引用本文： 王林, 张鸿, 高峰, 范合璋. 肝康颗粒联合恩替卡韦在慢性乙型肝炎治疗中的应用探讨. 华西医学, 2016, 31(4): 688-691. doi: 10.7507/1002-0179.201600188 复制
乙型肝炎（乙肝）病毒感染严重威胁公共健康，目前我国约有1亿多的慢性乙肝病毒感染者，其中一部分可进展为慢性乙肝、肝硬化、甚至肝癌。持续的高病毒复制是慢性乙肝进展至肝硬化或肝癌的重要危险因素，慢性乙肝患者发展为肝硬化者估计年发生率为2%～10%[1]，而通过抗病毒治疗可以有效地阻断或者延缓进展到肝硬化这个过程[2]。恩替卡韦作为高基因屏障、强效抗病毒，而低耐药率的核苷类似物，近年来已广泛应用于临床[3]，同时近年来随着中医研究的不断深入，中医在治疗慢性乙肝方面也取得了长足的进步。现对我院传染科2012年1月－2013年1月收治的118例慢性乙肝患者在口服恩替卡韦基础上联合中药肝康颗粒治疗的情况报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2012年1月－2013年1月就诊于我院的慢性乙肝患者118例，其中男66例，女52例；年龄18～60岁，平均（36.5±13.8）岁。纳入标准：符合2010年中华医学会肝病学分会、感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型诊断标准[4]。在患者签署知情同意书后，将118例患者按照治疗方案随机分为恩替卡韦联合中药肝康颗粒治疗组（A组）及恩替卡韦对照组（B组），每组59例患者。并分别对A组24例和B组21例患者治疗前后行肝组织活体组织检查（活检）。两组患者的年龄、性别、疾病程度、血清谷丙转氨酶（ALT）、乙肝病毒（HBV）、DNA等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性 。见表 1。
表1
两组患者的一般资料比较（n=59）
1.2 方法
B组患者给予恩替卡韦（商品名：博路定，中美施贵宝制药有限公司，批号：国药准字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d，口服。A组患者在B组治疗基础上加用肝康颗粒（浙江大德药业有限公司，批号：国药准字Z20033209）10 g/次，2次/d，口服。两组疗程均为48周。
1.3 评估指标
治疗前和治疗48周后分别对患者进行相关指标的测定并记录。其中ALT用于评估肝功能保护效果；HBV-DNA转阴率、慢性乙肝e抗原（HBeAg）转阴率、慢性乙肝e抗体（HBeAb）转阳率用于评估抗病毒治疗效果；血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN） 、Ⅳ型胶原（CⅣ） 、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）用于评估乙肝肝纤维化发展情况。
1.4 病理组织检查
肝组织活检采用美国巴德一次性快速穿刺活检枪，穿刺包含3个以上完整汇管区肝组织。病理标本用4%甲醛溶液固定，乙醇脱水，石蜡包埋，常规组织切片，苏木精-伊红和网织纤维染色，光学显微镜多视野观察，按病理标准分级（G）和分期（S），病理诊断标准按2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[5]。同时全部患者肝组织标本作HBsAg 、HBcAg免疫组织化学检测，并由指定的1名病理科医师最后审核诊断。组织学疗效评估结合半定量计分系统（SSS）进行评价。
1.5 统计学方法
使用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较
治疗前两组患者的肝纤维化评价指标HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
两组患者治疗前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较（n=59，2.2 治疗效果比较
治疗48周后两组患者的ALT复常率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率及HBeAb转阳率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组患者治疗效果比较[n=59，例（%）]
