慢性支气管炎（chronic bronchitis，CB）作为常见的气道炎症，其发病机制涉及炎症反应及相关通路、氧化应激、黏液高分泌、气道表面脱水及气道重塑等多种方式，这些机制都与慢性支气管炎的发生发展、慢性迁延等密切相关。其中炎症反应是 CB 发生发展的核心机制，除其他炎症相关因子包括肺泡表面活性蛋白、瘦素等参与外，炎症介质包括前列腺素类、激肽系统、晚期糖基化终末产物受体、活化细胞内丝裂原蛋白激酶、蛋白酶激活受体等均在炎症发生发展中起重要作用。氧化应激为炎症反应的中心环节，黏液高分泌、气道表面脱水、气道重塑等则为炎症的继发表现，其机制的阐明均对 CB 管理及转归具有重要指导意义。如何阐明各参与因素之间的关系，实现从基础研究向临床实践的转化，将成为现今一大课题。该文就慢性支气管炎相关发病机制研究进展进行了综述。
引用本文： 程越, 邱志新, 李为民. 慢性支气管炎发病机制研究进展. 华西医学, 2017, 32(4): 606-611. doi: 10.7507/1002-0179.201510180 复制
慢性支气管炎（chronic bronchitis，CB）作为一种临床诊断，主要以慢性咳嗽、咳痰为特征。CB 发生发展的首要病因是吸烟，其次为生物化学燃料吸入、室内外空气污染等。炎症反应是 CB 发展的核心机制，其中心环节为氧化应激，而黏液高分泌、气道表面脱水及气道重塑作为 CB 炎症反应的继发表现，各个环节互不独立、相互促进，炎症迁延不愈者可进展至肺气肿、肺高压、呼吸功能不全甚至呼吸衰竭等。由于各机制间相互影响、相互贯穿，因此本文首先对 CB 相关的炎症因子及代谢进行系统归纳，然后分别针对其中较为重要的发病机制进行综述。
1 炎症反应
1.1 炎症因子及代谢
多种细胞因子广泛参与炎症的发生发展，除了白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等常见炎症因子，更多的因子已被证实参与炎症过程。CD4+ T 淋巴细胞活化后可产生 IL-17，后者刺激支气管上皮细胞释放 IL-8 募集中性粒细胞，参与炎症反应[1]。CB 吸烟者支气管腺体中碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表达增加，其在促黏液高分泌[2]、调控肺部炎症和气道重塑[3]等方面可能具有重要作用。三叶因子家族肽类作为运动因子，可与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）协同作用参与呼吸道疾病状态下损伤黏膜的修复、黏蛋白及黏液分泌的调控等[4-5]。
活化巨噬细胞（activated macrophage，AM）分泌 TNF-α 后，后者可上调气道上皮细胞内的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1），升高的 MCP-1 又可正反馈性地促进 AM 在气道内聚集并发生呼吸爆发[6]，从而加强局部炎症，这提示各因子之间可能存在炎症级联放大效应；肺泡灌洗液中 AM 数量与血清中 MCP-1 和 TNF-α 并不存在相关性，说明气道炎症可能仅和局部炎症因子作用相关[7]。
嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞是 CB 急性发作时气道常见细胞，CB 急性发作时气道固有黏膜中嗜酸性粒细胞趋化因子及其受体（CCR3）表达增加，可募集嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞至气道发挥作用[8]。其他参与 CB 炎症过程的因子还包括巨噬细胞炎症蛋白-1α、基质金属蛋白酶-9[9]等。
肺泡表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、B、C、D 是天然宿主免疫保护蛋白胶原凝集素家族的成员，SP-A 和 SP-D 可通过调控多种细胞旁路促进微生物凝集及影响免疫细胞的功能[10]，这些旁路包括 Toll 样受体信号通路、吞噬作用及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路[11]。SP-A 自交联形成能力可能是体内重要的炎症评估指标之一，CB 患者肺泡灌洗液 SP-A 自交联能力降低，可能是疾病迁延不愈的原因之一[10]。SP-D 被氧化后其黏附细菌的能力下降，可使肺部免疫功能受损[11]。而在中性粒细胞性炎症的肺泡灌洗液中 SP-B、SP-C 水平并未下调，说明两者可能并不参与气道炎症的病理发生[12]。
