在儿童过敏性哮喘治疗方法中，特异性免疫治疗是目前唯一针对支气管哮喘的对因治疗，舌下特异性免疫疗法（sublingual immunotherapy，SLIT）是近年来提倡的针对过敏性哮喘的新疗法，与传统的皮下特异性免疫疗法相比，SLIT 对儿童过敏性哮喘患者具有更高的安全性且易于管理，SLIT 日益受到关注，并引发了大量的研究。SLIT 的作用机制虽已有一些研究，但尚不十分明确，大多数的研究是以临床研究为主。近年来，大量国内外研究表明，SLIT 对儿童过敏性哮喘治疗安全、有效，无严重不良事件发生，且可以减少过敏的发生频率。但 SLIT 临床应用中仍有很多问题需进一步研究解决，如其确切的作用机制、准确的剂量、是否应该减少 SLIT 药物的用量以及可否用来进行预防等。该文就其研究进展进行了综述。
引用本文： 郑忠梅, 毛萌. 儿童过敏性哮喘舌下特异性免疫治疗的研究进展. 华西医学, 2017, 32(2): 286-289. doi: 10.7507/1002-0179.201508153 复制
哮喘是气道慢性炎症性疾病，其发病机制尚不完全清楚。尽管哮喘研究领域取得很大进展，但哮喘在世界各地的发病率仍较高[1]。其中过敏性哮喘呈逐年增加趋势，它给工业化及发展中国家公共卫生支出带来巨大负担[2-3]。儿童过敏性哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，发作时表现为喘息、气促、胸闷和咳嗽等呼吸道的症状，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状的严重程度可随哮喘发生的时间和外在环境的影响而变化。过敏性哮喘是最容易被识别的哮喘表型，因为其发病常与环境中的过敏因素或者某些特殊物质相关。过敏性哮喘首次发作通常始于儿童期，这些儿童大多可以追溯到个人或家族过敏疾病史，如湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏。如果给这部分患者在治疗前做诱导痰液检查，往往提示嗜酸性气道炎症，这些患者对吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗的反应较好[4]。脱敏疗法被认为是目前唯一针对病因的治疗方法。近年来，世界变态反应组织研究用于舌下特异性免疫疗法（sublingual immunotherapy，SLIT），并提出 SLIT 在成人过敏性鼻炎和儿童过敏性鼻炎及哮喘治疗中是有效的[5]。SLIT 作为一种安全性更高、耐受性更好的非注射式治疗途径，被逐渐应用于儿科学领域[6]。SLIT 是指将一定剂量的过敏原滴于舌下，利用口腔黏膜免疫系统对过敏原的吸收递呈过程，与通过皮下注射变应原制剂，使患者对该变应原的耐受性逐渐增强的皮下特异性免疫疗法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）相比，由于口腔黏膜含有较少数量的炎性细胞，在 SLIT 过程中接受同等剂量的过敏原刺激后，释放的炎症介质相对较少，免疫治疗安全性更高[7-8]。因此，本文主要针对 SLIT 对儿童过敏性哮喘的研究进展予以综述。
1 脱敏治疗发展概述
SLIT 于 1986 年首次被报告[9]。首个关于哮喘 SLIT 的 Meta 分析是由 Olaguíbel 等[10] 完成的，在对 256 例 14 岁以内儿童进行的 7 项随机双盲、安慰剂对照临床试验研究中，有 5 项研究表明 SLIT 显著改善了哮喘症状评分[标准化均数差（standardized mean difference，SMD）=–1.42，95% 置信区间（confidence interval，CI）（–2.51，–0.34），P=0.010]；并且还明显改善了药物需求评分（SMD=–1.01）。1988 年，世界卫生组织确认了其有效性。因为 SLIT 的有效性、安全性以及易于管理，SLIT 已被广泛应用[11]。此后，SLIT 逐渐正式被国际共识文件接受为一种可行的治疗成人和儿童的替代 SCIT 的方法[5, 12-13]。我国学者近年来也在粉尘螨滴剂治疗支气管哮喘上做了较多努力，并取得了一定的成果，2009 年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》将 SLIT 作为儿童螨性支气管哮喘的治疗方法之一[14]。在 2012 年哮喘国际共识中也指出 SLIT 治疗途径方便且无痛，适合儿童使用[15]。
