噬血细胞综合征（HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是一种由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，释放大量的细胞因子，引起严重器官功能损害的疾病。肿瘤相关性HPS多见于淋巴瘤，又称淋巴瘤相关噬血细胞综合征（LAHS）。临床特征主要有发热、肝脾肿大、血细胞减少、凝血障碍、高铁蛋白血症、高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症、骨髓及其他脏器出现噬血细胞现象。LAHS病情凶险，病变进展快，预后差。化学疗法联合大剂量皮质类固醇激素及免疫抑制治疗是该病的主要治疗方案，但疗效差，患者多在短期内死亡。该文就LAHS的发病机制、临床特征、诊断、治疗等方面的研究进展加以综述，旨在提高对LAHS的认识，指导临床治疗。
引用本文： 李娜, 邹立群. 淋巴瘤相关噬血细胞综合征的研究进展. 华西医学, 2016, 31(8): 1467-1470. doi: 10.7507/1002-0179.201600399 复制
噬血细胞综合征（HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），它是一种由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，释放大量的细胞因子，引起严重器官功能损害的疾病。根据不同病因分为原发性和继发性HPS。原发性HPS主要发生在儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿，多有家族史，伴基因异常。继发性HPS可由感染、肿瘤、自身免疫性疾病、药物（拉莫三嗪、依那西普）或妊娠等多种因素诱发，多见于成人。肿瘤相关性HPS多见于恶性淋巴瘤，又称淋巴瘤相关噬血细胞综合征（LAHS）。LAHS通常继发于T或自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤，而在B细胞淋巴瘤者则相对少见[1-2]。LAHS在HPS中比例为40%[2]。LAHS的临床特征主要有发热、血细胞减少、肝脾肿大、肝功能损害、凝血障碍、高铁蛋白血症，以及骨髓和其他脏器出现噬血细胞现象。HPS易发生在淋巴瘤进展或复发阶段。有研究发现，20例NK/T细胞淋巴瘤相关HPS（NK/T-LAHS）患者，HPS几乎均发生在淋巴瘤终末阶段[3]。但也有文献报道，部分患者以HPS为淋巴瘤的首发临床表现[4]。以HPS为首发表现的LAHS预后更差[3]。在淋巴瘤的治疗过程中，如果出现难以解释的发热、肝脾肿大、凝血异常等应警惕发生HPS的可能性。总体来讲，LAHS发病罕见，病情凶险，病变进展快，是一种严重威胁生命的疾病，多数患者在短期内死亡，死亡原因多为多器官功能衰竭、感染、出血、弥散性血管内凝血（DIC）等[5]。因此，现就LAHS的发病机制、临床特征、诊断和治疗等方面的研究进展做一综述，以期能指导临床治疗，进一步提高对LAHS的认识。
1 发病机制
LAHS发病机制尚不明确。有研究认为，HPS的发生与体内高水平的细胞因子密切相关，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-12、IL-18等[6]。EB病毒（EBV）感染被认为与NK/T-LAHS密切相关[7-8]。EBV感染T细胞，刺激巨噬细胞活动，诱导炎症因子如TNF-α释放及EBV潜在膜蛋白（LMP-1）表达。LMP-1是TNF受体家族成员之一，它通过核因子κB（NF-κB）途径导致感染EBV的T淋巴细胞抗TNF-α诱导的细胞凋亡。肿瘤性T细胞因子异常分泌可刺激巨噬细胞增生及吞噬活动，诱导生长因子释放，导致HPS的发生。肿瘤患者自身存在免疫缺陷，易发生持续性感染从而激活淋巴细胞释放大量细胞因子，诱发HPS[9]。也有研究发现，HPS的发生可能与恶性淋巴瘤患者存在的编码穿孔素的PRFI基因异常有关[10]。
2 临床特征
