引用本文： 张娟, 杨小东, 王玉芳, 胡秋芳, 张艺, 吴立雪. 普通变异性免疫缺陷病合并麦胶性肠病一例并文献复习. 华西医学, 2015, 30(12): 2208-2211. doi: 10.7507/1002-0179.20150634 复制
普通变异性免疫缺陷病（CVID）是一组仅次于选择性免疫球蛋白（Ig）A缺陷的常见原发性免疫缺陷病，其主要特点是Ig水平降低和反复感染，其中胃肠道疾病率较高，大约60%未经治疗的CVID患者可出现腹泻。麦胶性肠病是由摄入麦胶饮食而诱发的自身免疫性疾病，以小肠绒毛损害和营养物质吸收障碍为特征。CVID患者同时存在肠道损伤时很难诊断其是否合并有麦胶性肠病，因为这两种疾病可以出现在同一患者身上，而经无麦胶饮食治疗后根据CVID患者肠道黏膜的组织学有无改变可用来鉴别其是否合并麦胶性肠病[1]。因此，本研究拟通过对该类患者的治疗及文献复习加深对二者的认识，以期做到早期诊断、早治疗，以延误其并发症的发生。现报告如下。
1 病例介绍
患者 男，22岁。因“反复 腹泻1+年”于2013年11月2日收入我科治疗。既往史：1+年来患者每1～2个月“感冒”1次，表现为发热，咽干、鼻塞、咳嗽、咳痰，体温最高39℃，无盗汗、潮热等，就诊于当地诊所，输液（具体不详）后体温降至正常。1+年来体质量下降约13 kg。2012年患者无明显诱因出现腹泻，为黄色水样或糊状大便，6～7次/d，200～300 mL/次，缓解期大便3～4次/d。自服“蒙脱石散（商品名：思密达）、颠茄磺苄啶片（商品名：泻立停）”等无好转，就诊于云南省第二人民医院。电解质示：低镁、低钾、低钙，行腹部彩色多普勒超声未见明显异常；胃镜：十二指肠球部增生性病变；十二指肠球部病理检查：炎性息肉状增生伴急性变化，十二指肠炎，慢性非萎缩性胃炎。肠镜：回盲瓣、直肠黏膜糜烂；肠黏膜病理检查：炎性坏死组织及肉芽组织。小肠气钡造影：肠易激综合征，十二指肠管壁毛糙、黏膜增粗，炎性改变。诊断及治疗不详，长期大便3～4次/d，多次就诊于当地诊所，查电解质均提示“低钾、低镁、低钙”，具体值不详，腹泻无明显好转，后就诊于我科。
肝肾功能显示：谷丙转氨酶102 U/L，谷草转氨酶145 U/L，白蛋白32.2 g/L，球蛋白12.9 g/L，钾2.91 mmol/L，钙1.54 mmol/L，镁0.25 mmol/L。尿电解质示：钾15.04 mmol/L。大便菌群比示：极少量似酵母样菌，杆球比3︰1，镜下菌量轻度减少。免疫功能检查示：IgG 0.84 g/L（参考值8～15.5 g/L），Ig A＜66.70 mg/L（参考值836～2 900 mg/L），Ig M 282.00 mg/L（参考值700～2 200 mg/L）。血常规、大便常规+隐血、凝血常规、结核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体未见异常。胶囊内镜：空肠黏膜肿胀，铺路石样改变，性质？回肠多发息肉。结肠镜：直肠及结肠未见异常；胸部CT：双肺支气管扩张伴感染（图 1）；CT肠道薄层三维重建：全腹肠段充盈、扩张，十二指肠及空肠大部分肠壁增厚，强化明显，肠系膜淋巴结明显增大，肠系膜上动脉压迫十二指肠水平段：考虑炎性肠病可能性大；肝脏体积增大，脾脏体积增大（图 2）。小肠镜：小肠黏膜广泛颗粒样改变伴部分区域铺路石样改变，性质？