引用本文： 王丹, 刘春涛. 肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床分析及文献复习. 华西医学, 2015, 30(11): 2013-2018. doi: 10.7507/1002-0179.20150575 复制
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一组罕见的单核-吞噬系统细胞异常增生性疾病。单核吞噬系统包括吞噬细胞/单核细胞和树突状细胞，朗格汉斯细胞是一种树突状细胞，分布于皮肤鳞状上皮、淋巴结、胸腺上皮、支气管黏膜等，通过吞噬、提呈抗原和激活T细胞发挥免疫作用。LCH患者朗格汉斯细胞过度活化、异常增殖，与嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等形成肉芽肿，浸润、破坏组织器官。LCH可以发生于全身多个系统，好发部位为肺、骨骼、肝脏、眼、淋巴结等。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）可以是单发于肺，也可以是系统性病变的一部分。成人PLCH主要发生在年轻的吸烟者中，发病高峰年龄20～40岁，以肺部肉芽肿性浸润远端细支气管为主要特征。该病诊断的“金标准”为病理组织学检查发现特征性的朗格汉斯细胞性肉芽肿。胸部高分辨率CT（HRCT）对诊断有重要价值，主要表现为双上中肺弥漫性结节及囊腔并存。目前尚无有效的治疗方法。本文报道4例经病理证实的PLCH，以提高对该疾病的认识。
1 病例介绍
患者 1 男，19岁，吸烟2年，平均10支/d。因“胸闷、干咳、左侧腿根部包块2+个月”于2004年8月6日入院。体格检查仅发现左侧腹股沟区淋巴结肿大。胸部CT（图 1）：双肺多发、弥漫性分布的大小不等囊腔及结节影，沿支气管旁分布，纵隔淋巴结不大。血气分析正常，肺功能提示混合性呼吸功能障碍。纤维支气管镜及支气管肺泡灌洗液、头部增强MRI、颈部及甲状腺彩色多普勒超声、腹部增强CT、全身骨扫描均未见异常。血中性粒细胞百分率84.7%，血白细胞计数：9.36×109/L；肝肾功能、血糖、血电解质、免疫全套、肿瘤标志物均未见异常。诊断：多系统LCH，累及肺及外周淋巴结。嘱其戒烟，予以泼尼松35 mg，1次/d。1个月后复查患者胸闷、干咳症状完全消失，全身浅表淋巴结未见肿大，血白细胞计数较前降低。因患者初诊时胸部CT丢失，因此只对患者随访1、2和3个月时的胸部CT进行分析。通过复查患者胸部CT，发现随着治疗时间的延长，患者胸部CT整体变化不明显，但可见个别囊腔壁变薄（图 1）。HRCT检查相较于CT检查能更清晰显示患者双肺囊腔及结节性病变（图 2）。左侧腹股沟淋巴结活体组织病理检查（活检）及免疫组织化学染色证实为LCH（图 3）。
图1
患者1不同随访时期的普通CT像 可见双上肺弥漫性囊状影，伴散在小结节性病变。以激素治疗 1个月时为对照，治疗2～3个月时胸部普通CT整体变化不明显，但可见个别囊腔壁变薄、囊腔变大（黑箭） 1a.激素治疗1个月（2014年8月） 1b. 激素治疗2个月（2014年9月） 1c. 激素治疗3个月（2014年10月） 图 2患者1随访2、3个月时的胸部HRCT图像 可见部分囊腔壁变薄（黑箭），囊腔融合、变大（黑箭头），与胸部普通CT相比，HRCT能更清楚地显示囊腔及结节性病变 2a. 随访2个月（2014年9月） 2b.随访3个月（2014年10月）
图3
患者1左侧腹股沟淋巴结活检标本的病理组织学检查 3a. 淋巴结正常结构消失，大量朗格汉斯细胞及嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等慢性炎症细胞浸润，朗格汉斯细胞表现为有皱褶的不规则泡沫状核，细胞核形态不规则，细胞质苍白（苏木精-伊红染色×400） 3b. Langerin阳性（免疫组织化学染色×400） 3c. S-100阳性（免疫组织化学染色×400） 3d. CD1a阳性（免疫组织化学染色×400） 图 4患者2左肺上叶舌段组织病理组织学检查像 4a. 肺内见1.2 cm囊泡，光学显微镜下囊壁内衬单层扁平上皮或立方上皮，可符合肺大疱；肺间质纤维化伴炎细胞浸润，小灶区见少量朗格汉斯细胞（苏木精-伊红染色×400） 4b. CD1a阳性（免疫组织化学染色×400）
