引用本文： 邬锐, 陈栖栖, 程佳, 刘建, 周彬. 盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因对膝骨关节炎临床疗效及MRI图像变化的对照研究. 华西医学, 2016, 31(5): 827-830. doi: 10.7507/1002-0179.201600226 复制
骨关节炎（OA）是发病率较高的慢性退行性病变，以关节软骨和软骨下骨破坏为主要特点，是中老年人活动受限及致残的主要原因之一。膝关节作为主要负重关节，是OA最好发的部位。该病治疗方法分为非药物及药物治疗，药物中以氨基葡萄糖最为常用，但目前对该药疗效存在一定争议，欧洲抗风湿病联盟膝骨关节炎（KOA）治疗建议中提到使用氨基葡萄糖可缓解症状并可能修复结构[1]，而美国风湿病学会（ACR）2012年KOA治疗建议中则未推荐使用氨基葡萄糖[2]。目前对OA的疗效评估多采用临床评分系统如Lequesne指数、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC评分）。随着MRI广泛用于OA的诊断，可通过MRI检查清晰观察骨髓水肿、软骨损伤、半月板变性撕裂、关节腔积液等病变，并可采用Recht分级标准来准确评估关节软骨损伤程度。本研究旨在通过比较盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因治疗KOA临床疗效及MRI图像变化，为氨基葡萄糖的临床应用提供更多的医学证据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2014年1月－6月选择我院收治的KOA患者90例。纳入标准：①符合ACR临床分类标准[3]： A. 近1个月内膝关节反复疼痛；B. X线显示有骨赘形成；C. 符合以下条件之一：晨僵≤30 min，有骨摩擦音，年龄＞45岁。②膝关节X线Kellgren-Lawrence分级[4]为1 ～ 3级。排除标准：①各种继发性OA和其他类型的关节炎；②过去12个月内已行关节腔内注射玻璃酸钠或激素；③过去3个月内曾口服氨基葡萄糖或双醋瑞因；④有严重心、肝、肾等重要器官病变者；⑤有胃肠道疾病者；⑥怀孕或哺乳期妇女；⑦药物过敏史者；⑧无法规律治疗及随访者。退出标准：患者出现药物过敏等不能耐受情况，退出观察组并记录。
将90例患者随机分成A、B、C 3组，每组30例。A组男10例，女20例，年龄（60.07±8.98）岁，病程（31.30±15.97）个月；B组男9例，女21例，年龄（59.87±8.67）岁，病程（31.20±15.68）个月；C组男12例，女18例，年龄（59.87±8.72）岁，病程（31.60±15.60）个月。各组的性别、年龄、病程差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均进行膝关节X线平片检查及单侧膝关节（症状较重一侧）MRI检查。该研究通过医院伦理委员会批准，患者对研究均知情同意。
1.2 给药方法
A组给予盐酸氨基葡萄糖（商品名：步迈新，四川新斯顿制药有限责任公司）480 mg/次，口服，3次/d，疗程8周，停药4周后再次给药8周；B组给予双醋瑞因（商品名：安必丁，昆明积大制药股份有限公司）50 mg/次，口服，最初4周1次/d，若可耐受增加至2次/d，总共疗程12周；C组给予盐酸氨基葡萄糖联合双醋瑞因，每种药物给药方法及疗程同前。
1.3 疗效评价方法
1.3.1 临床疗效评价
采用WOMAC评分[5]，从治疗开始共观察12个月，分别在0、3、6、12个月进行评价。具体评分包括疼痛严重程度、僵硬严重程度和进行日常活动的困难程度3个方面的24个题目。无记0分；轻微记1分；中等记2分；非常记3分；极端记4分。评分前2 d禁止服用任何非甾体抗炎药物以及止痛药物。比较3组患者治疗前后WOMAC评分变化情况。
1.3.2 MRI图像分析