小肠镜活体组织检查（活检）：（距幽门50、100、150 cm及十二指肠球部）镜下见小肠绒毛萎缩，黏膜内水肿，腺体分泌减少，黏膜内淋巴细胞增多，有淋巴滤泡形成，考虑为吸收不良综合征；（距幽门100 cm）免疫组织化学染色示：黏膜上皮及腺体内增多淋巴细胞为CD3ε（+）、CD4（－）、CD8（+）、CD20（－）、CD56（－）、计数每100个上皮细胞内淋巴细胞数量＞30个。结合其他切片上的绒毛萎缩[绒毛高度比宽度正常为（4～5）︰1，此例为（1.0～1.5）︰1]，病理学诊断为：病变符合麦胶性肠病的小肠改变（图 3～7）。住院期间多次查电解质均提示低钾、低镁、低钙，多次复查免疫全套IgG、IgA、IgM均低，予以输注丙种球蛋白等治疗后腹泻症状改善，大便约1～2次/d，黄色糊状便或成形便，无黏液、脓血等，复查IgG 4.8 g/L，IgA＜66.70 mg/L，IgM 478 mg/L，院外定期输注丙种球蛋白。
图1
患者胸部CT像 可见双肺支气管扩张（白箭） 图 2 患者CT肠道薄层三维重建像 2a. 全腹肠段充盈、扩张（白箭） 2b. 十二指肠及空肠大部分肠壁增厚，强化明显，肠系膜淋巴结明显增大（白箭）
图7
患者小肠绒毛免疫组织化学像（免疫组织化学染色×200） 绒毛高度比宽度为（1.0 ~ 1.5）︰1 7a. CD3ε（+） 7b. CD4（－） 7c. CD8（+） 7d. CD20（－） 7e. CD56（－）
2 讨论
CVID因其发病年龄不定，病因、发病机制多样以及临床表现易变，故以“变异”著称，常在儿童时期发病，大多数患者也直到成人才确诊，所以又称为迟发型或成人型低丙球蛋白血症[2-3]。CVID临床表现具有异质性，因缺乏保护性抗体易于受到各种病原菌的感染（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体等）。不同部位发生感染的概率不一致，呼吸道感染比例最高占90%，如肺炎、鼻窦炎、支气管炎，其中70%可以发展为中耳炎和多重感染，如果未及时治疗可造成长期、持续的肺部损害，最终导致支气管扩张、肺气肿、肺纤维化，晚期可出现呼吸衰竭[4-7]。胃肠道感染占19.3%，其他部位感染占12.7%，中枢神经系统感染占6.9%，败血症占2.7%，皮肤感染占2.4%，肝脏感染占1.2%，另外没有感染比例占4.7%。其主要诊断标准包括有：①出现免疫缺陷的年龄≥4岁；②成人血清IgG＜5 g/L或低于同龄人2.5个百分率，通常IgA低于成人正常水平下限值，血清IgM值可正常或降低；③排除其他引起免疫球蛋白降低的原因。这3点必须满足，其他辅助诊断包括：反复、严重感染；支气管扩张、慢性鼻窦疾病、自身免疫紊乱；对抗生素治疗反应差等[8-10]。治疗主要包括加强隔离防护，定期输注丙种球蛋白替代疗法，适当的抗微生物制剂治疗和预防感染甚为重要，如合并T细胞缺陷者可注射胸腺素（肽）或胸腺移植。交联的阿地白细胞介素、抗T细胞血清或糖皮质激素等的疗效不尽理想。由于CVID的分子遗传学基础还未明了，因此目前还不能进行基因治疗[11]。
