引用本文： 徐健, 王文志. 降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的随机对照研究. 华西医学, 2016, 31(7): 1174-1177. doi: 10.7507/1002-0179.201600320 复制
骨关节炎是由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病，其治疗目标是减轻或消除疼痛，矫正畸形，改善或恢复关节功能。盐酸氨基葡萄糖具有促进蛋白多糖合成，抗炎镇痛和抗软骨分解的作用[1]。研究表明，盐酸氨基葡萄糖对于膝、髋骨关节炎有较好的治疗效果及安全性[2-4]。
研究发现降钙素参与骨与软骨的代谢活动，所以降钙素在骨关节炎的治疗方面成为研究热点之一[5]；但其治疗骨关节炎的作用在相关指南中未见提及[6]。本研究旨在初步评估降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的有效性和安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年11月－2015年4月我院骨质疏松科收治的156例膝骨关节炎患者，其诊断均符合美国风湿病学会2001年对膝骨关节炎的诊断标准。采用Kellgren-Lawrence分级标准[7]将其分为轻、中、重度，按随机数字表法分为单用盐酸氨基葡萄糖组（对照组）和盐酸氨基葡萄糖联合降钙素组（试验组），每组各78例。两组患者的性别、年龄、病程及Kellgren-Lawrence分级比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=78）
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
符合美国风湿病学会2001年对膝骨关节炎的诊断标准。临床诊断标准：① 近1个月内膝关节反复疼痛。② X线片提示有骨赘形成。③ 符合下列条件之一：晨僵在30 min以内；运动时关节有摩擦音；年龄＞45岁。
1.2.2 排除标准
① 合并骨质疏松、畸形性骨炎、肿瘤骨转移、风湿病、类风湿病或强直性脊柱炎等引起骨关节疼痛的疾病；② 有明显心、肝、肾功能异常，过敏性体质、明显血液系统异常、活动性胃肠功能异常、膝关节手术史；③ 依从性差、不同意参加本试验或不愿签署知情同意书的患者。
1.3 治疗方法
对照组采用口服盐酸氨基葡萄糖（规格0.24g/片，国药准字H20051301，四川新斯顿制药有限责任公司）0.48 g/次，3次/d，连用3个月。试验组在对照组的基础上加用降钙素（商品名：益盖宁），2次/周，20 U/次，肌肉注射，连用3个月。
1.4 疗效评价标准
采用西安大略和麦克马斯特骨关节指数（WOMAC）问卷调查进行疗效评估，包括疼痛、僵硬及关节功能3个方面,采用视觉模拟评分法（VAS）评价每一个问题，每个项目10分，共24个项目，总指数积分用24个项目积分总数表示。
1.5 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，治疗前后WOMAC骨关节炎指数比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 轻度膝骨关节炎患者治疗前后比较
轻度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗6周、3个月后与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后同时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.2 中度膝骨关节炎患者治疗前后比较
中度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗3个月、试验组治疗6周及3个月后与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后同时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组中度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.3 重度膝骨关节炎患者治疗前后比较
重度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗3个月与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组治疗3个月与对照组同时间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。
表4
两组重度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.4 不良反应
对照组有5例出现轻度胃部不适，经对症处理后缓解。试验组有4例出现轻度胃部不适，7例注射降钙素后出现轻度恶心等胃肠道反应，均经对症治疗后缓解。以上不良反应均未影响膝骨关节炎治疗。两组患者血常规及肝、肾功能未见明显异常改变。
3 讨论
氨基葡萄糖是人体自身合成的氨基单糖，是软骨基质和滑液中糖胺聚糖、蛋白聚糖及透明质酸的主要成分。一般认为，氨基葡萄糖是通过影响软骨蛋白多糖合成与降解的速度来保护关节软骨。大剂量氨基葡萄糖在动物模型中显示出轻微的抗炎症效应[8]。虽然大量的研究表明氨基葡萄糖对于骨关节炎有效，但也有学者认为氨基葡萄糖治疗骨关节炎效果与安慰剂无异[9-10]。