2 过敏性哮喘脱敏治疗机制
多年以来，哮喘一直被认为是一种主要由 Th2 细胞介导的疾病，Th2 细胞促进 B 细胞产生大量免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 和分泌炎症性细胞因子，白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 明显增多，体内总 IgE 水平和特异性 IgE 水平增高，最终诱发速发型变态反应和慢性气道炎症。然而，近年来的研究发现，许多其他类型的免疫相关细胞也参与哮喘的病理过程，如 Treg 细胞，Th1 和 Th17 细胞[16-17]，同时，许多细胞因子在过敏性哮喘发病的各个阶段起着不同的作用。目前 SLIT 治疗支气管哮喘的原理尚不十分明确，现在普遍认同的主要机制为变应原被口腔黏膜中的树突状细胞所捕获，并迁移引流至淋巴结，调节或抑制 T 细胞分泌干扰素-γ 和 IL-10 兴奋性，阻断 IgG1 和 IgG4 的抗体生成，有效抑制 Th2 型免疫应答，使 Th2 细胞因子（IL-4 和 IL-13）分泌减少，抑制气道嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润以及 IgE 产生[18]。
3 SLIT 的有效性及安全性
Eifan 等[19] 通过对螨虫过敏的儿童哮喘/过敏性鼻炎研究来评价 SCIT 和 SLIT 的有效性，结果表明 SLIT 和 SCIT 与用药治疗组相比，前两者在症状控制和用药剂量减少方面显示出显著的积极作用。此外，治疗 1 年后，与药物治疗组相比，SLIT 组中，Der p 1 驱动的 IL-10 显著增加，而且，Bet v 1 驱动的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β仅在 SLIT 组显著增加。有超过 60 篇关于 SLIT 的随机对照试验研究，其中有多个试验是为哮喘专门设计的。在儿童中的研究较多，特别是针对屋尘螨过敏患儿的研究[19-21]，结果表明可以减少哮喘症状、改善肺功能、减少视觉模拟评分（visual analogue scale score，VAS）以及降低血清 IgE 水平。Marogna 等[22] 研究发现，在为期 4 年或 5 年给予 SLIT 治疗的队列中，临床疗效持续了 8 年，新的过敏在 SLIT 组也有减少。最近的研究也表明了 SLIT 的这种效果，并且 SLIT 还能降低气道高反应[22-23]。Keles 等[24] 报道 SLIT 可以有效控制哮喘症状及减少激素药物用量，但单独使用免疫治疗方法并未减少 VAS 评分。
Mosbech[25] 在对哮喘进行积极控制的基础上，对 602 例屋尘螨过敏的哮喘患者予以 SLIT 治疗，以观察是否可以减少糖皮质激素的吸入，结果发现在予以 SLIT 治疗 1 年后，与安慰剂组相比，SLIT 组减少了超过 80 μg/d 的吸入布地奈德用量。此后，有研究也报道了 SLIT 可以显著减少哮喘临床症状及药物评分[26-27]。Tao 等[28] 的 Meta 分析指出 SLIT 可以明显改善哮喘症状（SMD=–0.74，P=0.006）和药物评分（SMD=–0.78，P=0.02），并且皮肤点刺试验也得到了改进。丁莲富等[29] 也报道了 SLIT 治疗过敏性哮喘的有效性，其治疗机制可能与抑制 IL-17 的表达和促进 IL-35 表达有关。Liao 等[30] 指出，对于 18 岁以下的哮喘患者，SLIT 不仅能明显改善其哮喘症状（P=0.007），而且还能提高 IgG4 水平（P=0.011），但屋尘螨特异性 IgE 无明显变化[95% CI（–0.045，0.905），P=0.076]。