患者 2 男，19岁，无吸烟病史。因“反复咳嗽、咳痰，胸闷1+年”于2009年7月27日入院。体格检查：双下肺呼吸音低，双肺闻及散在湿啰音。胸部CT：双肺弥漫分布大小不等囊腔影及小结节，以右肺上叶受累显著，双肺纹理紊乱，呈小网状改变。血气分析：氧分压65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分压39 mm Hg，血氧饱和度91%。肺功能：混合性通气功能障碍，弥散功能中度障碍。纤维支气管镜下活检：左肺下叶黏膜慢性炎症，支气管肺泡灌洗液检查阴性。胸腔镜下左肺活检（图 4）：符合肺大疱样改变，病灶区见少量朗格汉斯细胞，免疫组织化学染色：CD1a、S-100、Langrin阳性。诊断：PLCH。治疗方案：随访观察及对症治疗。
患者 3 男，22岁，吸烟8年，20支/d。因“突发胸闷、呼吸困难1 d”于2012年11月13日入院。2年前外院曾诊断“肺结核”，抗结核治疗6个月好转。胸部CT示：右侧气胸，肺组织压缩约60%；左侧气胸，肺组织压缩＜20%；右侧胸壁积气；双肺弥漫不规则囊性病变及小结节，双肺上叶及左肺下叶大片实变。体格检查除胸部体征，左侧颌下淋巴结肿大。入院后行右侧胸腔闭式引流。纤维支气管镜肺活检：左肺上叶尖段肉芽肿性炎伴坏死，抗酸染色查见阳性菌，聚合酶链反应查见结核杆菌DNA。左侧颌下淋巴结活检及免疫组织化学染色（CD1a及S100阳性）符合LCH。血气分析：血氧分压73.8 mm Hg，二氧化碳分压38.2 mm Hg，血氧饱和度94.1%。肺功能提示混合性通气功能障碍。诊断：① 双侧自发性气胸；② 继发性肺结核，双上、左下涂阳复治；③ 系统性LCH累及肺及淋巴结。予以抗结核治疗，嘱其戒烟，气胸好转后拔管出院。3个月后复查，患者症状好转。胸部HRCT示：双肺实变病灶较前明显吸收，双肺弥漫性囊腔，以双上肺为主，双侧胸膜增厚。
患者 4 男，46岁，吸烟20年，20支/d。因“咳嗽、咳痰伴活动后呼吸困难1+年，加重3个月”于2013年9月10日入院。体格检查未见明显异常。血气分析：氧分压64.5 mm Hg，二氧化碳分压38.4 mm Hg，血氧饱和度 91.1%。肺功能：轻度限制性通气功能障碍。胸部HRCT：双肺透光度减低，纹理紊乱、模糊；见弥漫分布的磨玻璃影及囊腔，以双上中肺为主，并见线、网状影，双肺肺大疱。纤维支气管镜及支气管肺泡灌洗液均未见异常。纤维支气管镜透壁活检：黏膜及周围肺泡慢性炎症伴淋巴细胞、浆细胞浸润，灶区见少量朗格汉斯细胞；免疫组织化学：CD1a及S100均阳性。住院期间患者发生右侧气胸，经胸腔闭式引流后好转。诊断：PLCH右侧自发性气胸。治疗方案：戒烟，予泼尼松25 mg/d治疗。
2 讨论
2.1 流行病学
PLCH是一种罕见的原因不明的以朗格汉斯细胞浸润为特征的肺部疾病。目前尚无准确的流行病学资料。Aricò等[1]发现，成人LCH中，单肺受累的仅占16%，而多系统LCH占69%，PLCH患者中仅肺部病变的患者占27.5%（44/160），成人LCH似乎以多系统病变为主。而有研究报道成人LCH患者中，单肺受累的患者比例更高[2-3]。在一项为期5年的前瞻性研究中，20个肺病中心共诊断间质性肺疾病362例，其中PLCH 13例（3.5%），估计弗兰德人PLCH患病率0.23/10万，每年发病率0.03/10万[4]。日本的一项流行病学研究发现，16～70岁人群患病率0.34/10万[5]。由于很多患者无症状或自发缓解或考虑是吸烟的原因，而且PLCH后期患者很难发现特异性的组织学改变，因此患病率很可能被低估。PLCH发病高峰为20～40岁，女性患者年龄可能偏高，以前报道的PLCH男性发病率高于女性，近年来文献报道男女发病率无明显差异，这很可能与女性吸烟者增多有关[6]。本文4例患者均为男性，年龄19～46岁，其中3例吸烟，与文献报道相似。