瘦素可调控固有免疫和获得性免疫过程，作为一种促炎因子直接或间接参与炎症及自身免疫的发生，营养不良者血清瘦素降低可致免疫缺陷、易于感染。瘦素、瘦素受体（leptin receptor，Lepr）及其他细胞因子相互作用影响炎症进程，其中心性机制仍待阐明[13]。尽管Lepr 基因突变（Gln223Arg 位点）致使 Lepr 不能有效地结合瘦素发挥促炎作用；但研究发现，与健康对照组相比，CB 组Lepr 基因突变率增高，而血清瘦素水平在两组之间并无明显差异[14]，说明CB 患者Lepr 基因 Gln223Arg 位点突变加重炎症进程的原因，可能是通过直接影响瘦素生物学效应实现的。
多项研究表明，慢性炎症与红细胞黏度增加有关，CB 患者存在外周血红细胞干重、胞内硫醇、膜脂蛋白等水平下降，异常蛋白沉积、脂膜谱改变、膜脂质双层黏度增加等结构代谢性紊乱，这些紊乱可影响红细胞本身的功能特性，致使局部微循环及组织氧合异常，进一步加重原有炎症[15-16]。多聚不饱和脂肪酸不仅是细胞膜组成成分，亦是花生酸类代谢反应的底物，研究表明，慢性炎症性肺疾病患者红细胞膜饱和脂肪酸增加，不饱和脂肪酸降低，提示慢性呼吸性疾病的炎症进展，与红细胞膜表面脂肪酸代谢紊乱及抗/促炎性花生四烯酸类前体比率失调有关[17]。另外，神经酰胺、二氢神经酰胺等鞘脂类，亦参与氧化应激、细胞凋亡及气道炎症，其作用与阻断血管内皮细胞生长因子信号通路有关[18]。
1.2 重要炎症介质及通路
1.2.1 前列腺素 （prostaglandin，PG）E2 炎症机制 免疫炎性细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞等均可合成 PGE2。在炎症反应过程中，血管平滑肌细胞及巨噬细胞等表达炎症介质（包括 IL-1β、TNF-α 等），后者可激活环氧化酶（cyclooxygenase，COX）-2、mPGES-1 基因表达及核转录因子 NF-κB 旁路，间接上调 PGE2 的表达。一氧化氮（nitric oxide，NO）也可作用于 COX 而上调 PGE2。上调的 PGE2 可介导炎性细胞的迁移、凋亡、增生、血管通透、血管张力及下游细胞因子的产生，参与炎症发生发展[19]。蛋白酶激活受体（protease activated receptors，PAR）活化后可诱导 PGE2 的产生，后者可负反馈抑制 PAR1 表达及 PAR2 信号转导通路，调控炎症反应[20]。
1.2.2 激肽系统 激肽是重要的炎症介质，由激肽原酶分解激肽原形成，激肽释放酶-激肽系统与舒张血管、介导炎症及调节氧化应激等有关。激肽通过介导 NO 和 PG 类的产生来抑制氧化应激[21]。在气道炎性反应中，激肽可刺激腺体分泌、增加血管通透性、支气管收缩、刺激感觉神经增加鼻部症状等，加重疾病症状和体征。气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）可能与激肽受体上调有关。吸烟、病原微生物感染等都是 AHR 常见的环境高危因素，环境因子刺激促炎因子如 TNF-α、IL 等，活化细胞内丝裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和 NF-κB 依赖的炎症通路，从而上调激肽受体介导 AHR 的发生[22]。
1.2.3 晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）系统 RAGE 系统可能是慢性呼吸性疾病的一种新型促炎旁路。RAGE 是细胞表面受体免疫球蛋白超家族中的成员之一，能够识别病源性和宿主源性配体，从而启动对组织损伤、感染及炎症的免疫应答反应。RAGE 信号通路中，RAGE 结合不同的配体，能够激活下游不同的信号分子，从而介导多种信号通路的激活，包括 Ras、Ras-ERK1/2、p38-MAPK 等，最终激活一系列的转录因子包括 NF-κB、AP-1、STAT 等，调控细胞功能状态。近期研究发现RAGE 基因多形性与气道阻塞相关，除此之外，动物和临床试验研究亦发现在慢性气道疾病中，RAGE 及其配体表达增加，而可溶性 RAGE（内源性 RAGE 信号通路抑制剂）表达降低。现认为，慢性气道疾病中性粒细胞性炎症与可溶性 RAGE 减少有关，活化的中性粒细胞分泌的蛋白酶能够降解可溶性 RAGE，导致中性粒细胞募集、活化抑制减少，最终引起炎症持续[23]。