在对 SLIT 安全性的研究方面，Rienzo 等[31] 在为期 3 年的开放性研究中，对 511 例过敏性鼻炎和哮喘患者予以 SLIT 治疗，结果发现有 5.9% 的患者出现了新的过敏症状，而对照组中有 38.0% 的患者出现了新的过敏症状。SLIT 局部不良反应较轻微，一般为咽喉部不适等，对 5 岁以内的儿童是安全的。在大多数患儿中，尤其是在 SLIT 治疗的早期阶段中，可能会出现局部不良反应，如口腔瘙痒或嘴唇轻度肿胀[32]。SLIT 的局部不良反应通常出现在摄入后数分钟或数小时，且持续时间较短（一般<14 d），常可自行缓解或仅需调整剂量后得到缓解。全身反应如荨麻疹、血管性水肿及喘息很少见，这些不良反应可能主要发生在剂量递增期间。SLIT 安全的剂量-反应关系还未正式定义，部分原因是因为缺乏一种通用的分级系统，不良反应的发生可能是剂量依赖性和过敏原依赖性[33-34]。目前无致命的不良事件被报道，但有文献指出，在 SLIT 治疗中有 12 例发生过敏性休克，发生过敏性休克的这些患者，多为对多种花粉过敏、对乳胶过敏、过度用量和大剂量用药、既往对 SLIT 注射过敏的患者[35-36]。SLIT 的疗效和安全性在美国的几个临床试验中都得到了较好的证实[37]。
在针对 SLIT 的安全性方面，世界变态反应工作组提出了一种基于局部临床不良事件的严重程度分级，这种局部不良反应在 SLIT 的应用中比较普遍，需基于国际医学用语词典命名系统，以提高和统一监控 SLIT 报告的安全性[38]。Cromwell 等[39] 提出以精确的减少治疗相关不良反应的风险为目的进行重组低过敏原的开发。这种先进方法，在未来会带来为患者量身定做的免疫治疗，可以利用低过敏性变异特点的优势，以提高给药剂量，同时减少 IgE 反应性和随之带来的治疗相关不良反应风险。最近的系统评价将 SLIT 在过敏性鼻炎及哮喘治疗与使用其他疗法的有效性和安全性进行对比，得出的结论是证据本身具有较高的真实性，但尚需要确定最佳剂量的高质量的研究[40-41]。
综上所述，大量研究表明 SLIT 对儿童过敏性哮喘的治疗安全有效，无严重不良事件发生，能预防新的过敏症发生。SLIT 治疗早期干预，如在过敏性哮喘转变为持续性哮喘前进行干预，可以成为儿童哮喘全球防治研究的策略，可能会降低致敏发生和发展为哮喘的可能，但 SLIT 治疗早期干预对高危儿童预防性使用的有效性仍需进一步研究[42]。目前对 SLIT 仍有许多问题有待解决，如过敏原的最佳剂量、作用机制的深入研究、SLIT 是否可以在吸入类固醇激素减少后减少哮喘发作频率和发作时间等，期待相关研究的进一步开展。
哮喘是气道慢性炎症性疾病，其发病机制尚不完全清楚。尽管哮喘研究领域取得很大进展，但哮喘在世界各地的发病率仍较高[1]。其中过敏性哮喘呈逐年增加趋势，它给工业化及发展中国家公共卫生支出带来巨大负担[2-3]。儿童过敏性哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，发作时表现为喘息、气促、胸闷和咳嗽等呼吸道的症状，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状的严重程度可随哮喘发生的时间和外在环境的影响而变化。过敏性哮喘是最容易被识别的哮喘表型，因为其发病常与环境中的过敏因素或者某些特殊物质相关。过敏性哮喘首次发作通常始于儿童期，这些儿童大多可以追溯到个人或家族过敏疾病史，如湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏。如果给这部分患者在治疗前做诱导痰液检查，往往提示嗜酸性气道炎症，这些患者对吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗的反应较好[4]。脱敏疗法被认为是目前唯一针对病因的治疗方法。近年来，世界变态反应组织研究用于舌下特异性免疫疗法（sublingual immunotherapy，SLIT），并提出 SLIT 在成人过敏性鼻炎和儿童过敏性鼻炎及哮喘治疗中是有效的[5]。SLIT 作为一种安全性更高、耐受性更好的非注射式治疗途径，被逐渐应用于儿科学领域[6]。SLIT 是指将一定剂量的过敏原滴于舌下，利用口腔黏膜免疫系统对过敏原的吸收递呈过程，与通过皮下注射变应原制剂，使患者对该变应原的耐受性逐渐增强的皮下特异性免疫疗法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）相比，由于口腔黏膜含有较少数量的炎性细胞，在 SLIT 过程中接受同等剂量的过敏原刺激后，释放的炎症介质相对较少，免疫治疗安全性更高[7-8]。因此，本文主要针对 SLIT 对儿童过敏性哮喘的研究进展予以综述。
