引用本文： 覃莉, 罗羽鸥, 罗艳丽. 成人间活体肝移植术后受体真菌感染的易感因素分析. 华西医学, 2016, 31(4): 679-682. doi: 10.7507/1002-0179.201600186 复制
活体肝移植被公认为目前解决器官短缺的有效措施。随着免疫抑制剂、围手术期管理、手术技术等的进步，活体肝移植得到了突飞猛进的发展。但是活体肝移植术后真菌感染仍然较常见。据既往的文献报道，肝移植术后真菌感染发生率可高达5%～40%，而其病死率更是高达25%～69%[1-2]。而肝移植术后曲霉菌感染的病死率更是高达100%[3]。如何预防活体肝移植术后真菌感染，目前仍是各移植中心亟待解决的课题。我院2006年1月－2012年12月共施行活体肝移植189例，现对其活体肝移植受体资料予以分析，探讨活体肝移植术后真菌感染的发病率与危险因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入我院2006年1月－2012年12月成人活体肝移植资料。排除术前合并感染者、数据不全者及术后失访者。共189例成人（≥18周岁）活体肝移植资料纳入本研究。其中男163例，女26例；平均年龄（43.34±8.86）岁；平均终末期肝病评分模型（MELD）评分（16.46±10.12）分；平均移植物/受体体质量比（GRWR）0.93±0.17；术前诊断包括乙型肝炎肝硬化123例，肝癌52例，丙型肝炎肝硬化4例，原发性胆汁性肝硬化2例，肝包虫病2例，酒精性肝硬化2例，血管瘤1例，外伤1例，肝内胆管结石1例，自身免疫性肝炎1例。
1.2 术后免疫抑制剂方案
术后免疫抑制剂采用钙调神经酶抑制剂（他克莫司或环孢霉素A）+吗替麦考酚酯+激素。若患者存在肾功能不全，则采用西罗莫司替代钙调神经酶抑制剂。术后常规检测患者肝功能及免疫抑制剂浓度。术后排斥反应采用甲泼尼龙冲击疗法（500 mg/d，静脉滴注，连续3 d）。
1.3 严重真菌感染的诊断
严重真菌感染定义为真菌培养阳性的真菌感染确诊患者。具体诊断如下：对有全身或者局部感染症状或体征，抗生素治疗效果不理想的患者，取患者相关部位体液或组织（血液、痰、尿液、粪便、引流液、胆汁、静脉导管等）进行培养，真菌培养阳性者；排除皮肤真菌及真菌定植[4-5]。
1.4 真菌感染的治疗
对于真菌感染者予抗真菌药氟康唑200 mg/d，静脉滴注，治疗3～5 d。消化道真菌感染加用制霉菌素50万U/次，口服，3次/d。无效者，根据患者病情变化及实验室检查，改用伊曲康唑200 mg/d静脉滴注或两性霉素B 0.6 mg/（kg·d）静脉滴注治疗。
1.5 真菌感染患者免疫抑制方案的调整
对于真菌感染的患者予以停用激素及吗替麦考酚酯。同时减少他克莫司/环孢霉素的用量。基本原则是保证药物浓度为未感染患者的1/2。感染仍难以控制时，停用所有免疫抑制剂。
1.6 观察指标
根据患者是否存在真菌感染，将患者分为真菌感染组和非真菌感染组。比较两组患者性别、年龄、体质量指数（BMI）、术前总胆红素、MELD评分、白蛋白、肾功能情况、术中输血量、术后入住重症监护病房（ICU）时间、GRWR。术中大量输血定义为术中异体血输注≥6 U[6]。术前肾功能不全定义为术前肌酐水平≥1.5 mg/dL[7]。长时间器官插管定义为术后器官插管时间≥72 h[8]。
1.7 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件行统计分析。定性资料的比较采用χ2检验；定量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。活体肝移植术后真菌感染的多因素分析采用Cox风险回归模型（术后有真菌感染=1，无真菌感染=0），以单因素分析有统计学意义的变量作为自变量进行多因素分析，计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 活体肝移植术后受体真菌感染情况
189例患者中，12例（6.35%）患者术后真菌培养为阳性。感染部位：肺部9例，消化道2例，腹腔1例。感染真菌种类：白假丝酵母菌8例，酵母菌2例，曲霉菌1例，热带假丝酵母菌1例。4例真菌感染患者术后死亡，其中3例为肺部真菌感染，1例为腹腔真菌感染；真菌感染种类包括白假丝酵母菌2例，曲霉菌1例，热带假丝酵母菌1例。其余8例患者在经过抗真菌治疗后好转。8例痊愈患者免疫抑制剂经短期减量后未见明显并发症。