LAHS以男性多见，年龄多在60岁以下，恶性淋巴瘤Ann Arbor分期多在Ⅲ/Ⅳ期。该病临床表现复杂，缺乏特异性。除原发病症状，患者常见临床表现为：发热（多为持续不规则高热）、黄疸、肝脾肿大、出血和中枢神经系统症状（如癫痫，意识水平下降，易怒，肌张力减退，精神运动迟缓，共济失调等），后期出现DIC和多器官功能衰竭。部分患者还可出现多种皮肤表现，包括全身斑丘疹、水肿、麻疹样红斑等。少部分患者病程中伴有视力模糊，眼底检查可见视网膜出血、视盘水肿等。高浓度的IL-1和TNF-α可促进抗利尿激素分泌，引起抗利尿激素异常分泌综合征。LAHS常发生肝功受损，血细胞减少，但很少发生肾功衰竭[2]。据报道，与B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征（B-LAHS）相比，NK/T-LAHS患者较年轻，易发生DIC、肝脾肿大及骨髓浸润[1, 11]。有实验室数据显示NK/T-LAHS患者血清干扰素诱导蛋白10（CXCL10）、IFN-γ、IFN-γ诱导的单核细胞因子（CXCL9）、铁蛋白水平及肝酶学指标较B-LAHS患者明显升高[11-12]，但IL-6、TNF-α、IL-10及纤维蛋白原水平较B-LAHS患者低[13]。此外，多数NK/T-LAHS患者活检标本中EBV编码的小RNA（EBER）阳性[3]。
3 诊断标准
HPS的临床表现及实验室检查缺乏特异性，国际细胞组织学会于1991年制定了HPS的诊断标准。2004年，国际细胞组织学会对HPS1991诊断标准进行了修订，制定了HPS诊断标准2004[4]。诊断标准如下：①分子生物学检查符合HPS（如存在PRF或SAP基因突变）；②满足以下8项诊断标准中的5项：A.发热，持续时间≥7 d，最高体温≥38.5℃；B.脾大；C.外周血细胞减少（至少两系），其中血红蛋白＜90 g/L（＜4周的婴儿，血红蛋白＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L；D.高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症，空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；E.血清铁蛋白含量≥500 ng/mL；F.可溶性IL-2受体（sCD25或sIL-2R）≥2 400 U/L；G. NK细胞活性减低或缺乏；H.骨髓、脾、淋巴结发现噬血细胞。除上述诊断标准外，以下临床表现和实验室检查对诊断HPS有帮助作用：①发病时骨髓检查未证实噬血细胞现象，应从其他器官进行取材，多次骨髓抽检有助于诊断。②以下两项检查对诊断有强烈提示作用：A.脑脊液细胞（单核细胞）增多和（或）蛋白增多；B.肝活体组织检查组织病理学与慢性持续性肝炎相似。③其他支持诊断的临床和实验室异常包括：脑膜刺激征、淋巴结肿大、水肿、黄疸、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低。
近年来，有学者对上述诊断标准提出补充和异议，主要包括：①血清铁蛋白含量＞3 000 ng/mL要考虑HPS，如＞10 000 ng/mL要高度怀疑HPS[14]，也有研究认为将血清铁蛋白＞2 000 ng/mL作为HPS的诊断标准[15]；②IFN-γ＞75 pg/mL，IL-10＞60 pg/mL对诊断HPS有98.9%的灵敏度和93%的特异度[16]；③sIL-2R/铁蛋白比例在LAHS患者中较良性疾病相关HPS患者高，可作为LAHS的诊断标志[17-18]；④血清β2微球蛋白、CA125水平持续升高对早期诊断LAHS有帮助[2]；⑤CXCL10＞500 pg/mL、CXCL9＞5 000 pg/mL对诊断LAHS有帮助[12]。如患者确诊为恶性淋巴瘤，临床表现和实验室检查又符合HPS诊断标准，则可诊断为LAHS。
4 治疗
1994年国际组织细胞学会制定了主要针对原发性HPS的治疗方案HLH-94。在该方案的基础上，国际组织细胞学会对HPS的治疗进行了修订，于2004年推出了新方案。
HLH-2004方案[4]适用于所有HPS患者，包括LAHS。此方案将治疗分为初始治疗和造血干细胞移植/后续治疗。初始时间为1～8周，治疗药物主要是地塞米松、依托泊苷和环孢素A。具体方案如下：第1～2周，地塞米松10 mg/（m2·d），以后每隔2周剂量减半，至第7周时地塞米松剂量减至1.25 mg/（m2·d），第8周减量至停药；第1～2周，依托泊苷150 mg/m2，2次/周，第3～8周单次剂量不变，改为1次/周；第1～8周，环孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服（肾功能必须正常）。