目前，骨关节炎缺乏治愈的手段，鉴于降钙素对成骨细胞和破骨细胞的作用，最近发现降钙素参与骨和软骨的代谢活动，所以降钙素在骨关节炎的治疗方面成为研究热点之一，但其对关节软骨的保护作用机制尚在探索中。Kyrkos等[11]研究显示降钙素可以延缓早期机械诱导所致关节炎兔实验模型的进展及其严重程度。Baxter等[12]研究发现降钙素可以使软骨细胞合成糖胺多糖的能力增加。Badurski等[13]利用直接提取糖胺聚糖的测量方法，表明应用降钙素实验组动物关节软骨糖胺聚糖含量高于对照组。Bassleer等[14]通过细胞培养也表明降钙素能促进Ⅱ型胶原的合成。李任增等[15]的研究也表明了这一点。而糖胺聚糖和Ⅱ型胶原是关节软骨的主要成分，二者共同赋予关节软骨的弹性和硬度，在骨关节炎关节软骨的退化过程中，糖胺聚糖和Ⅱ型胶原的破坏最为显著。Armagan等[16]将50例女性骨关节炎患者分为2组，鼻喷剂鲑鱼降钙素组的WOMAC评分及血清一氧化氮和尿Ⅱ型胶原羧基段多肽均优于对照组，骨内侧髁面积也显著改善。
本研究采用降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎，观察患者在双膝疼痛、僵硬及功能上的治疗效果，并结合临床实际工作，采用Kellgren-Lawrence分级标准将纳入患者分为轻、中、重度，观察该联合治疗方案与单用盐酸氨基葡萄糖在不同程度的膝骨关节炎患者治疗效果上的价值。
在本研究中，轻度膝骨关节炎患者中，两组患者在治疗6周、3个月均较治疗前有明显疗效，而两组间比较差异无统计学意义。说明对轻度膝骨关节炎联合治疗方案并未比单用盐酸氨基葡萄糖体现出治疗优势。中度膝骨关节炎患者中，对照组治疗3个月后与治疗前比较差异有统计学意义，试验组治疗6周、3个月后与治疗前比较差异均有统计学意义，但两组治疗后同时间比较差异无统计学意义。说明对中度膝骨关节炎联合治疗方案在治疗后第6周即显现出治疗效果，比单用盐酸氨基葡萄糖起效更快，但治疗3个月后两组间无明显差异。重度膝骨关节炎患者中，对照组治疗前后比较无明显差异，试验组治疗3个月后与治疗前比较差异有统计学意义，并且与对照组同时间比较差异也有统计学意义。说明对重度膝骨关节炎患者单用盐酸氨基葡萄糖无效，而降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗3个月后有效。
综上所述，对轻度膝骨关节炎盐酸氨基葡萄糖联合降钙素与单用盐酸氨基葡萄糖比较无明显治疗优势；对中度膝骨关节炎联合治疗方案比单用盐酸氨基葡萄糖起效更快；对重度膝骨关节炎单用盐酸氨基葡萄糖无效，盐酸氨基葡萄糖联合降钙素治疗3个月后有效。
骨关节炎是由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病，其治疗目标是减轻或消除疼痛，矫正畸形，改善或恢复关节功能。盐酸氨基葡萄糖具有促进蛋白多糖合成，抗炎镇痛和抗软骨分解的作用[1]。研究表明，盐酸氨基葡萄糖对于膝、髋骨关节炎有较好的治疗效果及安全性[2-4]。
研究发现降钙素参与骨与软骨的代谢活动，所以降钙素在骨关节炎的治疗方面成为研究热点之一[5]；但其治疗骨关节炎的作用在相关指南中未见提及[6]。本研究旨在初步评估降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的有效性和安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年11月－2015年4月我院骨质疏松科收治的156例膝骨关节炎患者，其诊断均符合美国风湿病学会2001年对膝骨关节炎的诊断标准。采用Kellgren-Lawrence分级标准[7]将其分为轻、中、重度，按随机数字表法分为单用盐酸氨基葡萄糖组（对照组）和盐酸氨基葡萄糖联合降钙素组（试验组），每组各78例。两组患者的性别、年龄、病程及Kellgren-Lawrence分级比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=78）
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
符合美国风湿病学会2001年对膝骨关节炎的诊断标准。临床诊断标准：① 近1个月内膝关节反复疼痛。② X线片提示有骨赘形成。③ 符合下列条件之一：晨僵在30 min以内；运动时关节有摩擦音；年龄＞45岁。
1.2.2 排除标准
① 合并骨质疏松、畸形性骨炎、肿瘤骨转移、风湿病、类风湿病或强直性脊柱炎等引起骨关节疼痛的疾病；② 有明显心、肝、肾功能异常，过敏性体质、明显血液系统异常、活动性胃肠功能异常、膝关节手术史；③ 依从性差、不同意参加本试验或不愿签署知情同意书的患者。
1.3 治疗方法
对照组采用口服盐酸氨基葡萄糖（规格0.24g/片，国药准字H20051301，四川新斯顿制药有限责任公司）0.48 g/次，3次/d，连用3个月。试验组在对照组的基础上加用降钙素（商品名：益盖宁），2次/周，20 U/次，肌肉注射，连用3个月。
1.4 疗效评价标准
采用西安大略和麦克马斯特骨关节指数（WOMAC）问卷调查进行疗效评估，包括疼痛、僵硬及关节功能3个方面,采用视觉模拟评分法（VAS）评价每一个问题，每个项目10分，共24个项目，总指数积分用24个项目积分总数表示。
