引用本文： 宋玲玲, 刘红梅, 黄媚娟, 王仙凤, 张新星, 任莉, 王瑾, 彭枫, 王永生, 卢铀. 克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效分析. 华西医学, 2016, 31(1): 43-47. doi: 10.7507/1002-0179.20160011 复制
近年来，随着小分子靶向药物的不断问世，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后得到了改善[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因是继表皮生长因子受体（EGFR）基因后被确认为NSCLC的又一种驱动基因[2]。ALK阳性在NSCLC患者中发生率为3%～13%，在腺癌患者中，ALK阳性的概率接近2%～7%[3-4]。有文献报道，在中国NSCLC患者中ALK阳性发生率为3.3%～6.1%[5]。克唑替尼是一种口服的ALK、ROS-1与间叶细胞表皮生长因子（c-Met）酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂。2007年，克唑替尼成为第一个进入Ⅰ期临床试验（PF-02341066）的ALK抑制剂，随后开展的大型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，克唑替尼可以显著提高患者疗效，有效率为61%～83%，中位无疾病进展生存时间（PFS）为7.7～10.9个月，疗效明显优于传统的化学疗法[6-9]。我们对2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的临床疗效进行回顾性分析。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析我院胸部肿瘤科2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治疗的31例晚期NSCLC患者的临床资料。所有患者均经细胞病理学证实为NSCLC，90%以上患者经荧光原位杂交证实为ALK阳性。31例患者中，男14例（45.2%），女17例（54.8%）；年龄24～77岁，中位年龄51岁；不吸烟者（≤400年支）23例（74.2%），吸烟者（＞400年支）8例（26.7%）。23例（74.2%）患者的ECOG评分为0～2分，8例（25.8%）患者的ECOG评分为3～4分。在病理组织分型中，腺癌30例，大细胞癌1例。在1例患者中检测出了EGFR-L858R突变，与ALK阳性表达共同存在。见表 1。
表1
患者临床特点[例（%）]
1.2 研究方法
31例ALK阳性表达的晚期NSCLC患者均接受了克唑替尼治疗，30例（96.8%）患者接受正常剂量治疗（250 mg，2次/d），1例（3.2%）患者因肝功能严重受损降低了使用剂量（200 mg，2次/d）。15例（48.4%）患者接受了一线克唑替尼治疗，16例（51.6%）患者接受了二线及二线以上克唑替尼治疗。
1.3 疗效评定
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[10]进行疗效评价，总体疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观有效率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。患者首次疗效评价时间为口服克唑替尼1个周期（28 d）后，以后每2个周期（56 d）作1次疗效评价，直至随访结束。
1.4 预后分析
纳入分析的预后因素包括性别、年龄、吸烟史、病理类型和ECOG评分。
1.5 药物不良反应的评估
按美国国家癌症研究所制定的药物不良反应标准（CTCAE第4.0版）[11]进行评估，分为1～5级。
1.6 统计学方法
资料采用Excel建立数据库，采用SPSS 16.0统计软件进行统计处理，采用了描述性分析；患者的生存情况用Kaplan-Meier绘制生存曲线，用对数秩检验进行单因素分析，预后因素包括性别、年龄、吸烟史、病理类型和ECOG评分，多因素分析使用Cox回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果
本研究共纳入31例口服克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，中位随访时间为14.5个月（随访截止时间为2015年3月）。随访率100%。
2.1 治疗疗效
随访结束时，在31例患者中，19例（61.3%）患者达到了PR，9例（29.0%）患者为SD，3例（9.7%）患者出现了PD，ORR为61.3%，DCR为90.3%。其中，一线口服克唑替尼治疗的15例患者中，10例（66.7%）达到了PR，3例（20.0%）患者为SD，2例（13.3%）患者出现PD，ORR为66.7%，DCR为86.7%。二线及以上口服克唑替尼治疗的16例患者中，9例（56.3%）达到了PR，6例（37.5%）患者为SD，1例（6.2%）为PD，ORR为56.2%，DCR为93.8%。一线治疗患者与二线及以上治疗患者的ORR、DCR差异均无统计学意义（P=0.716，P=0.600）。总体中位PFS为10.0个月[95%CI（2.9，17.0）个月]，见图 1。其中，一线治疗的中位PFS没有达到，二线及以上治疗的中位PFS为6.7个月[（95%CI（2.4，11.0）个月]，两者间差异无统计学意义（P=0.093），见图 2。