1.2.4 MAPK 通路 MAPK 是细胞内一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，现已发现并行的多条 MAPK 通路，包括细胞外信号调控激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路、p38MAPK 及 c-Jun 氨基末端激酶通路等，参与细胞内多种生物学反应包括细胞转化、凋亡、应激调控等。来源于巨噬细胞的 COX-2、PGE2、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 在炎症发生发展方面具有重要作用；研究表明，上述 3 种炎症相关物质可能由不同 MAPK 介导，其中 COX-2 的表达和 PGE2 的合成可能是 ERK 和 p38-MAPK 作用，TGF-β 的表达则可能是 ERK MAPK 的作用[24]。
1.2.5 PAR 通路 PAR 属于 G 蛋白偶联受体家族成员，其 N-末端可被蛋白酶（如胰蛋白酶、组织激肽释放酶等）裂解，裂解后形成的新 N-末端可结合、激活自身受体。PAR-2 是该家族成员之一，其能通过多种途径介导细胞内信号转导通路，包括 ERK1/2 及 NF-κB 介导的基因转录等，参与多种细胞反应。激活的 PAR-2 可激活气道上皮细胞释放 IL-6、IL-8、MCP-1 等多种炎性因子，募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等，参与气道炎症反应[25]。
2 炎症反应相关重要机制
2.1 氧化应激
氧化应激是炎症过程的中心环节，功能性地参与了 CB 的发生发展。肺部氧化应激事件主要原因是主动和被动吸烟。吸烟激活的肺部中性粒细胞和巨噬细胞，同时分泌蛋白酶和抗蛋白酶类物质，蛋白酶-抗蛋白酶失衡可导致肺部炎症病变。研究发现血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂升高与肺气肿相关，而该物质升高可能为肺部炎症反应的继发事件[26]。吸烟相关的 CB 患者肺泡灌洗液中超氧阴离子（O2－）产生增加，这与肺泡灌洗液中性粒细胞增加相关，而增加的 O2－ 与肺功能损害之间是否具有相关性颇具争议[27]。
氧化应激损害抗蛋白酶的结构及功能，导致蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，因此，相关的蛋白质组学可以用来筛选 CB 的生物标志物和揭示疾病的特异机制。研究发现 CB 犬模型肺泡灌洗液内有 9 种蛋白表达增加，包括 β-肌动蛋白、补体 C3、α1-抗胰蛋白酶、载脂蛋白-A1、结合珠蛋白、转酮醇酶，另外一种蛋白溶菌酶 C 则降低[28]。Nicholas 等[29]发现，作为慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的生物标志物，载脂蛋白-A1 仅位于气道及内皮表面，而脂钙蛋白 1 主要出现在支气管上皮细胞核周，两种物质均与固有免疫有关，两者在慢阻肺的减少提示了可能的固有免疫缺陷，可能为慢阻肺急性加重的原因之一。
吸烟作为 CB 常见病因，常规的观念认为戒烟可以减少炎症并阻止炎症发展。但有研究显示，戒烟并不能阻止气道炎症的发展，戒烟后气道内氧化物和蛋白酶仍呈现持续高水平状态[30]，其机制可能与氧化应激所致的转录因子激活、染色质重组有关[31]。
2.2 黏液高分泌
CB 患者气管支气管杯状细胞增生、黏液腺增大，炎性刺激引起黏液化生，导致黏液高分泌，最终引起气道狭窄、阻塞，纤毛清除率和呼气峰流速降低，是 CB 的病理机制之一[32]。正常痰液主要由黏蛋白组成，黏蛋白分为分泌性黏蛋白和膜相关黏蛋白，后者是细胞膜表面病原受体，可启动细胞内信号通路，发挥固有免疫作用[33]。黏蛋白组成成分聚乳糖胺链末端唾液酸 Lewis（x）的表达与气道炎症及感染有关[34]。人体气道凝胶样黏蛋白主要为 MUC5AC 和 MUC5B，一般在健康者中很难检测到，炎症时两者或其中之一会增加，不同疾病有一定差异[35]。慢阻肺患者痰液中 MUC5AC 和 MUC5B 均有异常高表达，但以 MUC5B 为主[36]。研究表明，巨噬细胞可诱导支气管上皮细胞 MUC5B 的表达，抑制黏蛋白 MUC5AC，参与杯状细胞增生[35]；且也有研究发现，CB 犬支气管刷检标本中 MUC5AC 样黏蛋白基因 mRNA 的表达显著增加，提示其在疾病发展中的重要作用[37]。
