无同位素辐射性，能比较准确地无创伤地对神经元活动进行定位，不需要注射造影剂，测量脑中高浓度的内源性对比剂就可以获得图像，因此具有较好的重复性，对被检者伤害性小。尽管脑 fMRI 目前广泛应用于临床及科研中，但是仍存在一些尚待解决的问题，如存在运动伪影、呼吸伪影；脑血流与 BOLD 信号呈非线性，对不同脑区域的神经激活敏感性不同；分辨率受脑血流对局部活化的反应程度影响；低血糖患者 BOLD 效应显著衰减，甚至可能消失；易受血管活性药物影响；缺乏脑功能的基线价值；血细胞比容降低，BOLD 信号可能减低。因此，还有若干问题等待我们去进一步完善并解决：如何提高 MRI 信号的信噪比？如何减轻系统噪声和生理噪声以提高 fMRI 的图像质量？如何消除因头部运动所造成的伪影问题？如何减少静脉伪影问题？以及开发更好的后续处理软件等。
6 应用前景
fMRI 脑功能成像作为在常规 MRI 基础上发展起来的一种新的成像技术，因其相对费用较低，且可在较高分辨率及敏感性的前提下无创伤性呈现活体脑功能活动图像，目前已广泛应用于临床辅助诊断，并在研究运动障碍性疾病（如 ET、PD 及肌张力障碍等）的病理生理机制、鉴别诊断及治疗监测中，具有很大的研究潜力和广阔前景，而且在脑神经领域研究中获得了很大成功，取得了突破性的研究成就，涉及范围也越来越广泛，未来的应用范围将会进一步扩大，如阿尔茨海默病、PD 以及 ET 的早期诊断等。