1.5 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，治疗前后WOMAC骨关节炎指数比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 轻度膝骨关节炎患者治疗前后比较
轻度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗6周、3个月后与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后同时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组轻度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.2 中度膝骨关节炎患者治疗前后比较
中度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗3个月、试验组治疗6周及3个月后与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后同时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组中度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.3 重度膝骨关节炎患者治疗前后比较
重度膝骨关节炎患者中，两组治疗前WOMAC评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗3个月与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组治疗3个月与对照组同时间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。
表4
两组重度膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较（2.4 不良反应
对照组有5例出现轻度胃部不适，经对症处理后缓解。试验组有4例出现轻度胃部不适，7例注射降钙素后出现轻度恶心等胃肠道反应，均经对症治疗后缓解。以上不良反应均未影响膝骨关节炎治疗。两组患者血常规及肝、肾功能未见明显异常改变。
3 讨论
氨基葡萄糖是人体自身合成的氨基单糖，是软骨基质和滑液中糖胺聚糖、蛋白聚糖及透明质酸的主要成分。一般认为，氨基葡萄糖是通过影响软骨蛋白多糖合成与降解的速度来保护关节软骨。大剂量氨基葡萄糖在动物模型中显示出轻微的抗炎症效应[8]。虽然大量的研究表明氨基葡萄糖对于骨关节炎有效，但也有学者认为氨基葡萄糖治疗骨关节炎效果与安慰剂无异[9-10]。
目前，骨关节炎缺乏治愈的手段，鉴于降钙素对成骨细胞和破骨细胞的作用，最近发现降钙素参与骨和软骨的代谢活动，所以降钙素在骨关节炎的治疗方面成为研究热点之一，但其对关节软骨的保护作用机制尚在探索中。Kyrkos等[11]研究显示降钙素可以延缓早期机械诱导所致关节炎兔实验模型的进展及其严重程度。Baxter等[12]研究发现降钙素可以使软骨细胞合成糖胺多糖的能力增加。Badurski等[13]利用直接提取糖胺聚糖的测量方法，表明应用降钙素实验组动物关节软骨糖胺聚糖含量高于对照组。Bassleer等[14]通过细胞培养也表明降钙素能促进Ⅱ型胶原的合成。李任增等[15]的研究也表明了这一点。而糖胺聚糖和Ⅱ型胶原是关节软骨的主要成分，二者共同赋予关节软骨的弹性和硬度，在骨关节炎关节软骨的退化过程中，糖胺聚糖和Ⅱ型胶原的破坏最为显著。Armagan等[16]将50例女性骨关节炎患者分为2组，鼻喷剂鲑鱼降钙素组的WOMAC评分及血清一氧化氮和尿Ⅱ型胶原羧基段多肽均优于对照组，骨内侧髁面积也显著改善。
本研究采用降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎，观察患者在双膝疼痛、僵硬及功能上的治疗效果，并结合临床实际工作，采用Kellgren-Lawrence分级标准将纳入患者分为轻、中、重度，观察该联合治疗方案与单用盐酸氨基葡萄糖在不同程度的膝骨关节炎患者治疗效果上的价值。
在本研究中，轻度膝骨关节炎患者中，两组患者在治疗6周、3个月均较治疗前有明显疗效，而两组间比较差异无统计学意义。说明对轻度膝骨关节炎联合治疗方案并未比单用盐酸氨基葡萄糖体现出治疗优势。中度膝骨关节炎患者中，对照组治疗3个月后与治疗前比较差异有统计学意义，试验组治疗6周、3个月后与治疗前比较差异均有统计学意义，但两组治疗后同时间比较差异无统计学意义。说明对中度膝骨关节炎联合治疗方案在治疗后第6周即显现出治疗效果，比单用盐酸氨基葡萄糖起效更快，但治疗3个月后两组间无明显差异。重度膝骨关节炎患者中，对照组治疗前后比较无明显差异，试验组治疗3个月后与治疗前比较差异有统计学意义，并且与对照组同时间比较差异也有统计学意义。说明对重度膝骨关节炎患者单用盐酸氨基葡萄糖无效，而降钙素联合盐酸氨基葡萄糖治疗3个月后有效。
综上所述，对轻度膝骨关节炎盐酸氨基葡萄糖联合降钙素与单用盐酸氨基葡萄糖比较无明显治疗优势；对中度膝骨关节炎联合治疗方案比单用盐酸氨基葡萄糖起效更快；对重度膝骨关节炎单用盐酸氨基葡萄糖无效，盐酸氨基葡萄糖联合降钙素治疗3个月后有效。