2.3 治疗前后患者肝组织活检比较
治疗48周，A组患者肝纤维化较B组患者改善明显，差异有统计学意义（χ2=4.147，P=0.017）。见表 4。
表4
两组患者肝纤维化改善比较
3 讨论
慢性乙肝是由HBV感染人体后导致的一种慢性疾病，目前我国慢性乙肝患者约2 000万例[6]，虽然目前对慢性乙肝的发病机制研究很多，但到目前为止，仍然没有阐明其复杂的发病机制。目前的临床研究认为HBV感染在患病个体中持续存在，是导致病情进展的高危因素，因而如何能够长期并且最大限度地抑制病毒复制、阻止疾病进展、减少终末期肝病的发生是慢性乙肝治疗的重要目标。目前临床上的治疗慢性乙肝的药物较多，中药治疗慢性乙肝以医院自拟方[5-8]和中成药[9-12]为主。常用的抗慢性HBV感染的治疗药物主要是核苷酸类药物及干扰素，核苷酸类药物以其口服方便、不良反应较少等优点，在临床上已广泛使用：主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，其中恩替卡韦由于其耐药发生率低且抗病毒效果显著，在临床中得到了广泛应用[13]。
因此研究在选用了临床上高基因屏障、强效抗病毒的恩替卡韦作为抗病毒药物的同时，联合中药肝康颗粒进行慢性乙肝的治疗。肝康颗粒的主要成分有：柴胡、田基黄、茵陈、蒲公英、甘草、金钱草，具有清热解毒、活血化瘀、护肝理脾、降转氨酶的作用，用于慢性肝炎肝纤维化、病毒性肝炎及其他原因（药物、乙醇等）引起的肝损伤，从而达到抑制病毒复制及改善肝纤维化的治疗目标。肝康颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙肝不仅能有效改善肝功能、抑制病毒复制、促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且可逆转肝脏纤维化、改善炎症活动度。本研究结果表明，两组治疗在48周后HBV-DNA量有显著降低，说明无论是单纯的恩替卡韦还是联合了中药肝康颗粒都能起到很好的抗HBV的作用。中药用于慢性乙肝的治疗其可能机制是通过提高细胞免疫功能，激发机体免疫应答反应，使感染HBV的肝细胞溶解破坏，将细胞核中的HBV-DNA暴露无遗，并被免疫细胞歼灭，达到治愈目的。对于中药直接的抗病毒作用，可能需要更进一步对中药的成分及样本量更大的临床随机对照研究。本研究结果显示，在治疗周期后，治疗组的ALT复常率明显高于单用恩替卡韦，说明肝康颗粒联合恩替卡韦长期治疗可明显改善慢性乙型肝炎患者肝功能，有效地对肝细胞进行保护，减少肝细胞损伤。结果表明在抗HBV方面恩替卡韦有其优良的抗病毒作用，而中药则在保肝护肝上有较好的疗效。
有研究者发现，轻度慢性乙肝患者中至少60%有肝纤维化，中度以上者则几乎100%有肝纤维化[14]。目前临床上通常用HA、LN、PCⅢ及CⅣ水平的变化来评价肝纤维化的活动程度，这些指标的变化与肝损伤有直接关系[15]。本研究表明中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦能很好治疗乙肝患者的肝纤维化，有效地延缓患者的肝纤维化进程，同时能更好地改善肝功能，延缓肝硬化、肝癌的发生。两组患者的肝纤维化评价指标之间差异均有统计学意义（P＜0.05），说明中药肝康颗粒联合抗乙肝病毒药物恩替卡韦能改善乙肝患者的肝纤维化，这可能与中药抑制肝星状细胞活化并促进其凋亡、增加胶原酶的活性及增加免疫调节功能等有关。同时我们对治疗组和对照组的部分患者进行肝组织的活检，中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦比单用恩替卡韦患者明显改善肝纤维化，差异有统计学意义（P＜0.05），说明中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦能改善乙肝患者的肝纤维化。
综上所述，近年来随着抗病毒治疗的深入研究，抗病毒治疗的同时也改善了乙肝的肝纤维化，在此基础上中药在干预肝纤维化方面也显示出明显的优势，中药复方多成分、多环节、多层次、多靶点的药理学作用，可能是中药优势的重要特点，本研究采用中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦治疗乙肝，其在保肝、改善肝纤维化的临床效果优于单用恩替卡韦，因此联合用药的方法值得在临床上推广。