2.2 发病机制
PCLH病因、发病机制目前仍不清楚，已有证据显示吸烟与PLCH的因果关系[3]。临床观察中，90%以上的PLCH患者为吸烟者或已戒烟者，部分患者戒烟后肺部病变部分或全部消退[3, 7]。然而吸烟人群只有少部分吸烟者发病，提示可能存在其他因素对PLCH的发生、发展起重要作用。在PLCH患者中，烟雾或其他因素引起多种细胞活化、聚集，产生放大的炎症反应，最终形成炎症、组织损伤及组织修复的恶性循环[8]。Yousem等[9]对成人PLCH吸烟者进行分子水平的分析发现，只有29%的肺部结节显示克隆性，认为吸烟相关性的PLCH更倾向是一种对某些免疫刺激的反应性增生，而非肿瘤性病变，其中非常少量的克隆性病变可能是吸烟引起的，临床行为显示这种增生通常不能进展为肿瘤性病变。然而近期一项研究发现5例PLCH患者（均为吸烟者）中2例有BRAF V600E突变[10]，更近的一项研究中，28%的PLCH患者（全为吸烟者）及35%肺外LCH表达BRAF V600E，认为吸烟的PLCH及肺外LCH可能克隆性增生，分子靶向药物可能将成为一种有效的治疗方法[11]。
2.3 病理学改变
朗格汉斯细胞典型特征为电子显微镜下细胞质内可见特征性的棒状结构，称为Bribeck颗粒（BG），这种颗粒常在病变的朗格汉斯细胞中常增多，但并不是所有的朗格汉斯细胞中均有这种颗粒[12]。朗格汉斯细胞膜表面表达CD1a、CD68抗原、S-100等标志物[12-13]。PLCH根据病变的发展分为3期[14-16]：富细胞期：大量朗格汉斯细胞构成肉芽肿，并见噬酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润，这种典型的肉芽肿以细支气管为中心，浸润、破坏细支气管壁，形成典型的星形或环形结节灶，结节周围肺组织早期多正常。增生期：大量巨噬细胞浸润，朗格汉斯细胞减少，可见肺间质纤维化、慢性炎症细胞浸润、肺泡上皮细胞增生。纤维化期：表现为较多瘢痕，无朗格汉斯组织细胞，细支气管可以阻塞并继发性扩张而形成囊腔，间质可有纤维化及肺气肿、大疱甚至形成蜂窝肺。不同时期的病变在同一标本中可同时出现，病变早期，肺内可见1～10 mm的多发小结节，相对正常的肺组织中散在以细支气管为中心的星状间质性结节是PLCH的主要病理学特征。随着疾病进展，结节融合、坏死、纤维化形成形态不规则的纤维灶及大小不等的囊腔。
1987年国际组织细胞学会公布的LCH诊断标准：电子显微镜下发现BG，或免疫组织化学染色CD1a阳性[17]。近年来发现Langerin（CD207）更具有特异性[18-19]。CD207的表达与BG存在相关性[20]。CD207为一种新型的凝集素，特异性表达于朗格汉斯细胞细胞表面和细胞质内，诱导BG的形成[21]。病变组织中CD1a和或Langerin阳性是目前诊断LCH的金标准[22]。
2.4 临床表现
单发于肺的PLCH起病隐匿，25%患者无呼吸道症状[6, 23]，容易漏诊。常见的症状：非刺激性干咳（50%～70%）和呼吸困难（35%～87%）[8, 24]。少见症状包括咯血、发热、乏力、体质量减轻等[1, 23, 25]。气胸是一相对常见的并发症，Mendez等[26]报道有16/100 的患者出现自发性气胸，自发性气胸可以使首发症状，可为单侧或双侧同时发生[3, 8]。另外肺动脉高压也较常见[8]。本文4例患者均有呼吸困难，3例有咳嗽，2例并发气胸，1例合并肺结核。PLCH除气胸引起的体征外，胸部体格检查多为阴性。一般无爆裂音及杵状指。PLCH作为系统性疾病的一部分时，可伴有其他脏器病变所引发的症状和体征：骨痛、尿崩症、局部包块、皮肤损害等。