麦胶性肠病是一种食物过敏性肠道疾病，是由摄入小麦、大麦、黑麦等食物后诱发机体对麦胶的免疫反应[12]。麦胶性肠病以小肠黏膜损害和营养物质吸收障碍为特点，认为其发病与遗传、环境、免疫因素有关。麦胶性肠病可出现胃肠道或肠道外症状，胃肠道症状包括胀气、腹痛、慢性腹泻、便秘、体质量减轻等；胃肠道外症状包括铁缺乏、无法解释的骨密度降低、脂溶性维生素缺乏、低钙血症等，近年来也发现麦胶性肠病可伴发其他多种疾病如糖尿病、自身免疫甲状腺疾病、疱疹样皮炎、干燥综合征、结肠炎、自身免疫性肝炎等[13-15]。因此其诊断的金标准仍为肠黏膜活检，肠黏膜组织病理学评分达2或3分符合麦胶性肠病[16]，严格无麦胶饮食症状可缓解，有报道称此病患者分别有13%和11%发生淋巴瘤和食管鳞状细胞癌，极少数患者可出现小肠溃疡、出血、狭窄、穿孔等[17]。
肠道作为全身最大的淋巴器官，持续暴露于细菌、病毒、寄生虫环境中，在免疫活化、免疫耐受、免疫受抑之间维持动态平衡，当这一调节功能受损就可能产生小肠炎性肠病、食物过敏、麦胶性肠病等，因此在麦胶性肠病的发展过程中免疫功能异常起着重要作用，在潜在免疫受损（如体液免疫、细胞免疫或二者同时受损）的情况下小肠疾病作为常见表现也就不足为奇。CVID可出现感染性腹泻的症状，均有一定的家族遗传性，与麦胶性肠病有关的诱导型共同刺激物T细胞诱导型刺激物基因在CVID淋巴细胞成熟过程中起着重要作用。通过该病例可以看出，一方面CVID可以因为感染、免疫因素引起的胃肠道症状或者麦胶性肠病而被发现，对于有吸收功能障碍但缺乏胃肠道症状的，此时肠道活检尤为重要。
综上所述，CVID合并麦胶性肠病较为罕见[18-19]。CVID患者也可表现为胃肠道症状及绒毛萎缩，要鉴别其是否合并麦胶性肠病，此时肠黏膜活检显得尤为重要，病变的程度和范围有很大的差异，小肠黏膜绒毛萎缩、变平、变形，甚至消失及肠黏膜细胞的酶分泌减少等，有的患者黏膜粗厚，呈慢性炎变，绒毛仍存在，但杂乱无章，肠腔可有不同程度扩大[20-22]。本例患者因反复腹泻入院，既往1+年来易“感冒”，入院时查IgG、IgA、IgM均降低，经小肠镜活检确诊为CVID合并麦胶性肠病，经严格无麦胶饮食及定期输注丙种球蛋白，症状好转。
普通变异性免疫缺陷病（CVID）是一组仅次于选择性免疫球蛋白（Ig）A缺陷的常见原发性免疫缺陷病，其主要特点是Ig水平降低和反复感染，其中胃肠道疾病率较高，大约60%未经治疗的CVID患者可出现腹泻。麦胶性肠病是由摄入麦胶饮食而诱发的自身免疫性疾病，以小肠绒毛损害和营养物质吸收障碍为特征。CVID患者同时存在肠道损伤时很难诊断其是否合并有麦胶性肠病，因为这两种疾病可以出现在同一患者身上，而经无麦胶饮食治疗后根据CVID患者肠道黏膜的组织学有无改变可用来鉴别其是否合并麦胶性肠病[1]。因此，本研究拟通过对该类患者的治疗及文献复习加深对二者的认识，以期做到早期诊断、早治疗，以延误其并发症的发生。现报告如下。
1 病例介绍
患者 男，22岁。因“反复 腹泻1+年”于2013年11月2日收入我科治疗。既往史：1+年来患者每1～2个月“感冒”1次，表现为发热，咽干、鼻塞、咳嗽、咳痰，体温最高39℃，无盗汗、潮热等，就诊于当地诊所，输液（具体不详）后体温降至正常。1+年来体质量下降约13 kg。2012年患者无明显诱因出现腹泻，为黄色水样或糊状大便，6～7次/d，200～300 mL/次，缓解期大便3～4次/d。自服“蒙脱石散（商品名：思密达）、颠茄磺苄啶片（商品名：泻立停）”等无好转，就诊于云南省第二人民医院。电解质示：低镁、低钾、低钙，行腹部彩色多普勒超声未见明显异常；胃镜：十二指肠球部增生性病变；十二指肠球部病理检查：炎性息肉状增生伴急性变化，十二指肠炎，慢性非萎缩性胃炎。肠镜：回盲瓣、直肠黏膜糜烂；肠黏膜病理检查：炎性坏死组织及肉芽组织。小肠气钡造影：肠易激综合征，十二指肠管壁毛糙、黏膜增粗，炎性改变。诊断及治疗不详，长期大便3～4次/d，多次就诊于当地诊所，查电解质均提示“低钾、低镁、低钙”，具体值不详，腹泻无明显好转，后就诊于我科。