血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是肺部非肾上腺非胆碱抑制性递质，研究表明 CB 支气管腺体中 VIP 阳性的神经致密度明显增高，并与吸烟史呈正相关[38]。1 型和 2 型 VIP 受体[39]在 CB 患者支气管上皮、腺体及血管中表达亦增加。促炎因子速激肽类也可介导黏液分泌，除了感觉神经依赖性分泌机制外，炎性细胞来源的速激肽可刺激 NK-1 受体引起腺体分泌[40]。
15-脂氧合酶同工酶（15-lipoxygenase，15-LO）是被高度调控的脂质过氧化物酶类，能够催化花生四烯酸类物质的氧化过程，参与抗炎、促炎及调控黏液高分泌。CB 患者 15-LO 表达增加，15-LOa mRNA 表达阳性细胞数与 IL-4 mRNA 阳性细胞数呈正相关[41]，而后者又与气道炎症程度成正比[42]，这为进一步探索气道炎症及黏液高分泌的发展机制提供了线索。
2.3 气道表面脱水
囊性纤维化跨膜调控因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因编码环磷酸腺苷依赖的氯离子（ Cl－） 通道和气道上皮钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）蛋白[43-44]，该基因突变可导致上皮 Cl－分泌减少及气道钠离子（ Na+）吸收增加。Mall 等[45]建立了气道特异性 ENaC 小鼠模型，发现气道 Na+ 吸收增加可引起气道表面液体容量减少，黏液浓度增加，痰液转运及黏附延迟，引起严重的自发性肺疾病。气道表面脱水足以引起持续的中性粒细胞性气道炎症和慢性黏液阻塞，并引起短暂的嗜酸性粒细胞性气道炎症和肺气肿[46]。香烟烟雾可抑制CFTR 基因表达、蛋白及其功能[47]，介导 CFTR 蛋白内化，引起获得性的 CFTR 蛋白缺乏，可能为 CB 的发病机制之一，气道再水化有望成为治疗 CB 方法之一[48]。
2.4 气道重塑
CB 患者气道形态学改变是炎症过程的结果，主要是支气管壁的单核细胞浸润及气道腔内中性粒细胞的作用。气道重塑主要临床表现是气流阻塞。研究表明表皮及黏膜下区不同炎性细胞种类及密度与第 1 秒用力呼气量占用力肺活量百分率密切相关[49]。CD8+ 淋巴细胞数量及 CD8+/CD4+ 细胞比率增加，也与肺功能的下降有关[50-51]。已证实与气流阻塞相关的因素包括血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、髓过氧化物酶[52]、组织 IL-9、干扰素-γ 诱导蛋白-10[53]、MCP-1[54]、IL-8 浓度和中性粒细胞数量[55]、RAGE 基因多态性[23]等。
气道重塑的重要组成部分是平滑肌增生、血管生成。可致血管生成的细胞因子包括：血管内皮生长因子、bFGF、EGF、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、金属蛋白酶、TNF-α、IL-8、CXC 趋化因子、细胞外基质蛋白、NO 等，主要是由中性粒细胞、巨噬细胞、支气管或肺泡上皮、支气管平滑肌细胞等细胞分泌，活化血管内皮细胞并使其增生，增加血管通透性及诱导血管生成，改变微循环，参与气道慢性炎症[56-57]。吸烟诱导 TGF-β1 表达增加，也与 CB 气道重塑有关[58]。
PEG2受体的激活可以刺激腺苷酸环化酶活化，并上调细胞内环磷酸腺苷，后者上调可以关闭肺内肥大细胞钾离子通道，减弱肥大细胞的迁移和趋化[59]，减少相关炎症因子释放所引起的平滑肌增生及其他炎性反应。研究发现，非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者支气管活体组织检查标本及诱导痰上清液中，PGE2 水平升高，与此同时标本中 PEG2 受体即 EP-2、EP-4 受体亦上升，提示 PGE2 抗平滑肌细胞增生活性是通过激活 EP-2 和 EP-4 受体实现的[60]。
内皮素（endothelins，ET）是已知的最强支气管和血管收缩物质，在气管血管重塑方面也有重要作用。肺血管内皮细胞、气管、支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及神经内分泌细胞均可分泌 ET。现研究较为充分的 ET 家族包括 ET-1、ET-2、ET-3，其中最重要的为 ET-1；ET 发挥功用主要是通过 2 类受体即 ET-A、ET-B 实现，该受体广泛分布于全身器官组织，肺部是 ET 代谢和清除的首要器官[61]。AM 是肺内 ET 主要来源之一，有研究表明 AM 培养上清液 ET 浓度、诱导痰 ET 浓度与第 1 秒用力呼气量与预计值百分比呈负相关[62]。提示 AM 源性 ET 可能参与了 CB、慢阻肺阻塞性通气功能障碍的病理进展过程。