患者在治疗前（0个月）及治疗后12个月时分别行患膝关节MRI检查，扫描为矢状位：T1加权成像、T2加权成像、短时间反转恢复序列，冠状位：T1加权成像、T2加权成像。由指定的MRI医师阅片。①软骨损伤程度：采用Recht分级标准[6]评价软骨损伤程度，并将膝关节分为髌骨面、股骨滑车面、股骨内侧髁面、股骨外侧髁面、胫骨内侧平台面6个部位，统计每组患者180个关节面软骨Recht分级。②其他病变：仔细观察关节腔内有无骨髓水肿、半月板变性撕裂、关节腔积液、前后交叉韧带及侧副韧带变细松弛等病变，并记录骨赘数目。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0统计软件处理。计量资料以均数±标准差表示，采用重复测量的方差分析；等级资料比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；二分类资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床疗效指标评价
3组患者治疗前后各时点WOMAC组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的WOMAC评分在3、6、12个月时均较治疗前减少且差异有统计学意义（P＜0.05），在6个月及12个月时WOMAC均较3个月时进一步降低（P＜0.05）；A、B组12个月与6个月WOMAC评分差异无统计学意义，而C组12个月时WOMAC评分较6个月时进一步减少，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
各组治疗前后WOMAC评分比较（n=30，2.2 MRI图像变化分析
2.2.1 关节软骨损伤程度评价
治疗前和治疗后，3组患者关节面Recht分级组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；各组治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
治疗前后各组关节面Recht分级[n=180，例（%）]
2.2.2 其他病变评价
3组患者在治疗后骨髓水肿及关节腔积液例数均明显减少且差异有统计学意义（P＜0.05）；A组外侧半月板变性及B组内侧半月板撕裂病变例数较治疗前增加且差异有统计学意义（P＜0.05）；C组治疗后外侧半月板变性及撕裂病变例数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。
表3
治疗前后MRI其他病变图像的对比分析（n=30）
2.3 不良反应
从开始治疗到疗程结束，A组共5例（16.7%）发生不良反应，均表现为腹部不适；B组共7例（23.3%）发生不良反应，表现为腹部不适4例，皮肤瘙痒3例；C组共8例（26.7%）发生不良反应，表现为腹部不适5例，皮肤瘙痒3例。各组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.900，P=0.638）。给予保胃、抗过敏治疗后病情得到缓解，所有患者未终止治疗。治疗前后行血常规、尿常规、肝肾功能检查，无明显异常。
3 讨论
OA是一种以关节软骨变性、破坏及继发性骨质增生为特征的慢性致残性疾病[7]。本病好发于中老年，早期表现为受累关节疼痛、肿胀、僵硬，后期可出现严重功能障碍及畸形，已成为影响老年人生活质量的主要疾病之一。OA的病因及发病机制目前未完全明确，其病因与年龄、性别、遗传、肥胖、关节损伤和过度使用有关[8]。发病机制包括关节生物力学性质改变，关节创伤和制动，细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF）-α的参与，免疫反应对骨关节的损伤等[9]。本病主要采取综合性治疗，早期为非药物及药物治疗，晚期严重关节功能障碍者可考虑外科手术。其治疗药物中最常用的是氨基葡萄糖，其为软骨基质主要成分蛋白多糖的前体物质，可刺激软骨细胞合成蛋白多糖，修复关节软骨，并可抑制基质金属蛋白酶、胶原酶对软骨的损伤，具有抗炎止痛、延缓及修复软骨病变的作用[10]，已广泛用于OA的治疗。但对于氨基葡萄糖的临床疗效目前还存在争议，回顾2000年开始的4项Meta分析，3项提示氨基葡萄糖可改善关节疼痛、僵硬等症状，且可延缓软骨的退化[11]；但另一项发现与安慰剂相比，氨基葡萄糖并不能改善关节症状及关节间隙变窄[12]。因此本研究通过比较盐酸氨基葡萄糖治疗OA前后WOMAC评分及MRI图像变化为氨基葡萄糖的临床应用提供更多的医学证据。