同时给予最佳支持治疗和广谱抗生素预防性抗感染治疗。对于治疗2周后神经系统表现进行性发展、脑脊液检查无明显改善的患者，可在3～6周每周行鞘内注射甲氨蝶呤1次。对于非家族遗传性疾病经初始治疗获得缓解的患者可停治疗。停止治疗后需随访患者情况，包括有无发热、肝脾肿大、神经系统异常及贫血。监测血细胞有无减少、铁蛋白、三酰甘油及sCD25水平有无升高。对于非家族遗传性疾病初始治疗无缓解或缓解后又复发的患者或家族遗传性疾病的患者要进行后续治疗，配型成功者可考虑造血干细胞移植（HSCT）。后续治疗方案：从第9周开始继续给予地塞米松10 mg/（m2·d），每2周连用3 d；依托泊苷150 mg/m2，1次/2周；环孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服。同时继续给予对症支持治疗。对于存在持续性病毒感染的患者，在初始及后续治疗期间给予抗病毒治疗及每4周1次的免疫球蛋白治疗（0.5 g/kg）。并给予保护胃黏膜的药物。
目前有研究表明，化学疗法（化疗）联合大剂量皮质类固醇激素及免疫抑制剂是LAHS的主要治疗方案[8]。主要化疗方案有CHOP（环磷酰胺750 mg/m2，静脉滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱，1.4 mg/m2，静脉滴注，第1天；泼尼松100 mg，口服，第1～5天）[2, 19]。CHOP类似方案（柔红霉素8 mg/m2，静脉滴注，第1天；米托蒽醌8 mg/m2，静脉滴注，第1天或脂质体多柔比星40 mg/m2，第1天，用以替换表柔比星）及强化化疗方案。强化化疗方案包括ECHOP（CHOP方案+依托泊苷100 mg，静脉滴注，第1～3天），CHOP+阿糖胞苷（200 mg，静脉滴注，第1～7天），MINE（米托蒽醌8 mg/m2，静脉滴注，第1～3天；异环磷酰胺2.0 g，静脉滴注，第1～3天；美司钠500 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，异环磷酰胺用完后4 h；依托泊苷100 mg，静脉滴注，第1～3天），ESHAP（依托泊苷40 mg/m2，静脉滴注，第1～4天；甲泼尼龙250～500 mg，静脉滴注，第1～5天；阿糖胞苷2 g/m2，静脉滴注，第5天；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～4天），DHAP（顺铂100 mg/m2，静脉滴注，第1天；地塞米松40 mg，静脉滴注，第1～4天；阿糖胞苷2 g/m2，静脉滴注，第2天，每12小时1次），hyper CVAD（环磷酰胺300 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，每12小时1次；多柔比星50 mg/m2，静脉滴注，第4天；长春新碱2 mg，静脉滴注，第4、11天；地塞米松40 mg，静脉滴注，第1～4天及第11～14天）等。有研究比较了强化方案和CHOP方案对LAHS患者总生存期的影响，由于强化方案毒性大，加重器官功能损害，对改善患者的总体生存率无明显优势[2]。且化疗可诱发乙型肝炎表面抗原阳性的患者出现暴发性HBV复制，增加肝病相关病死率[20]。但使用拉米夫定抗病毒治疗后能明显减少潜在并发症的发生[21]。化疗前给予LAHS患者1～3次血浆置换疗法可延长患者的生存期[2]。有部分研究发现，HSCT有助于改善患者预后[22-24]。对于行HSCT治疗的患者，需要给予移植物抗宿主病的预防治疗，主要药物为依托泊苷、白消安及环磷酰胺[4]。
由于LAHS发病罕见，病情进展迅速，即使给予HLH-2004及联合化疗方案等，患者预后仍差，几乎均在短期内死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期为1～2个月[3]。因此，有研究在不断地探索新的治疗方法和药物。含培门冬酶的治疗方案对LAHS患者有益[25]。有研究表明，29例LAHS患者，其中7例接受了含培门冬酶的治疗方案，1例完全缓解，4例部分缓解；接受培门冬酶治疗及未接受培门冬酶治疗的患者中位生存期分别为（116.00±48.77）、（15.00±3.54）d；因此认为培门冬酶可能有助于改善患者预后，延长生存期[26]。也有研究发现，1例间变性大细胞淋巴瘤相关HPS患者在强化化疗和HSCT后缓解期复发，给予IFN-α及脾切除术治疗后能有效控制病情[19]。