3 总结与展望
CB 发病机制复杂多样，参与的细胞与炎症因子关系错综复杂，炎症调控机制已深入基因层面。未来的研究重点可能在于阐明各参与因素之间的关系，包括炎症通路之间的联系与区别，阻断慢性炎症正性调控回路并实现从基础研究向临床实践的转化。炎症反应机制涉及炎症因子多样，氧化应激、黏液高分泌、气道表面脱水及气道重塑等均是 CB 重要病理生理机制，环环相扣，相互影响，这些研究的发展都为研究相关药物提供了更好的可能。
慢性支气管炎（chronic bronchitis，CB）作为一种临床诊断，主要以慢性咳嗽、咳痰为特征。CB 发生发展的首要病因是吸烟，其次为生物化学燃料吸入、室内外空气污染等。炎症反应是 CB 发展的核心机制，其中心环节为氧化应激，而黏液高分泌、气道表面脱水及气道重塑作为 CB 炎症反应的继发表现，各个环节互不独立、相互促进，炎症迁延不愈者可进展至肺气肿、肺高压、呼吸功能不全甚至呼吸衰竭等。由于各机制间相互影响、相互贯穿，因此本文首先对 CB 相关的炎症因子及代谢进行系统归纳，然后分别针对其中较为重要的发病机制进行综述。
1 炎症反应
1.1 炎症因子及代谢
多种细胞因子广泛参与炎症的发生发展，除了白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等常见炎症因子，更多的因子已被证实参与炎症过程。CD4+ T 淋巴细胞活化后可产生 IL-17，后者刺激支气管上皮细胞释放 IL-8 募集中性粒细胞，参与炎症反应[1]。CB 吸烟者支气管腺体中碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表达增加，其在促黏液高分泌[2]、调控肺部炎症和气道重塑[3]等方面可能具有重要作用。三叶因子家族肽类作为运动因子，可与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）协同作用参与呼吸道疾病状态下损伤黏膜的修复、黏蛋白及黏液分泌的调控等[4-5]。
活化巨噬细胞（activated macrophage，AM）分泌 TNF-α 后，后者可上调气道上皮细胞内的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1），升高的 MCP-1 又可正反馈性地促进 AM 在气道内聚集并发生呼吸爆发[6]，从而加强局部炎症，这提示各因子之间可能存在炎症级联放大效应；肺泡灌洗液中 AM 数量与血清中 MCP-1 和 TNF-α 并不存在相关性，说明气道炎症可能仅和局部炎症因子作用相关[7]。
嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞是 CB 急性发作时气道常见细胞，CB 急性发作时气道固有黏膜中嗜酸性粒细胞趋化因子及其受体（CCR3）表达增加，可募集嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞至气道发挥作用[8]。其他参与 CB 炎症过程的因子还包括巨噬细胞炎症蛋白-1α、基质金属蛋白酶-9[9]等。
肺泡表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、B、C、D 是天然宿主免疫保护蛋白胶原凝集素家族的成员，SP-A 和 SP-D 可通过调控多种细胞旁路促进微生物凝集及影响免疫细胞的功能[10]，这些旁路包括 Toll 样受体信号通路、吞噬作用及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路[11]。SP-A 自交联形成能力可能是体内重要的炎症评估指标之一，CB 患者肺泡灌洗液 SP-A 自交联能力降低，可能是疾病迁延不愈的原因之一[10]。SP-D 被氧化后其黏附细菌的能力下降，可使肺部免疫功能受损[11]。而在中性粒细胞性炎症的肺泡灌洗液中 SP-B、SP-C 水平并未下调，说明两者可能并不参与气道炎症的病理发生[12]。
瘦素可调控固有免疫和获得性免疫过程，作为一种促炎因子直接或间接参与炎症及自身免疫的发生，营养不良者血清瘦素降低可致免疫缺陷、易于感染。瘦素、瘦素受体（leptin receptor，Lepr）及其他细胞因子相互作用影响炎症进程，其中心性机制仍待阐明[13]。尽管Lepr 基因突变（Gln223Arg 位点）致使 Lepr 不能有效地结合瘦素发挥促炎作用；但研究发现，与健康对照组相比，CB 组Lepr 基因突变率增高，而血清瘦素水平在两组之间并无明显差异[14]，说明CB 患者Lepr 基因 Gln223Arg 位点突变加重炎症进程的原因，可能是通过直接影响瘦素生物学效应实现的。