2.5 影像学检查
PLCH影像学检查与病理改变密切相关，胸部X线平片常表现为：肺容积正常或增加，双上肺对称性分布的小结节和（或）网状影，常有囊性病变[6, 8]。胸部HRCT具有特征性表现，对PLCH诊断具有重要价值，明显提高了该疾病的诊断率及正确性。早期病变[27]以小结节为主，多数直径约1～5 mm，沿细支气管周围分布，结节边缘不规则呈星芒状，周围肺组织多正常。可见空洞型结节，表现为结节中央可见点状透亮影。病灶常累及双侧上中肺，肺底部及肋膈角少见。淋巴结肿大及胸腔积液少见。随着疾病进展，出现囊腔、纤维化、蜂窝肺。囊腔改变是最常见的表现，可见于疾病各个阶段，更常见于疾病晚期[27]，囊腔壁不规则、厚薄不等、直径大小不一，呈弥漫性分布，以双上肺为主。晚期CT常表现为大小不等囊状影及纤维条索影，囊腔直径一般＜10 mm，少数可＞10 mm，可能与囊腔融合有关。结节性病变反映疾病的活动性[27]。随着囊腔增多、增大可出现蜂窝肺，易并发气胸，甚至反复出现，成为难治性气胸。PLCH肺部病变呈现从结节—空洞型结节—厚壁囊腔—薄壁囊腔—囊腔融合、肺纤维化、肺大疱形成肺气肿样外观的变化规律[28]。如果胸部HRCT显示双上、中肺弥漫性囊腔及结节，肋胸膜处少见，几乎可以诊断为PLCH[29]。
2.6 其他辅助检查
肺功能：PLCH主要累及细支气管，肺间质及肺血管有不同程度的损害。肺功能检查可出现阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍，早期可正常。20%的患者诊断时肺功能正常，70%的患者一氧化碳弥散量（DLco）降低[3, 8]。DLco降低，可能与支气管周围炎、肺纤维化等有关。新发的PLCH患者中20%第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）降低，进展期患者FEV1/FVC异常率更高，通常肺总量大致正常，余气量/肺总量增加，这与其他弥漫性肺间质性疾病不同，可能与肺多发性囊肿有关[6]。血气分析：早期可正常，晚期可出现低氧血症和（或）高碳酸血症。血常规多正常，血白细胞及中性粒细胞可轻微升高，血嗜酸性粒细胞不升高[6]。
2.7 治疗
国际组织细胞学会将激素联合长春花碱作为儿童LCH的标准治疗方案[30]，成人LCH尚无规范的治疗方法，药物治疗仅见于个案及小样本研究[27, 31]。目前PLCH的最佳治疗方案仍存在争议。戒烟是当前公认的一线治疗方法，戒烟后患者临床症状及影像学改变得到改善[32-33]。戒烟后病情仍进展的患者，通常考虑激素治疗。Schönfeld等[7]认为激素可以改善新发患者的全身症状及胸部CT表现。尽管有研究发现使用激素患者病情稳定及病变消退的比例明显低于未使用激素组[5]，但因缺乏有效药物的前提下，激素仍被广泛使用。激素治疗6个月后，疾病仍有进展，通常考虑化学治疗（化疗）[34]。反复气胸的患者可行胸膜固定术[8]。对于终末期患者，可行肺移植术，但术后有复发风险，因此，移植前应确定病灶完全去除[34]。
患者PLCH患者预后差异较大[27]，成人PLCH生存期较一般人群缩短[3]，Aricò等[1]发现单肺受累患者年死亡率为多系统病变的4倍，在该组患者中，患者可能因反复呼吸系统并发症出现疾病进行性加重，早期出现呼吸衰竭。影响预后的因素：发病年龄高、气道阻塞进行性加重，DLco降低，激素治疗，全身症状持续存在、反复发生气胸、肺外受累、肺脏弥漫性囊腔改变及合并肺动脉高压等[3, 8, 27]。