2.2 活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的单因素分析
单因素分析显示，术前低白蛋白、术前肾功能不全、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的危险因素。见表 1。
表1
活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的单因素分析
2.3 活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的多因素分析
将单因素分析有统计学意义的4个变量，即术前白蛋白水平（连续变量）、术前肾功能不全、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周作为自变量进行多因素分析。多因素分析显示，术前低白蛋白、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。见表 2。
表2
活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的多因素分析
3 讨论
肝移植术后真菌感染是一种潜在的极其凶险的并发症。由于肝移植患者术前病情重、存在营养不良、肝移植手术打击大，术后需使用免疫抑制剂等原因，围手术期真菌感染仍是肝移植术后的常见并发症。据报道肝移植术后真菌感染率可高达5%～40%，而25%～69%的真菌感染者可能因此而死亡[1-2]。本组肝移植术后受体围手术期严重真菌感染率为6.35%，低于许多中心的报告[9-12]。这可能与各个中心间采用的诊断标准不同有关。此次研究我们采用的是真菌培养阳性，而许多中心亦采用临床症状联合影像学等作为诊断标准[10, 13]。本研究揭示活体肝移植术后受体真菌感染最常见的真菌为白假丝酵母菌，最常见的感染部位为肺部，这与之前的一些研究结果[14]类似。
本研究中，入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。Mnatzaganian等[15]的研究亦显示，ICU患者败血症及尿路感染的风险明显高于普通病房。Suljagić等[16]的研究显示ICU医源性血行感染风险明显高于普通病房。同时，许多研究也显示，长时间的ICU呼吸机辅助通气将明显增加肺部并发症风险[17-18]。
术前低白蛋白水平亦与术后真菌感染有关。低白蛋白可导致肺水肿、腹水等。这些本身就是感染的危险因素。且肺部水肿可至有创通气时间延长，从而延长ICU时间等。最近，Avkan-Oguz等[19]研究显示，术前低白蛋白水平与肝移植术后细菌感染有关；他们认为这可能与患者白蛋白水平较低，循环胶体渗透压低，导致的组织间隙水肿从而易于招致感染有关。
术中大量输血是导致活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。肝移植患者术前一般情况差，免疫力低下，而术中大量输血将进一步降低患者免疫力[20]；加之患者术后大剂量激素的运用，患者极易发生感染。Subramanian等[21]对病肝肝移植的研究表明，术中输血将降低受体对丙型肝炎病毒的免疫反应，促进术后丙型肝炎复发与进展。此外，Benson等[22]研究表明，肝移植术中输血可导致输血相关性肺损伤。且术中红细胞的输注与术后感染呈剂量相关性。Lee等[23]的研究表明，肝移植术中输血≥7 U，将明显延长患者术后拔管时间。输血相关性肺损伤、长时间有创通气都将增加患者肺部感染风险。
Zhong等[8]的研究认为术后气管插管时间≥72 h是术后感染的危险因素。术后患者气管插管时间与患者术前病情轻重、术中失血及输血、手术时间等有关。本研究并未表明术后插管时间与术后真菌感染有关。患者术后初次拔管后患者可能因肺部问题需再次插管或者需要行长时间的无创呼吸机辅助治疗。且本研究表明患者术后的真菌感染并非只存在于肺部，同时也可能出现腹腔等部位感染。而这些部位的真菌感染与术后插管时间并无直接联系。Ikegami等[24]的研究也表明术后气管插管时间≥72 h并非肝移植受体术后感染的独立危险因素。