本研究中A组单用盐酸氨基葡萄糖，B组单用双醋瑞因，C组联合应用两药。双醋瑞因可抑制IL-1、IL-6、TNF-α，同时可刺激转化生长因子生成，具有消炎镇痛、促进软骨修复作用，也是治疗KOA的药物之一。本研究结果显示，3组各时间WOMAC评分组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组患者在治疗后3个月WOMAC均较前减少，提示患者的疼痛、僵硬程度及日常活动的困难程度得到了改善；随着用药时间延长，6个月时3组患者的WOMAC均进一步降低；但A组与B组12个月时的WOMAC较6个月时的WOMAC差异无统计学意义，而C组WOMAC评分则进一步减少。提示 3种治疗方法均对KOA临床症状有效，但盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因联合应用疗效维持时间更长。
既往研究主要是分析盐酸氨基葡萄糖对OA的临床疗效及关节X线变化情况，但关节软骨不能在X线平片中显示。随着MRI技术的发展，OA的影像学诊断水平有了很大的提升。MRI具有极高的软组织分辨率，能清晰显示关节软骨的正常结构及损伤后的早期改变，是诊断关节软骨损伤的最佳检查方法[13]。此外MRI还可对软骨下骨及骨髓组织、韧带进行综合评价，为临床诊治提供帮助[14]。本研究结果显示，12个月时3组患者关节面损伤程度差异无统计学意义（P＞0.05）。以往研究提示盐酸氨基葡萄糖有修复软骨的作用[15]，但本研究发现在MRI层面，软骨损伤程度并未能逆转，但也未进一步加重。在其他病变方面，3组患者的炎症性病变（骨髓水肿、关节腔积液）均得到明显改善；此外，A组外侧半月板变性及B组内侧半月板撕裂病变例数较治疗前增加，C组治疗后外侧半月板变性及撕裂病变例数减少，提示氨基葡萄糖与双醋瑞因联用可使半月板病变得到改善。
综上所述，本研究从临床疗效及MRI成像方面分析盐酸氨基葡萄糖对KOA的作用，初步提示临床疗效佳；在MRI层面炎症性病变也得到有效改善，但在软骨损伤程度改善方面的效果需要更多的研究来进一步证实。
利益冲突声明：本研究为独立临床研究，与药物制造厂家无利益关系，也未接受厂家经济支持。
骨关节炎（OA）是发病率较高的慢性退行性病变，以关节软骨和软骨下骨破坏为主要特点，是中老年人活动受限及致残的主要原因之一。膝关节作为主要负重关节，是OA最好发的部位。该病治疗方法分为非药物及药物治疗，药物中以氨基葡萄糖最为常用，但目前对该药疗效存在一定争议，欧洲抗风湿病联盟膝骨关节炎（KOA）治疗建议中提到使用氨基葡萄糖可缓解症状并可能修复结构[1]，而美国风湿病学会（ACR）2012年KOA治疗建议中则未推荐使用氨基葡萄糖[2]。目前对OA的疗效评估多采用临床评分系统如Lequesne指数、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC评分）。随着MRI广泛用于OA的诊断，可通过MRI检查清晰观察骨髓水肿、软骨损伤、半月板变性撕裂、关节腔积液等病变，并可采用Recht分级标准来准确评估关节软骨损伤程度。本研究旨在通过比较盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因治疗KOA临床疗效及MRI图像变化，为氨基葡萄糖的临床应用提供更多的医学证据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2014年1月－6月选择我院收治的KOA患者90例。纳入标准：①符合ACR临床分类标准[3]： A. 近1个月内膝关节反复疼痛；B. X线显示有骨赘形成；C. 符合以下条件之一：晨僵≤30 min，有骨摩擦音，年龄＞45岁。②膝关节X线Kellgren-Lawrence分级[4]为1 ～ 3级。排除标准：①各种继发性OA和其他类型的关节炎；②过去12个月内已行关节腔内注射玻璃酸钠或激素；③过去3个月内曾口服氨基葡萄糖或双醋瑞因；④有严重心、肝、肾等重要器官病变者；⑤有胃肠道疾病者；⑥怀孕或哺乳期妇女；⑦药物过敏史者；⑧无法规律治疗及随访者。退出标准：患者出现药物过敏等不能耐受情况，退出观察组并记录。