肝肾功能显示：谷丙转氨酶102 U/L，谷草转氨酶145 U/L，白蛋白32.2 g/L，球蛋白12.9 g/L，钾2.91 mmol/L，钙1.54 mmol/L，镁0.25 mmol/L。尿电解质示：钾15.04 mmol/L。大便菌群比示：极少量似酵母样菌，杆球比3︰1，镜下菌量轻度减少。免疫功能检查示：IgG 0.84 g/L（参考值8～15.5 g/L），Ig A＜66.70 mg/L（参考值836～2 900 mg/L），Ig M 282.00 mg/L（参考值700～2 200 mg/L）。血常规、大便常规+隐血、凝血常规、结核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体未见异常。胶囊内镜：空肠黏膜肿胀，铺路石样改变，性质？回肠多发息肉。结肠镜：直肠及结肠未见异常；胸部CT：双肺支气管扩张伴感染（图 1）；CT肠道薄层三维重建：全腹肠段充盈、扩张，十二指肠及空肠大部分肠壁增厚，强化明显，肠系膜淋巴结明显增大，肠系膜上动脉压迫十二指肠水平段：考虑炎性肠病可能性大；肝脏体积增大，脾脏体积增大（图 2）。小肠镜：小肠黏膜广泛颗粒样改变伴部分区域铺路石样改变，性质？小肠镜活体组织检查（活检）：（距幽门50、100、150 cm及十二指肠球部）镜下见小肠绒毛萎缩，黏膜内水肿，腺体分泌减少，黏膜内淋巴细胞增多，有淋巴滤泡形成，考虑为吸收不良综合征；（距幽门100 cm）免疫组织化学染色示：黏膜上皮及腺体内增多淋巴细胞为CD3ε（+）、CD4（－）、CD8（+）、CD20（－）、CD56（－）、计数每100个上皮细胞内淋巴细胞数量＞30个。结合其他切片上的绒毛萎缩[绒毛高度比宽度正常为（4～5）︰1，此例为（1.0～1.5）︰1]，病理学诊断为：病变符合麦胶性肠病的小肠改变（图 3～7）。住院期间多次查电解质均提示低钾、低镁、低钙，多次复查免疫全套IgG、IgA、IgM均低，予以输注丙种球蛋白等治疗后腹泻症状改善，大便约1～2次/d，黄色糊状便或成形便，无黏液、脓血等，复查IgG 4.8 g/L，IgA＜66.70 mg/L，IgM 478 mg/L，院外定期输注丙种球蛋白。
图1
患者胸部CT像 可见双肺支气管扩张（白箭） 图 2 患者CT肠道薄层三维重建像 2a. 全腹肠段充盈、扩张（白箭） 2b. 十二指肠及空肠大部分肠壁增厚，强化明显，肠系膜淋巴结明显增大（白箭）
图7
患者小肠绒毛免疫组织化学像（免疫组织化学染色×200） 绒毛高度比宽度为（1.0 ~ 1.5）︰1 7a. CD3ε（+） 7b. CD4（－） 7c. CD8（+） 7d. CD20（－） 7e. CD56（－）
2 讨论