图1
总体中位PFS 图 2比较一线口服克唑替尼治疗患者的中位PFS 和二线及以上口服克唑替尼治疗患者的中位PFS 图 3比较ECOG 评分对中位PFS 的影响
2.2 预后因素分析
在单因素分析中，ECOG评分0～2分的中位PFS为19.3个月[95%CI（6.1，31.7）个月]，ECOG评分3～4分的中位PFS为2.1个月[95%CI（0.7，3.5）个月]，差异有统计学意义（P＜0.001），见图 3。Cox回归显示ECOG评分与PFS有关（RR=8.063，P=0.001），提示ECOG评分可能是PFS的独立预后因素，见表 2。
表2
预后因素的Cox 回归分析
2.3 药物相关不良反应
克唑替尼的相关不良反应主要为：11例（35.5%）患者出现恶心呕吐，4例（12.9%）患者出现腹泻，3例（9.6%）患者出现便秘，5例（16.7%）出现白细胞降低，20例（64.5%）患者出现谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高，4例（12.9%）患者出现肢体水肿，5例（16.1%）患者出现视觉改变，4例（12.9%）患者出现皮疹，2例（6.5%）患者出现味觉异常和1例（3.2%）患者出现口腔黏膜炎。克唑替尼相关不良反应主要为1～2级，3～4级相对较少，无5级不良反应（表 3）。大部分患者可以耐受其不良反应，接受药物正常剂量治疗（250 mg，2次/d）；有1例（3.2%）患者因出现了4级AST/ALT升高，从而降低了药物使用剂量（200 mg，2次/d）。
表3
克唑替尼相关不良反应
3 讨论
ALK阳性患者是NSCLC一个独立的亚群，既往研究提示ALK阳性多发生于不吸烟或轻微吸烟、年轻的肺腺癌患者，一般不与EGFR及K-ras突变同时存在[12-13]。本研究中，ALK阳性表达的患者也主要是不吸烟、较年轻的NSCLC腺癌患者。但有1例患者检测出了EGFR-L858R突变，与ALK突变共同存在。EGFR与ALK共同突变在NSCLC中是很少见的，发生率大概为1%[14]。截止目前，全球共报道了大约有30例NSCLC患者存在EGFR与ALK共同突变[15]。
本研究中，我们纳入了一线及一线以上接受克唑替尼治疗的患者，结果显示，克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的ORR达到了61.3%，DCR为90.3%，中位 PFS为10.0个月[95% CI（2.9，17.0）个月]。克唑替尼一线治疗患者的ORR为66.7%，DCR为86.7%，中位PFS尚未达到。二线及以上治疗患者ORR为56.2%，DCR为93.8%，中位PFS为6.7个月。PROFILE 1014[6]的Ⅲ期临床试验已经完成，入组334例ALK阳性的晚期NSCLC患者，对Crizotinib和培美曲塞联合铂类作为一线治疗进行比较，结果显示克唑替尼显著改善患者疗效及PFS，中位PFS为10.9个月，ORR为74%。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验（PF-02341066、PROFILE1005、PROFILE1007）中，二线及二线以上克唑替尼的ORR为61%～83%，PFS为7.7～10.0个月，其疗效也是优于传统化疗[7-9]。我们的研究结果与既往大型临床研究结果类似，但本研究中样本量较少，还需要前瞻性的大型临床试验进一步研究。我们的结果也显示一线与二线及以上接受克唑替尼的患者的ORR、DCR和中位的PFS都没有统计学差异。在预后影响因素分析中，ECOG评分是PFS的独立预后因素。Cao等[16]的研究结果也显示一线接受克唑替尼的患者和多线接受克唑替尼的患者之间的PFS没有明显差异，同时患者的PFS与ECOG评分相关。所以克唑替尼治疗的ORR、DCR和PFS可能与治疗线数没有相关性，PFS与ECOG评分相关，但仍需大样本资料作进一步研究。
本研究中，克唑替尼相关的不良反应主要为恶心呕吐（33.3%）、腹泻（13.3%）、AST/ALT升高（64.5%）、视觉改变（16.7%）、肢体水肿（13.3%）、白细胞减低（16.1%）、便秘（10%）、皮疹（12.9%）、味觉异常（6.5%）和口腔黏膜炎（3.3%）。大部分不良反应分级为1～2级，3～4级相关的不良反应为AST/ALT升高（16.1%）、恶心呕吐（3.2%）、便秘（3.2%）、白细胞降低（3.2%）和口腔黏膜炎（3.2%）。大部分患者可以耐受克唑替尼的毒性反应，只有少数患者在治疗过程中不能耐受而停止服药。