总之，PLCH是一种罕见的疾病，病因及发病机制尚不完全清楚。病理组织学检查可以明确诊断，但是晚期的患者病变部位囊性化及纤维化，朗格汉斯细胞明显减少，造成诊断困难。PLCH患者胸部HRCT表现有一定的特征性，对该疾病的早期诊断及随访研究有重要价值。成人PLCH预后差，而且目前尚无标准、有效的治疗方法，因此PLCH的病因、发病机制及化疗药物在该类患者治疗中的价值等方面的研究应该得到重视。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一组罕见的单核-吞噬系统细胞异常增生性疾病。单核吞噬系统包括吞噬细胞/单核细胞和树突状细胞，朗格汉斯细胞是一种树突状细胞，分布于皮肤鳞状上皮、淋巴结、胸腺上皮、支气管黏膜等，通过吞噬、提呈抗原和激活T细胞发挥免疫作用。LCH患者朗格汉斯细胞过度活化、异常增殖，与嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等形成肉芽肿，浸润、破坏组织器官。LCH可以发生于全身多个系统，好发部位为肺、骨骼、肝脏、眼、淋巴结等。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）可以是单发于肺，也可以是系统性病变的一部分。成人PLCH主要发生在年轻的吸烟者中，发病高峰年龄20～40岁，以肺部肉芽肿性浸润远端细支气管为主要特征。该病诊断的“金标准”为病理组织学检查发现特征性的朗格汉斯细胞性肉芽肿。胸部高分辨率CT（HRCT）对诊断有重要价值，主要表现为双上中肺弥漫性结节及囊腔并存。目前尚无有效的治疗方法。本文报道4例经病理证实的PLCH，以提高对该疾病的认识。
1 病例介绍
患者 1 男，19岁，吸烟2年，平均10支/d。因“胸闷、干咳、左侧腿根部包块2+个月”于2004年8月6日入院。体格检查仅发现左侧腹股沟区淋巴结肿大。胸部CT（图 1）：双肺多发、弥漫性分布的大小不等囊腔及结节影，沿支气管旁分布，纵隔淋巴结不大。血气分析正常，肺功能提示混合性呼吸功能障碍。纤维支气管镜及支气管肺泡灌洗液、头部增强MRI、颈部及甲状腺彩色多普勒超声、腹部增强CT、全身骨扫描均未见异常。血中性粒细胞百分率84.7%，血白细胞计数：9.36×109/L；肝肾功能、血糖、血电解质、免疫全套、肿瘤标志物均未见异常。诊断：多系统LCH，累及肺及外周淋巴结。嘱其戒烟，予以泼尼松35 mg，1次/d。1个月后复查患者胸闷、干咳症状完全消失，全身浅表淋巴结未见肿大，血白细胞计数较前降低。因患者初诊时胸部CT丢失，因此只对患者随访1、2和3个月时的胸部CT进行分析。通过复查患者胸部CT，发现随着治疗时间的延长，患者胸部CT整体变化不明显，但可见个别囊腔壁变薄（图 1）。HRCT检查相较于CT检查能更清晰显示患者双肺囊腔及结节性病变（图 2）。左侧腹股沟淋巴结活体组织病理检查（活检）及免疫组织化学染色证实为LCH（图 3）。
图1
患者1不同随访时期的普通CT像 可见双上肺弥漫性囊状影，伴散在小结节性病变。以激素治疗 1个月时为对照，治疗2～3个月时胸部普通CT整体变化不明显，但可见个别囊腔壁变薄、囊腔变大（黑箭） 1a.激素治疗1个月（2014年8月） 1b. 激素治疗2个月（2014年9月） 1c. 激素治疗3个月（2014年10月） 图 2患者1随访2、3个月时的胸部HRCT图像 可见部分囊腔壁变薄（黑箭），囊腔融合、变大（黑箭头），与胸部普通CT相比，HRCT能更清楚地显示囊腔及结节性病变 2a. 随访2个月（2014年9月） 2b.随访3个月（2014年10月）
图3
患者1左侧腹股沟淋巴结活检标本的病理组织学检查 3a. 淋巴结正常结构消失，大量朗格汉斯细胞及嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等慢性炎症细胞浸润，朗格汉斯细胞表现为有皱褶的不规则泡沫状核，细胞核形态不规则，细胞质苍白（苏木精-伊红染色×400） 3b. Langerin阳性（免疫组织化学染色×400） 3c. S-100阳性（免疫组织化学染色×400） 3d. CD1a阳性（免疫组织化学染色×400） 图 4患者2左肺上叶舌段组织病理组织学检查像 4a. 肺内见1.2 cm囊泡，光学显微镜下囊壁内衬单层扁平上皮或立方上皮，可符合肺大疱；肺间质纤维化伴炎细胞浸润，小灶区见少量朗格汉斯细胞（苏木精-伊红染色×400） 4b. CD1a阳性（免疫组织化学染色×400）