1 脱敏治疗发展概述
SLIT 于 1986 年首次被报告[9]。首个关于哮喘 SLIT 的 Meta 分析是由 Olaguíbel 等[10] 完成的，在对 256 例 14 岁以内儿童进行的 7 项随机双盲、安慰剂对照临床试验研究中，有 5 项研究表明 SLIT 显著改善了哮喘症状评分[标准化均数差（standardized mean difference，SMD）=–1.42，95% 置信区间（confidence interval，CI）（–2.51，–0.34），P=0.010]；并且还明显改善了药物需求评分（SMD=–1.01）。1988 年，世界卫生组织确认了其有效性。因为 SLIT 的有效性、安全性以及易于管理，SLIT 已被广泛应用[11]。此后，SLIT 逐渐正式被国际共识文件接受为一种可行的治疗成人和儿童的替代 SCIT 的方法[5, 12-13]。我国学者近年来也在粉尘螨滴剂治疗支气管哮喘上做了较多努力，并取得了一定的成果，2009 年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》将 SLIT 作为儿童螨性支气管哮喘的治疗方法之一[14]。在 2012 年哮喘国际共识中也指出 SLIT 治疗途径方便且无痛，适合儿童使用[15]。
2 过敏性哮喘脱敏治疗机制
多年以来，哮喘一直被认为是一种主要由 Th2 细胞介导的疾病，Th2 细胞促进 B 细胞产生大量免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 和分泌炎症性细胞因子，白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 明显增多，体内总 IgE 水平和特异性 IgE 水平增高，最终诱发速发型变态反应和慢性气道炎症。然而，近年来的研究发现，许多其他类型的免疫相关细胞也参与哮喘的病理过程，如 Treg 细胞，Th1 和 Th17 细胞[16-17]，同时，许多细胞因子在过敏性哮喘发病的各个阶段起着不同的作用。目前 SLIT 治疗支气管哮喘的原理尚不十分明确，现在普遍认同的主要机制为变应原被口腔黏膜中的树突状细胞所捕获，并迁移引流至淋巴结，调节或抑制 T 细胞分泌干扰素-γ 和 IL-10 兴奋性，阻断 IgG1 和 IgG4 的抗体生成，有效抑制 Th2 型免疫应答，使 Th2 细胞因子（IL-4 和 IL-13）分泌减少，抑制气道嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润以及 IgE 产生[18]。
3 SLIT 的有效性及安全性
Eifan 等[19] 通过对螨虫过敏的儿童哮喘/过敏性鼻炎研究来评价 SCIT 和 SLIT 的有效性，结果表明 SLIT 和 SCIT 与用药治疗组相比，前两者在症状控制和用药剂量减少方面显示出显著的积极作用。此外，治疗 1 年后，与药物治疗组相比，SLIT 组中，Der p 1 驱动的 IL-10 显著增加，而且，Bet v 1 驱动的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β仅在 SLIT 组显著增加。有超过 60 篇关于 SLIT 的随机对照试验研究，其中有多个试验是为哮喘专门设计的。在儿童中的研究较多，特别是针对屋尘螨过敏患儿的研究[19-21]，结果表明可以减少哮喘症状、改善肺功能、减少视觉模拟评分（visual analogue scale score，VAS）以及降低血清 IgE 水平。Marogna 等[22] 研究发现，在为期 4 年或 5 年给予 SLIT 治疗的队列中，临床疗效持续了 8 年，新的过敏在 SLIT 组也有减少。最近的研究也表明了 SLIT 的这种效果，并且 SLIT 还能降低气道高反应[22-23]。Keles 等[24] 报道 SLIT 可以有效控制哮喘症状及减少激素药物用量，但单独使用免疫治疗方法并未减少 VAS 评分。