乙型肝炎（乙肝）病毒感染严重威胁公共健康，目前我国约有1亿多的慢性乙肝病毒感染者，其中一部分可进展为慢性乙肝、肝硬化、甚至肝癌。持续的高病毒复制是慢性乙肝进展至肝硬化或肝癌的重要危险因素，慢性乙肝患者发展为肝硬化者估计年发生率为2%～10%[1]，而通过抗病毒治疗可以有效地阻断或者延缓进展到肝硬化这个过程[2]。恩替卡韦作为高基因屏障、强效抗病毒，而低耐药率的核苷类似物，近年来已广泛应用于临床[3]，同时近年来随着中医研究的不断深入，中医在治疗慢性乙肝方面也取得了长足的进步。现对我院传染科2012年1月－2013年1月收治的118例慢性乙肝患者在口服恩替卡韦基础上联合中药肝康颗粒治疗的情况报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2012年1月－2013年1月就诊于我院的慢性乙肝患者118例，其中男66例，女52例；年龄18～60岁，平均（36.5±13.8）岁。纳入标准：符合2010年中华医学会肝病学分会、感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型诊断标准[4]。在患者签署知情同意书后，将118例患者按照治疗方案随机分为恩替卡韦联合中药肝康颗粒治疗组（A组）及恩替卡韦对照组（B组），每组59例患者。并分别对A组24例和B组21例患者治疗前后行肝组织活体组织检查（活检）。两组患者的年龄、性别、疾病程度、血清谷丙转氨酶（ALT）、乙肝病毒（HBV）、DNA等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性 。见表 1。
表1
两组患者的一般资料比较（n=59）
1.2 方法
B组患者给予恩替卡韦（商品名：博路定，中美施贵宝制药有限公司，批号：国药准字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d，口服。A组患者在B组治疗基础上加用肝康颗粒（浙江大德药业有限公司，批号：国药准字Z20033209）10 g/次，2次/d，口服。两组疗程均为48周。
1.3 评估指标
治疗前和治疗48周后分别对患者进行相关指标的测定并记录。其中ALT用于评估肝功能保护效果；HBV-DNA转阴率、慢性乙肝e抗原（HBeAg）转阴率、慢性乙肝e抗体（HBeAb）转阳率用于评估抗病毒治疗效果；血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN） 、Ⅳ型胶原（CⅣ） 、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）用于评估乙肝肝纤维化发展情况。
1.4 病理组织检查
肝组织活检采用美国巴德一次性快速穿刺活检枪，穿刺包含3个以上完整汇管区肝组织。病理标本用4%甲醛溶液固定，乙醇脱水，石蜡包埋，常规组织切片，苏木精-伊红和网织纤维染色，光学显微镜多视野观察，按病理标准分级（G）和分期（S），病理诊断标准按2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[5]。同时全部患者肝组织标本作HBsAg 、HBcAg免疫组织化学检测，并由指定的1名病理科医师最后审核诊断。组织学疗效评估结合半定量计分系统（SSS）进行评价。
1.5 统计学方法
使用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较
治疗前两组患者的肝纤维化评价指标HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
两组患者治疗前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比较（n=59，2.2 治疗效果比较
治疗48周后两组患者的ALT复常率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率及HBeAb转阳率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组患者治疗效果比较[n=59，例（%）]