综上所述，真菌感染是肝移植术后重要的并发症。因其为机会性感染，消除感染的危险因素将有利于减少肝移植术后真菌并发症风险。本研究显示，改善患者术前一般情况、严格把握输血指征、术后尽早转入普通病房将有利于减少活体肝移植受体术后真菌感染风险。
活体肝移植被公认为目前解决器官短缺的有效措施。随着免疫抑制剂、围手术期管理、手术技术等的进步，活体肝移植得到了突飞猛进的发展。但是活体肝移植术后真菌感染仍然较常见。据既往的文献报道，肝移植术后真菌感染发生率可高达5%～40%，而其病死率更是高达25%～69%[1-2]。而肝移植术后曲霉菌感染的病死率更是高达100%[3]。如何预防活体肝移植术后真菌感染，目前仍是各移植中心亟待解决的课题。我院2006年1月－2012年12月共施行活体肝移植189例，现对其活体肝移植受体资料予以分析，探讨活体肝移植术后真菌感染的发病率与危险因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入我院2006年1月－2012年12月成人活体肝移植资料。排除术前合并感染者、数据不全者及术后失访者。共189例成人（≥18周岁）活体肝移植资料纳入本研究。其中男163例，女26例；平均年龄（43.34±8.86）岁；平均终末期肝病评分模型（MELD）评分（16.46±10.12）分；平均移植物/受体体质量比（GRWR）0.93±0.17；术前诊断包括乙型肝炎肝硬化123例，肝癌52例，丙型肝炎肝硬化4例，原发性胆汁性肝硬化2例，肝包虫病2例，酒精性肝硬化2例，血管瘤1例，外伤1例，肝内胆管结石1例，自身免疫性肝炎1例。
1.2 术后免疫抑制剂方案
术后免疫抑制剂采用钙调神经酶抑制剂（他克莫司或环孢霉素A）+吗替麦考酚酯+激素。若患者存在肾功能不全，则采用西罗莫司替代钙调神经酶抑制剂。术后常规检测患者肝功能及免疫抑制剂浓度。术后排斥反应采用甲泼尼龙冲击疗法（500 mg/d，静脉滴注，连续3 d）。
1.3 严重真菌感染的诊断
严重真菌感染定义为真菌培养阳性的真菌感染确诊患者。具体诊断如下：对有全身或者局部感染症状或体征，抗生素治疗效果不理想的患者，取患者相关部位体液或组织（血液、痰、尿液、粪便、引流液、胆汁、静脉导管等）进行培养，真菌培养阳性者；排除皮肤真菌及真菌定植[4-5]。
1.4 真菌感染的治疗
对于真菌感染者予抗真菌药氟康唑200 mg/d，静脉滴注，治疗3～5 d。消化道真菌感染加用制霉菌素50万U/次，口服，3次/d。无效者，根据患者病情变化及实验室检查，改用伊曲康唑200 mg/d静脉滴注或两性霉素B 0.6 mg/（kg·d）静脉滴注治疗。
1.5 真菌感染患者免疫抑制方案的调整
对于真菌感染的患者予以停用激素及吗替麦考酚酯。同时减少他克莫司/环孢霉素的用量。基本原则是保证药物浓度为未感染患者的1/2。感染仍难以控制时，停用所有免疫抑制剂。
1.6 观察指标
根据患者是否存在真菌感染，将患者分为真菌感染组和非真菌感染组。比较两组患者性别、年龄、体质量指数（BMI）、术前总胆红素、MELD评分、白蛋白、肾功能情况、术中输血量、术后入住重症监护病房（ICU）时间、GRWR。术中大量输血定义为术中异体血输注≥6 U[6]。术前肾功能不全定义为术前肌酐水平≥1.5 mg/dL[7]。长时间器官插管定义为术后器官插管时间≥72 h[8]。
1.7 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件行统计分析。定性资料的比较采用χ2检验；定量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。活体肝移植术后真菌感染的多因素分析采用Cox风险回归模型（术后有真菌感染=1，无真菌感染=0），以单因素分析有统计学意义的变量作为自变量进行多因素分析，计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 活体肝移植术后受体真菌感染情况
189例患者中，12例（6.35%）患者术后真菌培养为阳性。感染部位：肺部9例，消化道2例，腹腔1例。感染真菌种类：白假丝酵母菌8例，酵母菌2例，曲霉菌1例，热带假丝酵母菌1例。4例真菌感染患者术后死亡，其中3例为肺部真菌感染，1例为腹腔真菌感染；真菌感染种类包括白假丝酵母菌2例，曲霉菌1例，热带假丝酵母菌1例。其余8例患者在经过抗真菌治疗后好转。8例痊愈患者免疫抑制剂经短期减量后未见明显并发症。