应考虑将治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新药物用来评估治疗LAHS的疗效：包括维甲酸类似物贝沙罗汀、IL-2融合素，腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁，组蛋白去乙酰化酶抑制剂缩酚酸肽，NF-κB抑制剂，细胞因子受体拮抗剂，叶酸类似物代谢抑制剂普拉曲沙，蛋白酶抑制剂硼替佐米，免疫调节治疗，核苷类似物呋咯地辛，阿伦单抗（CD52抗体），扎木单抗（CD4抗体）[27-29]。阿伦单抗有利于提高行HSCT治疗后的HPS患者的早期存活率[14]。但将阿伦单抗联合化疗用于治疗LAHS患者，疗效不佳，患者在诊断LAHS后3个月内死亡[30]。LAHS目前缺乏有效的治疗手段，大部分的有关新药物和治疗方案的报告均局限于个案报道，因此，需要更多的临床研究进一步证实。
5 预后
LAHS预后不良，患者多在短期内死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期为1～2个月[3]。由于缺乏特异性的临床表现和实验室检查，LAHS早期诊断困难，漏诊误诊率较高，可导致患者预后不良。国际预后指数高、Ki-67高表达、以HPS为首发表现均是NK/T-LAHS的预后不良因素；多浆膜腔积液，β2微球蛋白、直接胆红素水平高，血小板水平低是T-LAHS的预后不良因素[26]。原发部位及乳酸脱氢酶（LDH）水平可能与NK/T-LAHS预后相关。原发于非鼻区域者病情更加凶险，继发HPS后如LDH＞1 000 U/L，患者预后更差[31]。有研究表明，男性及诊断LAHS时患者较年轻是LAHS预后不良的因素[11]。此外，由高铁蛋白血症引发的细胞因子风暴可能导致LAHS预后不良[27]。因而，B-LAHS预后较NK/T-LAHS好，其原因可能与B-LAHS对化疗敏感以及与使用利妥昔单抗有关。
6 结语
HPS是一种由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，释放大量的细胞因子，引起严重器官功能损害的疾病。肿瘤相关性HPS多见于恶性淋巴瘤，尤其是T和NK/T细胞淋巴瘤。LAHS常见临床特征有发热、肝脾肿大、凝血障碍、肝功异常等，终末期可出现DIC及多器官功能衰竭。目前LAHS的发病机制尚不明确。该病临床表现复杂，实验室检查缺乏特异性，早期诊断困难。反复多部位的骨髓活体组织检查有助于提高诊断率。LAHS病情凶险，病变进展快，预后极差，患者多在短期内死亡。化疗联合大剂量皮质类固醇激素及免疫抑制治疗是该病主要治疗方案，但疗效差。近年来，随着对LAHS认识的不断加深，已有新药物及治疗手段被提出，但仍然需要大量的临床试验进行进一步的验证。
噬血细胞综合征（HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），它是一种由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，释放大量的细胞因子，引起严重器官功能损害的疾病。根据不同病因分为原发性和继发性HPS。原发性HPS主要发生在儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿，多有家族史，伴基因异常。继发性HPS可由感染、肿瘤、自身免疫性疾病、药物（拉莫三嗪、依那西普）或妊娠等多种因素诱发，多见于成人。肿瘤相关性HPS多见于恶性淋巴瘤，又称淋巴瘤相关噬血细胞综合征（LAHS）。LAHS通常继发于T或自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤，而在B细胞淋巴瘤者则相对少见[1-2]。LAHS在HPS中比例为40%[2]。LAHS的临床特征主要有发热、血细胞减少、肝脾肿大、肝功能损害、凝血障碍、高铁蛋白血症，以及骨髓和其他脏器出现噬血细胞现象。HPS易发生在淋巴瘤进展或复发阶段。有研究发现，20例NK/T细胞淋巴瘤相关HPS（NK/T-LAHS）患者，HPS几乎均发生在淋巴瘤终末阶段[3]。但也有文献报道，部分患者以HPS为淋巴瘤的首发临床表现[4]。以HPS为首发表现的LAHS预后更差[3]。在淋巴瘤的治疗过程中，如果出现难以解释的发热、肝脾肿大、凝血异常等应警惕发生HPS的可能性。总体来讲，LAHS发病罕见，病情凶险，病变进展快，是一种严重威胁生命的疾病，多数患者在短期内死亡，死亡原因多为多器官功能衰竭、感染、出血、弥散性血管内凝血（DIC）等[5]。因此，现就LAHS的发病机制、临床特征、诊断和治疗等方面的研究进展做一综述，以期能指导临床治疗，进一步提高对LAHS的认识。