将90例患者随机分成A、B、C 3组，每组30例。A组男10例，女20例，年龄（60.07±8.98）岁，病程（31.30±15.97）个月；B组男9例，女21例，年龄（59.87±8.67）岁，病程（31.20±15.68）个月；C组男12例，女18例，年龄（59.87±8.72）岁，病程（31.60±15.60）个月。各组的性别、年龄、病程差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均进行膝关节X线平片检查及单侧膝关节（症状较重一侧）MRI检查。该研究通过医院伦理委员会批准，患者对研究均知情同意。
1.2 给药方法
A组给予盐酸氨基葡萄糖（商品名：步迈新，四川新斯顿制药有限责任公司）480 mg/次，口服，3次/d，疗程8周，停药4周后再次给药8周；B组给予双醋瑞因（商品名：安必丁，昆明积大制药股份有限公司）50 mg/次，口服，最初4周1次/d，若可耐受增加至2次/d，总共疗程12周；C组给予盐酸氨基葡萄糖联合双醋瑞因，每种药物给药方法及疗程同前。
1.3 疗效评价方法
1.3.1 临床疗效评价
采用WOMAC评分[5]，从治疗开始共观察12个月，分别在0、3、6、12个月进行评价。具体评分包括疼痛严重程度、僵硬严重程度和进行日常活动的困难程度3个方面的24个题目。无记0分；轻微记1分；中等记2分；非常记3分；极端记4分。评分前2 d禁止服用任何非甾体抗炎药物以及止痛药物。比较3组患者治疗前后WOMAC评分变化情况。
1.3.2 MRI图像分析
患者在治疗前（0个月）及治疗后12个月时分别行患膝关节MRI检查，扫描为矢状位：T1加权成像、T2加权成像、短时间反转恢复序列，冠状位：T1加权成像、T2加权成像。由指定的MRI医师阅片。①软骨损伤程度：采用Recht分级标准[6]评价软骨损伤程度，并将膝关节分为髌骨面、股骨滑车面、股骨内侧髁面、股骨外侧髁面、胫骨内侧平台面6个部位，统计每组患者180个关节面软骨Recht分级。②其他病变：仔细观察关节腔内有无骨髓水肿、半月板变性撕裂、关节腔积液、前后交叉韧带及侧副韧带变细松弛等病变，并记录骨赘数目。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0统计软件处理。计量资料以均数±标准差表示，采用重复测量的方差分析；等级资料比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；二分类资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床疗效指标评价
3组患者治疗前后各时点WOMAC组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的WOMAC评分在3、6、12个月时均较治疗前减少且差异有统计学意义（P＜0.05），在6个月及12个月时WOMAC均较3个月时进一步降低（P＜0.05）；A、B组12个月与6个月WOMAC评分差异无统计学意义，而C组12个月时WOMAC评分较6个月时进一步减少，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
各组治疗前后WOMAC评分比较（n=30，2.2 MRI图像变化分析
2.2.1 关节软骨损伤程度评价
治疗前和治疗后，3组患者关节面Recht分级组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；各组治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
治疗前后各组关节面Recht分级[n=180，例（%）]
2.2.2 其他病变评价
3组患者在治疗后骨髓水肿及关节腔积液例数均明显减少且差异有统计学意义（P＜0.05）；A组外侧半月板变性及B组内侧半月板撕裂病变例数较治疗前增加且差异有统计学意义（P＜0.05）；C组治疗后外侧半月板变性及撕裂病变例数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。