多项研究表明，慢性炎症与红细胞黏度增加有关，CB 患者存在外周血红细胞干重、胞内硫醇、膜脂蛋白等水平下降，异常蛋白沉积、脂膜谱改变、膜脂质双层黏度增加等结构代谢性紊乱，这些紊乱可影响红细胞本身的功能特性，致使局部微循环及组织氧合异常，进一步加重原有炎症[15-16]。多聚不饱和脂肪酸不仅是细胞膜组成成分，亦是花生酸类代谢反应的底物，研究表明，慢性炎症性肺疾病患者红细胞膜饱和脂肪酸增加，不饱和脂肪酸降低，提示慢性呼吸性疾病的炎症进展，与红细胞膜表面脂肪酸代谢紊乱及抗/促炎性花生四烯酸类前体比率失调有关[17]。另外，神经酰胺、二氢神经酰胺等鞘脂类，亦参与氧化应激、细胞凋亡及气道炎症，其作用与阻断血管内皮细胞生长因子信号通路有关[18]。
1.2 重要炎症介质及通路
1.2.1 前列腺素 （prostaglandin，PG）E2 炎症机制 免疫炎性细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞等均可合成 PGE2。在炎症反应过程中，血管平滑肌细胞及巨噬细胞等表达炎症介质（包括 IL-1β、TNF-α 等），后者可激活环氧化酶（cyclooxygenase，COX）-2、mPGES-1 基因表达及核转录因子 NF-κB 旁路，间接上调 PGE2 的表达。一氧化氮（nitric oxide，NO）也可作用于 COX 而上调 PGE2。上调的 PGE2 可介导炎性细胞的迁移、凋亡、增生、血管通透、血管张力及下游细胞因子的产生，参与炎症发生发展[19]。蛋白酶激活受体（protease activated receptors，PAR）活化后可诱导 PGE2 的产生，后者可负反馈抑制 PAR1 表达及 PAR2 信号转导通路，调控炎症反应[20]。
1.2.2 激肽系统 激肽是重要的炎症介质，由激肽原酶分解激肽原形成，激肽释放酶-激肽系统与舒张血管、介导炎症及调节氧化应激等有关。激肽通过介导 NO 和 PG 类的产生来抑制氧化应激[21]。在气道炎性反应中，激肽可刺激腺体分泌、增加血管通透性、支气管收缩、刺激感觉神经增加鼻部症状等，加重疾病症状和体征。气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）可能与激肽受体上调有关。吸烟、病原微生物感染等都是 AHR 常见的环境高危因素，环境因子刺激促炎因子如 TNF-α、IL 等，活化细胞内丝裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和 NF-κB 依赖的炎症通路，从而上调激肽受体介导 AHR 的发生[22]。
1.2.3 晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）系统 RAGE 系统可能是慢性呼吸性疾病的一种新型促炎旁路。RAGE 是细胞表面受体免疫球蛋白超家族中的成员之一，能够识别病源性和宿主源性配体，从而启动对组织损伤、感染及炎症的免疫应答反应。RAGE 信号通路中，RAGE 结合不同的配体，能够激活下游不同的信号分子，从而介导多种信号通路的激活，包括 Ras、Ras-ERK1/2、p38-MAPK 等，最终激活一系列的转录因子包括 NF-κB、AP-1、STAT 等，调控细胞功能状态。近期研究发现RAGE 基因多形性与气道阻塞相关，除此之外，动物和临床试验研究亦发现在慢性气道疾病中，RAGE 及其配体表达增加，而可溶性 RAGE（内源性 RAGE 信号通路抑制剂）表达降低。现认为，慢性气道疾病中性粒细胞性炎症与可溶性 RAGE 减少有关，活化的中性粒细胞分泌的蛋白酶能够降解可溶性 RAGE，导致中性粒细胞募集、活化抑制减少，最终引起炎症持续[23]。
1.2.4 MAPK 通路 MAPK 是细胞内一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，现已发现并行的多条 MAPK 通路，包括细胞外信号调控激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路、p38MAPK 及 c-Jun 氨基末端激酶通路等，参与细胞内多种生物学反应包括细胞转化、凋亡、应激调控等。来源于巨噬细胞的 COX-2、PGE2、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 在炎症发生发展方面具有重要作用；研究表明，上述 3 种炎症相关物质可能由不同 MAPK 介导，其中 COX-2 的表达和 PGE2 的合成可能是 ERK 和 p38-MAPK 作用，TGF-β 的表达则可能是 ERK MAPK 的作用[24]。