2.3 治疗前后患者肝组织活检比较
治疗48周，A组患者肝纤维化较B组患者改善明显，差异有统计学意义（χ2=4.147，P=0.017）。见表 4。
表4
两组患者肝纤维化改善比较
3 讨论
慢性乙肝是由HBV感染人体后导致的一种慢性疾病，目前我国慢性乙肝患者约2 000万例[6]，虽然目前对慢性乙肝的发病机制研究很多，但到目前为止，仍然没有阐明其复杂的发病机制。目前的临床研究认为HBV感染在患病个体中持续存在，是导致病情进展的高危因素，因而如何能够长期并且最大限度地抑制病毒复制、阻止疾病进展、减少终末期肝病的发生是慢性乙肝治疗的重要目标。目前临床上的治疗慢性乙肝的药物较多，中药治疗慢性乙肝以医院自拟方[5-8]和中成药[9-12]为主。常用的抗慢性HBV感染的治疗药物主要是核苷酸类药物及干扰素，核苷酸类药物以其口服方便、不良反应较少等优点，在临床上已广泛使用：主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，其中恩替卡韦由于其耐药发生率低且抗病毒效果显著，在临床中得到了广泛应用[13]。
因此研究在选用了临床上高基因屏障、强效抗病毒的恩替卡韦作为抗病毒药物的同时，联合中药肝康颗粒进行慢性乙肝的治疗。肝康颗粒的主要成分有：柴胡、田基黄、茵陈、蒲公英、甘草、金钱草，具有清热解毒、活血化瘀、护肝理脾、降转氨酶的作用，用于慢性肝炎肝纤维化、病毒性肝炎及其他原因（药物、乙醇等）引起的肝损伤，从而达到抑制病毒复制及改善肝纤维化的治疗目标。肝康颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙肝不仅能有效改善肝功能、抑制病毒复制、促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且可逆转肝脏纤维化、改善炎症活动度。本研究结果表明，两组治疗在48周后HBV-DNA量有显著降低，说明无论是单纯的恩替卡韦还是联合了中药肝康颗粒都能起到很好的抗HBV的作用。中药用于慢性乙肝的治疗其可能机制是通过提高细胞免疫功能，激发机体免疫应答反应，使感染HBV的肝细胞溶解破坏，将细胞核中的HBV-DNA暴露无遗，并被免疫细胞歼灭，达到治愈目的。对于中药直接的抗病毒作用，可能需要更进一步对中药的成分及样本量更大的临床随机对照研究。本研究结果显示，在治疗周期后，治疗组的ALT复常率明显高于单用恩替卡韦，说明肝康颗粒联合恩替卡韦长期治疗可明显改善慢性乙型肝炎患者肝功能，有效地对肝细胞进行保护，减少肝细胞损伤。结果表明在抗HBV方面恩替卡韦有其优良的抗病毒作用，而中药则在保肝护肝上有较好的疗效。
有研究者发现，轻度慢性乙肝患者中至少60%有肝纤维化，中度以上者则几乎100%有肝纤维化[14]。目前临床上通常用HA、LN、PCⅢ及CⅣ水平的变化来评价肝纤维化的活动程度，这些指标的变化与肝损伤有直接关系[15]。本研究表明中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦能很好治疗乙肝患者的肝纤维化，有效地延缓患者的肝纤维化进程，同时能更好地改善肝功能，延缓肝硬化、肝癌的发生。两组患者的肝纤维化评价指标之间差异均有统计学意义（P＜0.05），说明中药肝康颗粒联合抗乙肝病毒药物恩替卡韦能改善乙肝患者的肝纤维化，这可能与中药抑制肝星状细胞活化并促进其凋亡、增加胶原酶的活性及增加免疫调节功能等有关。同时我们对治疗组和对照组的部分患者进行肝组织的活检，中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦比单用恩替卡韦患者明显改善肝纤维化，差异有统计学意义（P＜0.05），说明中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦能改善乙肝患者的肝纤维化。
综上所述，近年来随着抗病毒治疗的深入研究，抗病毒治疗的同时也改善了乙肝的肝纤维化，在此基础上中药在干预肝纤维化方面也显示出明显的优势，中药复方多成分、多环节、多层次、多靶点的药理学作用，可能是中药优势的重要特点，本研究采用中药肝康颗粒联合抗HBV药物恩替卡韦治疗乙肝，其在保肝、改善肝纤维化的临床效果优于单用恩替卡韦，因此联合用药的方法值得在临床上推广。