1 发病机制
LAHS发病机制尚不明确。有研究认为，HPS的发生与体内高水平的细胞因子密切相关，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-12、IL-18等[6]。EB病毒（EBV）感染被认为与NK/T-LAHS密切相关[7-8]。EBV感染T细胞，刺激巨噬细胞活动，诱导炎症因子如TNF-α释放及EBV潜在膜蛋白（LMP-1）表达。LMP-1是TNF受体家族成员之一，它通过核因子κB（NF-κB）途径导致感染EBV的T淋巴细胞抗TNF-α诱导的细胞凋亡。肿瘤性T细胞因子异常分泌可刺激巨噬细胞增生及吞噬活动，诱导生长因子释放，导致HPS的发生。肿瘤患者自身存在免疫缺陷，易发生持续性感染从而激活淋巴细胞释放大量细胞因子，诱发HPS[9]。也有研究发现，HPS的发生可能与恶性淋巴瘤患者存在的编码穿孔素的PRFI基因异常有关[10]。
2 临床特征
LAHS以男性多见，年龄多在60岁以下，恶性淋巴瘤Ann Arbor分期多在Ⅲ/Ⅳ期。该病临床表现复杂，缺乏特异性。除原发病症状，患者常见临床表现为：发热（多为持续不规则高热）、黄疸、肝脾肿大、出血和中枢神经系统症状（如癫痫，意识水平下降，易怒，肌张力减退，精神运动迟缓，共济失调等），后期出现DIC和多器官功能衰竭。部分患者还可出现多种皮肤表现，包括全身斑丘疹、水肿、麻疹样红斑等。少部分患者病程中伴有视力模糊，眼底检查可见视网膜出血、视盘水肿等。高浓度的IL-1和TNF-α可促进抗利尿激素分泌，引起抗利尿激素异常分泌综合征。LAHS常发生肝功受损，血细胞减少，但很少发生肾功衰竭[2]。据报道，与B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征（B-LAHS）相比，NK/T-LAHS患者较年轻，易发生DIC、肝脾肿大及骨髓浸润[1, 11]。有实验室数据显示NK/T-LAHS患者血清干扰素诱导蛋白10（CXCL10）、IFN-γ、IFN-γ诱导的单核细胞因子（CXCL9）、铁蛋白水平及肝酶学指标较B-LAHS患者明显升高[11-12]，但IL-6、TNF-α、IL-10及纤维蛋白原水平较B-LAHS患者低[13]。此外，多数NK/T-LAHS患者活检标本中EBV编码的小RNA（EBER）阳性[3]。
3 诊断标准
HPS的临床表现及实验室检查缺乏特异性，国际细胞组织学会于1991年制定了HPS的诊断标准。2004年，国际细胞组织学会对HPS1991诊断标准进行了修订，制定了HPS诊断标准2004[4]。诊断标准如下：①分子生物学检查符合HPS（如存在PRF或SAP基因突变）；②满足以下8项诊断标准中的5项：A.发热，持续时间≥7 d，最高体温≥38.5℃；B.脾大；C.外周血细胞减少（至少两系），其中血红蛋白＜90 g/L（＜4周的婴儿，血红蛋白＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L；D.高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症，空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；E.血清铁蛋白含量≥500 ng/mL；F.可溶性IL-2受体（sCD25或sIL-2R）≥2 400 U/L；G. NK细胞活性减低或缺乏；H.骨髓、脾、淋巴结发现噬血细胞。除上述诊断标准外，以下临床表现和实验室检查对诊断HPS有帮助作用：①发病时骨髓检查未证实噬血细胞现象，应从其他器官进行取材，多次骨髓抽检有助于诊断。②以下两项检查对诊断有强烈提示作用：A.脑脊液细胞（单核细胞）增多和（或）蛋白增多；B.肝活体组织检查组织病理学与慢性持续性肝炎相似。③其他支持诊断的临床和实验室异常包括：脑膜刺激征、淋巴结肿大、水肿、黄疸、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低。