1.2.5 PAR 通路 PAR 属于 G 蛋白偶联受体家族成员，其 N-末端可被蛋白酶（如胰蛋白酶、组织激肽释放酶等）裂解，裂解后形成的新 N-末端可结合、激活自身受体。PAR-2 是该家族成员之一，其能通过多种途径介导细胞内信号转导通路，包括 ERK1/2 及 NF-κB 介导的基因转录等，参与多种细胞反应。激活的 PAR-2 可激活气道上皮细胞释放 IL-6、IL-8、MCP-1 等多种炎性因子，募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等，参与气道炎症反应[25]。
2 炎症反应相关重要机制
2.1 氧化应激
氧化应激是炎症过程的中心环节，功能性地参与了 CB 的发生发展。肺部氧化应激事件主要原因是主动和被动吸烟。吸烟激活的肺部中性粒细胞和巨噬细胞，同时分泌蛋白酶和抗蛋白酶类物质，蛋白酶-抗蛋白酶失衡可导致肺部炎症病变。研究发现血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂升高与肺气肿相关，而该物质升高可能为肺部炎症反应的继发事件[26]。吸烟相关的 CB 患者肺泡灌洗液中超氧阴离子（O2－）产生增加，这与肺泡灌洗液中性粒细胞增加相关，而增加的 O2－ 与肺功能损害之间是否具有相关性颇具争议[27]。
氧化应激损害抗蛋白酶的结构及功能，导致蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，因此，相关的蛋白质组学可以用来筛选 CB 的生物标志物和揭示疾病的特异机制。研究发现 CB 犬模型肺泡灌洗液内有 9 种蛋白表达增加，包括 β-肌动蛋白、补体 C3、α1-抗胰蛋白酶、载脂蛋白-A1、结合珠蛋白、转酮醇酶，另外一种蛋白溶菌酶 C 则降低[28]。Nicholas 等[29]发现，作为慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的生物标志物，载脂蛋白-A1 仅位于气道及内皮表面，而脂钙蛋白 1 主要出现在支气管上皮细胞核周，两种物质均与固有免疫有关，两者在慢阻肺的减少提示了可能的固有免疫缺陷，可能为慢阻肺急性加重的原因之一。
吸烟作为 CB 常见病因，常规的观念认为戒烟可以减少炎症并阻止炎症发展。但有研究显示，戒烟并不能阻止气道炎症的发展，戒烟后气道内氧化物和蛋白酶仍呈现持续高水平状态[30]，其机制可能与氧化应激所致的转录因子激活、染色质重组有关[31]。
2.2 黏液高分泌
CB 患者气管支气管杯状细胞增生、黏液腺增大，炎性刺激引起黏液化生，导致黏液高分泌，最终引起气道狭窄、阻塞，纤毛清除率和呼气峰流速降低，是 CB 的病理机制之一[32]。正常痰液主要由黏蛋白组成，黏蛋白分为分泌性黏蛋白和膜相关黏蛋白，后者是细胞膜表面病原受体，可启动细胞内信号通路，发挥固有免疫作用[33]。黏蛋白组成成分聚乳糖胺链末端唾液酸 Lewis（x）的表达与气道炎症及感染有关[34]。人体气道凝胶样黏蛋白主要为 MUC5AC 和 MUC5B，一般在健康者中很难检测到，炎症时两者或其中之一会增加，不同疾病有一定差异[35]。慢阻肺患者痰液中 MUC5AC 和 MUC5B 均有异常高表达，但以 MUC5B 为主[36]。研究表明，巨噬细胞可诱导支气管上皮细胞 MUC5B 的表达，抑制黏蛋白 MUC5AC，参与杯状细胞增生[35]；且也有研究发现，CB 犬支气管刷检标本中 MUC5AC 样黏蛋白基因 mRNA 的表达显著增加，提示其在疾病发展中的重要作用[37]。
血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是肺部非肾上腺非胆碱抑制性递质，研究表明 CB 支气管腺体中 VIP 阳性的神经致密度明显增高，并与吸烟史呈正相关[38]。1 型和 2 型 VIP 受体[39]在 CB 患者支气管上皮、腺体及血管中表达亦增加。促炎因子速激肽类也可介导黏液分泌，除了感觉神经依赖性分泌机制外，炎性细胞来源的速激肽可刺激 NK-1 受体引起腺体分泌[40]。
15-脂氧合酶同工酶（15-lipoxygenase，15-LO）是被高度调控的脂质过氧化物酶类，能够催化花生四烯酸类物质的氧化过程，参与抗炎、促炎及调控黏液高分泌。CB 患者 15-LO 表达增加，15-LOa mRNA 表达阳性细胞数与 IL-4 mRNA 阳性细胞数呈正相关[41]，而后者又与气道炎症程度成正比[42]，这为进一步探索气道炎症及黏液高分泌的发展机制提供了线索。