Mosbech[25] 在对哮喘进行积极控制的基础上，对 602 例屋尘螨过敏的哮喘患者予以 SLIT 治疗，以观察是否可以减少糖皮质激素的吸入，结果发现在予以 SLIT 治疗 1 年后，与安慰剂组相比，SLIT 组减少了超过 80 μg/d 的吸入布地奈德用量。此后，有研究也报道了 SLIT 可以显著减少哮喘临床症状及药物评分[26-27]。Tao 等[28] 的 Meta 分析指出 SLIT 可以明显改善哮喘症状（SMD=–0.74，P=0.006）和药物评分（SMD=–0.78，P=0.02），并且皮肤点刺试验也得到了改进。丁莲富等[29] 也报道了 SLIT 治疗过敏性哮喘的有效性，其治疗机制可能与抑制 IL-17 的表达和促进 IL-35 表达有关。Liao 等[30] 指出，对于 18 岁以下的哮喘患者，SLIT 不仅能明显改善其哮喘症状（P=0.007），而且还能提高 IgG4 水平（P=0.011），但屋尘螨特异性 IgE 无明显变化[95% CI（–0.045，0.905），P=0.076]。
在对 SLIT 安全性的研究方面，Rienzo 等[31] 在为期 3 年的开放性研究中，对 511 例过敏性鼻炎和哮喘患者予以 SLIT 治疗，结果发现有 5.9% 的患者出现了新的过敏症状，而对照组中有 38.0% 的患者出现了新的过敏症状。SLIT 局部不良反应较轻微，一般为咽喉部不适等，对 5 岁以内的儿童是安全的。在大多数患儿中，尤其是在 SLIT 治疗的早期阶段中，可能会出现局部不良反应，如口腔瘙痒或嘴唇轻度肿胀[32]。SLIT 的局部不良反应通常出现在摄入后数分钟或数小时，且持续时间较短（一般<14 d），常可自行缓解或仅需调整剂量后得到缓解。全身反应如荨麻疹、血管性水肿及喘息很少见，这些不良反应可能主要发生在剂量递增期间。SLIT 安全的剂量-反应关系还未正式定义，部分原因是因为缺乏一种通用的分级系统，不良反应的发生可能是剂量依赖性和过敏原依赖性[33-34]。目前无致命的不良事件被报道，但有文献指出，在 SLIT 治疗中有 12 例发生过敏性休克，发生过敏性休克的这些患者，多为对多种花粉过敏、对乳胶过敏、过度用量和大剂量用药、既往对 SLIT 注射过敏的患者[35-36]。SLIT 的疗效和安全性在美国的几个临床试验中都得到了较好的证实[37]。
在针对 SLIT 的安全性方面，世界变态反应工作组提出了一种基于局部临床不良事件的严重程度分级，这种局部不良反应在 SLIT 的应用中比较普遍，需基于国际医学用语词典命名系统，以提高和统一监控 SLIT 报告的安全性[38]。Cromwell 等[39] 提出以精确的减少治疗相关不良反应的风险为目的进行重组低过敏原的开发。这种先进方法，在未来会带来为患者量身定做的免疫治疗，可以利用低过敏性变异特点的优势，以提高给药剂量，同时减少 IgE 反应性和随之带来的治疗相关不良反应风险。最近的系统评价将 SLIT 在过敏性鼻炎及哮喘治疗与使用其他疗法的有效性和安全性进行对比，得出的结论是证据本身具有较高的真实性，但尚需要确定最佳剂量的高质量的研究[40-41]。
综上所述，大量研究表明 SLIT 对儿童过敏性哮喘的治疗安全有效，无严重不良事件发生，能预防新的过敏症发生。SLIT 治疗早期干预，如在过敏性哮喘转变为持续性哮喘前进行干预，可以成为儿童哮喘全球防治研究的策略，可能会降低致敏发生和发展为哮喘的可能，但 SLIT 治疗早期干预对高危儿童预防性使用的有效性仍需进一步研究[42]。目前对 SLIT 仍有许多问题有待解决，如过敏原的最佳剂量、作用机制的深入研究、SLIT 是否可以在吸入类固醇激素减少后减少哮喘发作频率和发作时间等，期待相关研究的进一步开展。