2.2 活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的单因素分析
单因素分析显示，术前低白蛋白、术前肾功能不全、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的危险因素。见表 1。
表1
活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的单因素分析
2.3 活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的多因素分析
将单因素分析有统计学意义的4个变量，即术前白蛋白水平（连续变量）、术前肾功能不全、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周作为自变量进行多因素分析。多因素分析显示，术前低白蛋白、术中大量输血、术后入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。见表 2。
表2
活体肝移植术后受体真菌感染危险因素的多因素分析
3 讨论
肝移植术后真菌感染是一种潜在的极其凶险的并发症。由于肝移植患者术前病情重、存在营养不良、肝移植手术打击大，术后需使用免疫抑制剂等原因，围手术期真菌感染仍是肝移植术后的常见并发症。据报道肝移植术后真菌感染率可高达5%～40%，而25%～69%的真菌感染者可能因此而死亡[1-2]。本组肝移植术后受体围手术期严重真菌感染率为6.35%，低于许多中心的报告[9-12]。这可能与各个中心间采用的诊断标准不同有关。此次研究我们采用的是真菌培养阳性，而许多中心亦采用临床症状联合影像学等作为诊断标准[10, 13]。本研究揭示活体肝移植术后受体真菌感染最常见的真菌为白假丝酵母菌，最常见的感染部位为肺部，这与之前的一些研究结果[14]类似。
本研究中，入住ICU时间≥2周是活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。Mnatzaganian等[15]的研究亦显示，ICU患者败血症及尿路感染的风险明显高于普通病房。Suljagić等[16]的研究显示ICU医源性血行感染风险明显高于普通病房。同时，许多研究也显示，长时间的ICU呼吸机辅助通气将明显增加肺部并发症风险[17-18]。
术前低白蛋白水平亦与术后真菌感染有关。低白蛋白可导致肺水肿、腹水等。这些本身就是感染的危险因素。且肺部水肿可至有创通气时间延长，从而延长ICU时间等。最近，Avkan-Oguz等[19]研究显示，术前低白蛋白水平与肝移植术后细菌感染有关；他们认为这可能与患者白蛋白水平较低，循环胶体渗透压低，导致的组织间隙水肿从而易于招致感染有关。
术中大量输血是导致活体肝移植术后受体真菌感染的独立危险因素。肝移植患者术前一般情况差，免疫力低下，而术中大量输血将进一步降低患者免疫力[20]；加之患者术后大剂量激素的运用，患者极易发生感染。Subramanian等[21]对病肝肝移植的研究表明，术中输血将降低受体对丙型肝炎病毒的免疫反应，促进术后丙型肝炎复发与进展。此外，Benson等[22]研究表明，肝移植术中输血可导致输血相关性肺损伤。且术中红细胞的输注与术后感染呈剂量相关性。Lee等[23]的研究表明，肝移植术中输血≥7 U，将明显延长患者术后拔管时间。输血相关性肺损伤、长时间有创通气都将增加患者肺部感染风险。
Zhong等[8]的研究认为术后气管插管时间≥72 h是术后感染的危险因素。术后患者气管插管时间与患者术前病情轻重、术中失血及输血、手术时间等有关。本研究并未表明术后插管时间与术后真菌感染有关。患者术后初次拔管后患者可能因肺部问题需再次插管或者需要行长时间的无创呼吸机辅助治疗。且本研究表明患者术后的真菌感染并非只存在于肺部，同时也可能出现腹腔等部位感染。而这些部位的真菌感染与术后插管时间并无直接联系。Ikegami等[24]的研究也表明术后气管插管时间≥72 h并非肝移植受体术后感染的独立危险因素。
综上所述，真菌感染是肝移植术后重要的并发症。因其为机会性感染，消除感染的危险因素将有利于减少肝移植术后真菌并发症风险。本研究显示，改善患者术前一般情况、严格把握输血指征、术后尽早转入普通病房将有利于减少活体肝移植受体术后真菌感染风险。