近年来，有学者对上述诊断标准提出补充和异议，主要包括：①血清铁蛋白含量＞3 000 ng/mL要考虑HPS，如＞10 000 ng/mL要高度怀疑HPS[14]，也有研究认为将血清铁蛋白＞2 000 ng/mL作为HPS的诊断标准[15]；②IFN-γ＞75 pg/mL，IL-10＞60 pg/mL对诊断HPS有98.9%的灵敏度和93%的特异度[16]；③sIL-2R/铁蛋白比例在LAHS患者中较良性疾病相关HPS患者高，可作为LAHS的诊断标志[17-18]；④血清β2微球蛋白、CA125水平持续升高对早期诊断LAHS有帮助[2]；⑤CXCL10＞500 pg/mL、CXCL9＞5 000 pg/mL对诊断LAHS有帮助[12]。如患者确诊为恶性淋巴瘤，临床表现和实验室检查又符合HPS诊断标准，则可诊断为LAHS。
4 治疗
1994年国际组织细胞学会制定了主要针对原发性HPS的治疗方案HLH-94。在该方案的基础上，国际组织细胞学会对HPS的治疗进行了修订，于2004年推出了新方案。
HLH-2004方案[4]适用于所有HPS患者，包括LAHS。此方案将治疗分为初始治疗和造血干细胞移植/后续治疗。初始时间为1～8周，治疗药物主要是地塞米松、依托泊苷和环孢素A。具体方案如下：第1～2周，地塞米松10 mg/（m2·d），以后每隔2周剂量减半，至第7周时地塞米松剂量减至1.25 mg/（m2·d），第8周减量至停药；第1～2周，依托泊苷150 mg/m2，2次/周，第3～8周单次剂量不变，改为1次/周；第1～8周，环孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服（肾功能必须正常）。同时给予最佳支持治疗和广谱抗生素预防性抗感染治疗。对于治疗2周后神经系统表现进行性发展、脑脊液检查无明显改善的患者，可在3～6周每周行鞘内注射甲氨蝶呤1次。对于非家族遗传性疾病经初始治疗获得缓解的患者可停治疗。停止治疗后需随访患者情况，包括有无发热、肝脾肿大、神经系统异常及贫血。监测血细胞有无减少、铁蛋白、三酰甘油及sCD25水平有无升高。对于非家族遗传性疾病初始治疗无缓解或缓解后又复发的患者或家族遗传性疾病的患者要进行后续治疗，配型成功者可考虑造血干细胞移植（HSCT）。后续治疗方案：从第9周开始继续给予地塞米松10 mg/（m2·d），每2周连用3 d；依托泊苷150 mg/m2，1次/2周；环孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服。同时继续给予对症支持治疗。对于存在持续性病毒感染的患者，在初始及后续治疗期间给予抗病毒治疗及每4周1次的免疫球蛋白治疗（0.5 g/kg）。并给予保护胃黏膜的药物。
目前有研究表明，化学疗法（化疗）联合大剂量皮质类固醇激素及免疫抑制剂是LAHS的主要治疗方案[8]。主要化疗方案有CHOP（环磷酰胺750 mg/m2，静脉滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱，1.4 mg/m2，静脉滴注，第1天；泼尼松100 mg，口服，第1～5天）[2, 19]。CHOP类似方案（柔红霉素8 mg/m2，静脉滴注，第1天；米托蒽醌8 mg/m2，静脉滴注，第1天或脂质体多柔比星40 mg/m2，第1天，用以替换表柔比星）及强化化疗方案。强化化疗方案包括ECHOP（CHOP方案+依托泊苷100 mg，静脉滴注，第1～3天），CHOP+阿糖胞苷（200 mg，静脉滴注，第1～7天），MINE（米托蒽醌8 mg/m2，静脉滴注，第1～3天；异环磷酰胺2.0 g，静脉滴注，第1～3天；美司钠500 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，异环磷酰胺用完后4 h；依托泊苷100 mg，静脉滴注，第1～3天），ESHAP（依托泊苷40 mg/m2，静脉滴注，第1～4天；甲泼尼龙250～500 mg，静脉滴注，第1～5天；阿糖胞苷2 g/m2，静脉滴注，第5天；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～4天），DHAP（顺铂100 mg/m2，静脉滴注，第1天；地塞米松40 mg，静脉滴注，第1～4天；阿糖胞苷2 g/m2，静脉滴注，第2天，每12小时1次），hyper CVAD（环磷酰胺300 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，每12小时1次；多柔比星50 mg/m2，静脉滴注，第4天；长春新碱2 mg，静脉滴注，第4、11天；地塞米松40 mg，静脉滴注，第1～4天及第11～14天）等。