综上所述，ALK阳性多发生于不吸烟或轻微吸烟、年轻的NSCLC腺癌患者，一般不与EGFR及K-ras突变同时存在。克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的ORR和DCR均较高，PFS延长，优于传统的化疗。同时，克唑替尼是相对安全的口服药物，患者可以耐受其不良反应。
近年来，随着小分子靶向药物的不断问世，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后得到了改善[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因是继表皮生长因子受体（EGFR）基因后被确认为NSCLC的又一种驱动基因[2]。ALK阳性在NSCLC患者中发生率为3%～13%，在腺癌患者中，ALK阳性的概率接近2%～7%[3-4]。有文献报道，在中国NSCLC患者中ALK阳性发生率为3.3%～6.1%[5]。克唑替尼是一种口服的ALK、ROS-1与间叶细胞表皮生长因子（c-Met）酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂。2007年，克唑替尼成为第一个进入Ⅰ期临床试验（PF-02341066）的ALK抑制剂，随后开展的大型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，克唑替尼可以显著提高患者疗效，有效率为61%～83%，中位无疾病进展生存时间（PFS）为7.7～10.9个月，疗效明显优于传统的化学疗法[6-9]。我们对2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的临床疗效进行回顾性分析。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析我院胸部肿瘤科2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治疗的31例晚期NSCLC患者的临床资料。所有患者均经细胞病理学证实为NSCLC，90%以上患者经荧光原位杂交证实为ALK阳性。31例患者中，男14例（45.2%），女17例（54.8%）；年龄24～77岁，中位年龄51岁；不吸烟者（≤400年支）23例（74.2%），吸烟者（＞400年支）8例（26.7%）。23例（74.2%）患者的ECOG评分为0～2分，8例（25.8%）患者的ECOG评分为3～4分。在病理组织分型中，腺癌30例，大细胞癌1例。在1例患者中检测出了EGFR-L858R突变，与ALK阳性表达共同存在。见表 1。
表1
患者临床特点[例（%）]
1.2 研究方法
31例ALK阳性表达的晚期NSCLC患者均接受了克唑替尼治疗，30例（96.8%）患者接受正常剂量治疗（250 mg，2次/d），1例（3.2%）患者因肝功能严重受损降低了使用剂量（200 mg，2次/d）。15例（48.4%）患者接受了一线克唑替尼治疗，16例（51.6%）患者接受了二线及二线以上克唑替尼治疗。
1.3 疗效评定
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[10]进行疗效评价，总体疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观有效率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。患者首次疗效评价时间为口服克唑替尼1个周期（28 d）后，以后每2个周期（56 d）作1次疗效评价，直至随访结束。
1.4 预后分析
纳入分析的预后因素包括性别、年龄、吸烟史、病理类型和ECOG评分。
1.5 药物不良反应的评估
按美国国家癌症研究所制定的药物不良反应标准（CTCAE第4.0版）[11]进行评估，分为1～5级。
1.6 统计学方法
资料采用Excel建立数据库，采用SPSS 16.0统计软件进行统计处理，采用了描述性分析；患者的生存情况用Kaplan-Meier绘制生存曲线，用对数秩检验进行单因素分析，预后因素包括性别、年龄、吸烟史、病理类型和ECOG评分，多因素分析使用Cox回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果
本研究共纳入31例口服克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，中位随访时间为14.5个月（随访截止时间为2015年3月）。随访率100%。
2.1 治疗疗效
随访结束时，在31例患者中，19例（61.3%）患者达到了PR，9例（29.0%）患者为SD，3例（9.7%）患者出现了PD，ORR为61.3%，DCR为90.3%。其中，一线口服克唑替尼治疗的15例患者中，10例（66.7%）达到了PR，3例（20.0%）患者为SD，2例（13.3%）患者出现PD，ORR为66.7%，DCR为86.7%。二线及以上口服克唑替尼治疗的16例患者中，9例（56.3%）达到了PR，6例（37.5%）患者为SD，1例（6.2%）为PD，ORR为56.2%，DCR为93.8%。一线治疗患者与二线及以上治疗患者的ORR、DCR差异均无统计学意义（P=0.716，P=0.600）。总体中位PFS为10.0个月[95%CI（2.9，17.0）个月]，见图 1。其中，一线治疗的中位PFS没有达到，二线及以上治疗的中位PFS为6.7个月[（95%CI（2.4，11.0）个月]，两者间差异无统计学意义（P=0.093），见图 2。