表3
治疗前后MRI其他病变图像的对比分析（n=30）
2.3 不良反应
从开始治疗到疗程结束，A组共5例（16.7%）发生不良反应，均表现为腹部不适；B组共7例（23.3%）发生不良反应，表现为腹部不适4例，皮肤瘙痒3例；C组共8例（26.7%）发生不良反应，表现为腹部不适5例，皮肤瘙痒3例。各组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.900，P=0.638）。给予保胃、抗过敏治疗后病情得到缓解，所有患者未终止治疗。治疗前后行血常规、尿常规、肝肾功能检查，无明显异常。
3 讨论
OA是一种以关节软骨变性、破坏及继发性骨质增生为特征的慢性致残性疾病[7]。本病好发于中老年，早期表现为受累关节疼痛、肿胀、僵硬，后期可出现严重功能障碍及畸形，已成为影响老年人生活质量的主要疾病之一。OA的病因及发病机制目前未完全明确，其病因与年龄、性别、遗传、肥胖、关节损伤和过度使用有关[8]。发病机制包括关节生物力学性质改变，关节创伤和制动，细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF）-α的参与，免疫反应对骨关节的损伤等[9]。本病主要采取综合性治疗，早期为非药物及药物治疗，晚期严重关节功能障碍者可考虑外科手术。其治疗药物中最常用的是氨基葡萄糖，其为软骨基质主要成分蛋白多糖的前体物质，可刺激软骨细胞合成蛋白多糖，修复关节软骨，并可抑制基质金属蛋白酶、胶原酶对软骨的损伤，具有抗炎止痛、延缓及修复软骨病变的作用[10]，已广泛用于OA的治疗。但对于氨基葡萄糖的临床疗效目前还存在争议，回顾2000年开始的4项Meta分析，3项提示氨基葡萄糖可改善关节疼痛、僵硬等症状，且可延缓软骨的退化[11]；但另一项发现与安慰剂相比，氨基葡萄糖并不能改善关节症状及关节间隙变窄[12]。因此本研究通过比较盐酸氨基葡萄糖治疗OA前后WOMAC评分及MRI图像变化为氨基葡萄糖的临床应用提供更多的医学证据。
本研究中A组单用盐酸氨基葡萄糖，B组单用双醋瑞因，C组联合应用两药。双醋瑞因可抑制IL-1、IL-6、TNF-α，同时可刺激转化生长因子生成，具有消炎镇痛、促进软骨修复作用，也是治疗KOA的药物之一。本研究结果显示，3组各时间WOMAC评分组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组患者在治疗后3个月WOMAC均较前减少，提示患者的疼痛、僵硬程度及日常活动的困难程度得到了改善；随着用药时间延长，6个月时3组患者的WOMAC均进一步降低；但A组与B组12个月时的WOMAC较6个月时的WOMAC差异无统计学意义，而C组WOMAC评分则进一步减少。提示 3种治疗方法均对KOA临床症状有效，但盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因联合应用疗效维持时间更长。
既往研究主要是分析盐酸氨基葡萄糖对OA的临床疗效及关节X线变化情况，但关节软骨不能在X线平片中显示。随着MRI技术的发展，OA的影像学诊断水平有了很大的提升。MRI具有极高的软组织分辨率，能清晰显示关节软骨的正常结构及损伤后的早期改变，是诊断关节软骨损伤的最佳检查方法[13]。此外MRI还可对软骨下骨及骨髓组织、韧带进行综合评价，为临床诊治提供帮助[14]。本研究结果显示，12个月时3组患者关节面损伤程度差异无统计学意义（P＞0.05）。以往研究提示盐酸氨基葡萄糖有修复软骨的作用[15]，但本研究发现在MRI层面，软骨损伤程度并未能逆转，但也未进一步加重。在其他病变方面，3组患者的炎症性病变（骨髓水肿、关节腔积液）均得到明显改善；此外，A组外侧半月板变性及B组内侧半月板撕裂病变例数较治疗前增加，C组治疗后外侧半月板变性及撕裂病变例数减少，提示氨基葡萄糖与双醋瑞因联用可使半月板病变得到改善。
综上所述，本研究从临床疗效及MRI成像方面分析盐酸氨基葡萄糖对KOA的作用，初步提示临床疗效佳；在MRI层面炎症性病变也得到有效改善，但在软骨损伤程度改善方面的效果需要更多的研究来进一步证实。
利益冲突声明：本研究为独立临床研究，与药物制造厂家无利益关系，也未接受厂家经济支持。