有研究比较了强化方案和CHOP方案对LAHS患者总生存期的影响，由于强化方案毒性大，加重器官功能损害，对改善患者的总体生存率无明显优势[2]。且化疗可诱发乙型肝炎表面抗原阳性的患者出现暴发性HBV复制，增加肝病相关病死率[20]。但使用拉米夫定抗病毒治疗后能明显减少潜在并发症的发生[21]。化疗前给予LAHS患者1～3次血浆置换疗法可延长患者的生存期[2]。有部分研究发现，HSCT有助于改善患者预后[22-24]。对于行HSCT治疗的患者，需要给予移植物抗宿主病的预防治疗，主要药物为依托泊苷、白消安及环磷酰胺[4]。
由于LAHS发病罕见，病情进展迅速，即使给予HLH-2004及联合化疗方案等，患者预后仍差，几乎均在短期内死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期为1～2个月[3]。因此，有研究在不断地探索新的治疗方法和药物。含培门冬酶的治疗方案对LAHS患者有益[25]。有研究表明，29例LAHS患者，其中7例接受了含培门冬酶的治疗方案，1例完全缓解，4例部分缓解；接受培门冬酶治疗及未接受培门冬酶治疗的患者中位生存期分别为（116.00±48.77）、（15.00±3.54）d；因此认为培门冬酶可能有助于改善患者预后，延长生存期[26]。也有研究发现，1例间变性大细胞淋巴瘤相关HPS患者在强化化疗和HSCT后缓解期复发，给予IFN-α及脾切除术治疗后能有效控制病情[19]。应考虑将治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新药物用来评估治疗LAHS的疗效：包括维甲酸类似物贝沙罗汀、IL-2融合素，腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁，组蛋白去乙酰化酶抑制剂缩酚酸肽，NF-κB抑制剂，细胞因子受体拮抗剂，叶酸类似物代谢抑制剂普拉曲沙，蛋白酶抑制剂硼替佐米，免疫调节治疗，核苷类似物呋咯地辛，阿伦单抗（CD52抗体），扎木单抗（CD4抗体）[27-29]。阿伦单抗有利于提高行HSCT治疗后的HPS患者的早期存活率[14]。但将阿伦单抗联合化疗用于治疗LAHS患者，疗效不佳，患者在诊断LAHS后3个月内死亡[30]。LAHS目前缺乏有效的治疗手段，大部分的有关新药物和治疗方案的报告均局限于个案报道，因此，需要更多的临床研究进一步证实。
5 预后
LAHS预后不良，患者多在短期内死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期为1～2个月[3]。由于缺乏特异性的临床表现和实验室检查，LAHS早期诊断困难，漏诊误诊率较高，可导致患者预后不良。国际预后指数高、Ki-67高表达、以HPS为首发表现均是NK/T-LAHS的预后不良因素；多浆膜腔积液，β2微球蛋白、直接胆红素水平高，血小板水平低是T-LAHS的预后不良因素[26]。原发部位及乳酸脱氢酶（LDH）水平可能与NK/T-LAHS预后相关。原发于非鼻区域者病情更加凶险，继发HPS后如LDH＞1 000 U/L，患者预后更差[31]。有研究表明，男性及诊断LAHS时患者较年轻是LAHS预后不良的因素[11]。此外，由高铁蛋白血症引发的细胞因子风暴可能导致LAHS预后不良[27]。因而，B-LAHS预后较NK/T-LAHS好，其原因可能与B-LAHS对化疗敏感以及与使用利妥昔单抗有关。
6 结语
HPS是一种由多种致病因素导致的单核-巨噬细胞系统反应性增生，释放大量的细胞因子，引起严重器官功能损害的疾病。肿瘤相关性HPS多见于恶性淋巴瘤，尤其是T和NK/T细胞淋巴瘤。LAHS常见临床特征有发热、肝脾肿大、凝血障碍、肝功异常等，终末期可出现DIC及多器官功能衰竭。目前LAHS的发病机制尚不明确。该病临床表现复杂，实验室检查缺乏特异性，早期诊断困难。反复多部位的骨髓活体组织检查有助于提高诊断率。LAHS病情凶险，病变进展快，预后极差，患者多在短期内死亡。化疗联合大剂量皮质类固醇激素及免疫抑制治疗是该病主要治疗方案，但疗效差。近年来，随着对LAHS认识的不断加深，已有新药物及治疗手段被提出，但仍然需要大量的临床试验进行进一步的验证。