图1
总体中位PFS 图 2比较一线口服克唑替尼治疗患者的中位PFS 和二线及以上口服克唑替尼治疗患者的中位PFS 图 3比较ECOG 评分对中位PFS 的影响
2.2 预后因素分析
在单因素分析中，ECOG评分0～2分的中位PFS为19.3个月[95%CI（6.1，31.7）个月]，ECOG评分3～4分的中位PFS为2.1个月[95%CI（0.7，3.5）个月]，差异有统计学意义（P＜0.001），见图 3。Cox回归显示ECOG评分与PFS有关（RR=8.063，P=0.001），提示ECOG评分可能是PFS的独立预后因素，见表 2。
表2
预后因素的Cox 回归分析
2.3 药物相关不良反应
克唑替尼的相关不良反应主要为：11例（35.5%）患者出现恶心呕吐，4例（12.9%）患者出现腹泻，3例（9.6%）患者出现便秘，5例（16.7%）出现白细胞降低，20例（64.5%）患者出现谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高，4例（12.9%）患者出现肢体水肿，5例（16.1%）患者出现视觉改变，4例（12.9%）患者出现皮疹，2例（6.5%）患者出现味觉异常和1例（3.2%）患者出现口腔黏膜炎。克唑替尼相关不良反应主要为1～2级，3～4级相对较少，无5级不良反应（表 3）。大部分患者可以耐受其不良反应，接受药物正常剂量治疗（250 mg，2次/d）；有1例（3.2%）患者因出现了4级AST/ALT升高，从而降低了药物使用剂量（200 mg，2次/d）。
表3
克唑替尼相关不良反应
3 讨论
ALK阳性患者是NSCLC一个独立的亚群，既往研究提示ALK阳性多发生于不吸烟或轻微吸烟、年轻的肺腺癌患者，一般不与EGFR及K-ras突变同时存在[12-13]。本研究中，ALK阳性表达的患者也主要是不吸烟、较年轻的NSCLC腺癌患者。但有1例患者检测出了EGFR-L858R突变，与ALK突变共同存在。EGFR与ALK共同突变在NSCLC中是很少见的，发生率大概为1%[14]。截止目前，全球共报道了大约有30例NSCLC患者存在EGFR与ALK共同突变[15]。
本研究中，我们纳入了一线及一线以上接受克唑替尼治疗的患者，结果显示，克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的ORR达到了61.3%，DCR为90.3%，中位 PFS为10.0个月[95% CI（2.9，17.0）个月]。克唑替尼一线治疗患者的ORR为66.7%，DCR为86.7%，中位PFS尚未达到。二线及以上治疗患者ORR为56.2%，DCR为93.8%，中位PFS为6.7个月。PROFILE 1014[6]的Ⅲ期临床试验已经完成，入组334例ALK阳性的晚期NSCLC患者，对Crizotinib和培美曲塞联合铂类作为一线治疗进行比较，结果显示克唑替尼显著改善患者疗效及PFS，中位PFS为10.9个月，ORR为74%。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验（PF-02341066、PROFILE1005、PROFILE1007）中，二线及二线以上克唑替尼的ORR为61%～83%，PFS为7.7～10.0个月，其疗效也是优于传统化疗[7-9]。我们的研究结果与既往大型临床研究结果类似，但本研究中样本量较少，还需要前瞻性的大型临床试验进一步研究。我们的结果也显示一线与二线及以上接受克唑替尼的患者的ORR、DCR和中位的PFS都没有统计学差异。在预后影响因素分析中，ECOG评分是PFS的独立预后因素。Cao等[16]的研究结果也显示一线接受克唑替尼的患者和多线接受克唑替尼的患者之间的PFS没有明显差异，同时患者的PFS与ECOG评分相关。所以克唑替尼治疗的ORR、DCR和PFS可能与治疗线数没有相关性，PFS与ECOG评分相关，但仍需大样本资料作进一步研究。
本研究中，克唑替尼相关的不良反应主要为恶心呕吐（33.3%）、腹泻（13.3%）、AST/ALT升高（64.5%）、视觉改变（16.7%）、肢体水肿（13.3%）、白细胞减低（16.1%）、便秘（10%）、皮疹（12.9%）、味觉异常（6.5%）和口腔黏膜炎（3.3%）。大部分不良反应分级为1～2级，3～4级相关的不良反应为AST/ALT升高（16.1%）、恶心呕吐（3.2%）、便秘（3.2%）、白细胞降低（3.2%）和口腔黏膜炎（3.2%）。大部分患者可以耐受克唑替尼的毒性反应，只有少数患者在治疗过程中不能耐受而停止服药。
综上所述，ALK阳性多发生于不吸烟或轻微吸烟、年轻的NSCLC腺癌患者，一般不与EGFR及K-ras突变同时存在。克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的ORR和DCR均较高，PFS延长，优于传统的化疗。同时，克唑替尼是相对安全的口服药物，患者可以耐受其不良反应。