2.3 气道表面脱水
囊性纤维化跨膜调控因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因编码环磷酸腺苷依赖的氯离子（ Cl－） 通道和气道上皮钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）蛋白[43-44]，该基因突变可导致上皮 Cl－分泌减少及气道钠离子（ Na+）吸收增加。Mall 等[45]建立了气道特异性 ENaC 小鼠模型，发现气道 Na+ 吸收增加可引起气道表面液体容量减少，黏液浓度增加，痰液转运及黏附延迟，引起严重的自发性肺疾病。气道表面脱水足以引起持续的中性粒细胞性气道炎症和慢性黏液阻塞，并引起短暂的嗜酸性粒细胞性气道炎症和肺气肿[46]。香烟烟雾可抑制CFTR 基因表达、蛋白及其功能[47]，介导 CFTR 蛋白内化，引起获得性的 CFTR 蛋白缺乏，可能为 CB 的发病机制之一，气道再水化有望成为治疗 CB 方法之一[48]。
2.4 气道重塑
CB 患者气道形态学改变是炎症过程的结果，主要是支气管壁的单核细胞浸润及气道腔内中性粒细胞的作用。气道重塑主要临床表现是气流阻塞。研究表明表皮及黏膜下区不同炎性细胞种类及密度与第 1 秒用力呼气量占用力肺活量百分率密切相关[49]。CD8+ 淋巴细胞数量及 CD8+/CD4+ 细胞比率增加，也与肺功能的下降有关[50-51]。已证实与气流阻塞相关的因素包括血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、髓过氧化物酶[52]、组织 IL-9、干扰素-γ 诱导蛋白-10[53]、MCP-1[54]、IL-8 浓度和中性粒细胞数量[55]、RAGE 基因多态性[23]等。
气道重塑的重要组成部分是平滑肌增生、血管生成。可致血管生成的细胞因子包括：血管内皮生长因子、bFGF、EGF、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、金属蛋白酶、TNF-α、IL-8、CXC 趋化因子、细胞外基质蛋白、NO 等，主要是由中性粒细胞、巨噬细胞、支气管或肺泡上皮、支气管平滑肌细胞等细胞分泌，活化血管内皮细胞并使其增生，增加血管通透性及诱导血管生成，改变微循环，参与气道慢性炎症[56-57]。吸烟诱导 TGF-β1 表达增加，也与 CB 气道重塑有关[58]。
PEG2受体的激活可以刺激腺苷酸环化酶活化，并上调细胞内环磷酸腺苷，后者上调可以关闭肺内肥大细胞钾离子通道，减弱肥大细胞的迁移和趋化[59]，减少相关炎症因子释放所引起的平滑肌增生及其他炎性反应。研究发现，非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者支气管活体组织检查标本及诱导痰上清液中，PGE2 水平升高，与此同时标本中 PEG2 受体即 EP-2、EP-4 受体亦上升，提示 PGE2 抗平滑肌细胞增生活性是通过激活 EP-2 和 EP-4 受体实现的[60]。
内皮素（endothelins，ET）是已知的最强支气管和血管收缩物质，在气管血管重塑方面也有重要作用。肺血管内皮细胞、气管、支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及神经内分泌细胞均可分泌 ET。现研究较为充分的 ET 家族包括 ET-1、ET-2、ET-3，其中最重要的为 ET-1；ET 发挥功用主要是通过 2 类受体即 ET-A、ET-B 实现，该受体广泛分布于全身器官组织，肺部是 ET 代谢和清除的首要器官[61]。AM 是肺内 ET 主要来源之一，有研究表明 AM 培养上清液 ET 浓度、诱导痰 ET 浓度与第 1 秒用力呼气量与预计值百分比呈负相关[62]。提示 AM 源性 ET 可能参与了 CB、慢阻肺阻塞性通气功能障碍的病理进展过程。
3 总结与展望
CB 发病机制复杂多样，参与的细胞与炎症因子关系错综复杂，炎症调控机制已深入基因层面。未来的研究重点可能在于阐明各参与因素之间的关系，包括炎症通路之间的联系与区别，阻断慢性炎症正性调控回路并实现从基础研究向临床实践的转化。炎症反应机制涉及炎症因子多样，氧化应激、黏液高分泌、气道表面脱水及气道重塑等均是 CB 重要病理生理机制，环环相扣，相互影响，这些研究的发展都为研究相关药物提供了更好的可能。