CVID因其发病年龄不定，病因、发病机制多样以及临床表现易变，故以“变异”著称，常在儿童时期发病，大多数患者也直到成人才确诊，所以又称为迟发型或成人型低丙球蛋白血症[2-3]。CVID临床表现具有异质性，因缺乏保护性抗体易于受到各种病原菌的感染（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体等）。不同部位发生感染的概率不一致，呼吸道感染比例最高占90%，如肺炎、鼻窦炎、支气管炎，其中70%可以发展为中耳炎和多重感染，如果未及时治疗可造成长期、持续的肺部损害，最终导致支气管扩张、肺气肿、肺纤维化，晚期可出现呼吸衰竭[4-7]。胃肠道感染占19.3%，其他部位感染占12.7%，中枢神经系统感染占6.9%，败血症占2.7%，皮肤感染占2.4%，肝脏感染占1.2%，另外没有感染比例占4.7%。其主要诊断标准包括有：①出现免疫缺陷的年龄≥4岁；②成人血清IgG＜5 g/L或低于同龄人2.5个百分率，通常IgA低于成人正常水平下限值，血清IgM值可正常或降低；③排除其他引起免疫球蛋白降低的原因。这3点必须满足，其他辅助诊断包括：反复、严重感染；支气管扩张、慢性鼻窦疾病、自身免疫紊乱；对抗生素治疗反应差等[8-10]。治疗主要包括加强隔离防护，定期输注丙种球蛋白替代疗法，适当的抗微生物制剂治疗和预防感染甚为重要，如合并T细胞缺陷者可注射胸腺素（肽）或胸腺移植。交联的阿地白细胞介素、抗T细胞血清或糖皮质激素等的疗效不尽理想。由于CVID的分子遗传学基础还未明了，因此目前还不能进行基因治疗[11]。
麦胶性肠病是一种食物过敏性肠道疾病，是由摄入小麦、大麦、黑麦等食物后诱发机体对麦胶的免疫反应[12]。麦胶性肠病以小肠黏膜损害和营养物质吸收障碍为特点，认为其发病与遗传、环境、免疫因素有关。麦胶性肠病可出现胃肠道或肠道外症状，胃肠道症状包括胀气、腹痛、慢性腹泻、便秘、体质量减轻等；胃肠道外症状包括铁缺乏、无法解释的骨密度降低、脂溶性维生素缺乏、低钙血症等，近年来也发现麦胶性肠病可伴发其他多种疾病如糖尿病、自身免疫甲状腺疾病、疱疹样皮炎、干燥综合征、结肠炎、自身免疫性肝炎等[13-15]。因此其诊断的金标准仍为肠黏膜活检，肠黏膜组织病理学评分达2或3分符合麦胶性肠病[16]，严格无麦胶饮食症状可缓解，有报道称此病患者分别有13%和11%发生淋巴瘤和食管鳞状细胞癌，极少数患者可出现小肠溃疡、出血、狭窄、穿孔等[17]。
肠道作为全身最大的淋巴器官，持续暴露于细菌、病毒、寄生虫环境中，在免疫活化、免疫耐受、免疫受抑之间维持动态平衡，当这一调节功能受损就可能产生小肠炎性肠病、食物过敏、麦胶性肠病等，因此在麦胶性肠病的发展过程中免疫功能异常起着重要作用，在潜在免疫受损（如体液免疫、细胞免疫或二者同时受损）的情况下小肠疾病作为常见表现也就不足为奇。CVID可出现感染性腹泻的症状，均有一定的家族遗传性，与麦胶性肠病有关的诱导型共同刺激物T细胞诱导型刺激物基因在CVID淋巴细胞成熟过程中起着重要作用。通过该病例可以看出，一方面CVID可以因为感染、免疫因素引起的胃肠道症状或者麦胶性肠病而被发现，对于有吸收功能障碍但缺乏胃肠道症状的，此时肠道活检尤为重要。
综上所述，CVID合并麦胶性肠病较为罕见[18-19]。CVID患者也可表现为胃肠道症状及绒毛萎缩，要鉴别其是否合并麦胶性肠病，此时肠黏膜活检显得尤为重要，病变的程度和范围有很大的差异，小肠黏膜绒毛萎缩、变平、变形，甚至消失及肠黏膜细胞的酶分泌减少等，有的患者黏膜粗厚，呈慢性炎变，绒毛仍存在，但杂乱无章，肠腔可有不同程度扩大[20-22]。本例患者因反复腹泻入院，既往1+年来易“感冒”，入院时查IgG、IgA、IgM均降低，经小肠镜活检确诊为CVID合并麦胶性肠病，经严格无麦胶饮食及定期输注丙种球蛋白，症状好转。