患者 2 男，19岁，无吸烟病史。因“反复咳嗽、咳痰，胸闷1+年”于2009年7月27日入院。体格检查：双下肺呼吸音低，双肺闻及散在湿啰音。胸部CT：双肺弥漫分布大小不等囊腔影及小结节，以右肺上叶受累显著，双肺纹理紊乱，呈小网状改变。血气分析：氧分压65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分压39 mm Hg，血氧饱和度91%。肺功能：混合性通气功能障碍，弥散功能中度障碍。纤维支气管镜下活检：左肺下叶黏膜慢性炎症，支气管肺泡灌洗液检查阴性。胸腔镜下左肺活检（图 4）：符合肺大疱样改变，病灶区见少量朗格汉斯细胞，免疫组织化学染色：CD1a、S-100、Langrin阳性。诊断：PLCH。治疗方案：随访观察及对症治疗。
患者 3 男，22岁，吸烟8年，20支/d。因“突发胸闷、呼吸困难1 d”于2012年11月13日入院。2年前外院曾诊断“肺结核”，抗结核治疗6个月好转。胸部CT示：右侧气胸，肺组织压缩约60%；左侧气胸，肺组织压缩＜20%；右侧胸壁积气；双肺弥漫不规则囊性病变及小结节，双肺上叶及左肺下叶大片实变。体格检查除胸部体征，左侧颌下淋巴结肿大。入院后行右侧胸腔闭式引流。纤维支气管镜肺活检：左肺上叶尖段肉芽肿性炎伴坏死，抗酸染色查见阳性菌，聚合酶链反应查见结核杆菌DNA。左侧颌下淋巴结活检及免疫组织化学染色（CD1a及S100阳性）符合LCH。血气分析：血氧分压73.8 mm Hg，二氧化碳分压38.2 mm Hg，血氧饱和度94.1%。肺功能提示混合性通气功能障碍。诊断：① 双侧自发性气胸；② 继发性肺结核，双上、左下涂阳复治；③ 系统性LCH累及肺及淋巴结。予以抗结核治疗，嘱其戒烟，气胸好转后拔管出院。3个月后复查，患者症状好转。胸部HRCT示：双肺实变病灶较前明显吸收，双肺弥漫性囊腔，以双上肺为主，双侧胸膜增厚。
患者 4 男，46岁，吸烟20年，20支/d。因“咳嗽、咳痰伴活动后呼吸困难1+年，加重3个月”于2013年9月10日入院。体格检查未见明显异常。血气分析：氧分压64.5 mm Hg，二氧化碳分压38.4 mm Hg，血氧饱和度 91.1%。肺功能：轻度限制性通气功能障碍。胸部HRCT：双肺透光度减低，纹理紊乱、模糊；见弥漫分布的磨玻璃影及囊腔，以双上中肺为主，并见线、网状影，双肺肺大疱。纤维支气管镜及支气管肺泡灌洗液均未见异常。纤维支气管镜透壁活检：黏膜及周围肺泡慢性炎症伴淋巴细胞、浆细胞浸润，灶区见少量朗格汉斯细胞；免疫组织化学：CD1a及S100均阳性。住院期间患者发生右侧气胸，经胸腔闭式引流后好转。诊断：PLCH右侧自发性气胸。治疗方案：戒烟，予泼尼松25 mg/d治疗。
2 讨论
2.1 流行病学
PLCH是一种罕见的原因不明的以朗格汉斯细胞浸润为特征的肺部疾病。目前尚无准确的流行病学资料。Aricò等[1]发现，成人LCH中，单肺受累的仅占16%，而多系统LCH占69%，PLCH患者中仅肺部病变的患者占27.5%（44/160），成人LCH似乎以多系统病变为主。而有研究报道成人LCH患者中，单肺受累的患者比例更高[2-3]。在一项为期5年的前瞻性研究中，20个肺病中心共诊断间质性肺疾病362例，其中PLCH 13例（3.5%），估计弗兰德人PLCH患病率0.23/10万，每年发病率0.03/10万[4]。日本的一项流行病学研究发现，16～70岁人群患病率0.34/10万[5]。由于很多患者无症状或自发缓解或考虑是吸烟的原因，而且PLCH后期患者很难发现特异性的组织学改变，因此患病率很可能被低估。PLCH发病高峰为20～40岁，女性患者年龄可能偏高，以前报道的PLCH男性发病率高于女性，近年来文献报道男女发病率无明显差异，这很可能与女性吸烟者增多有关[6]。本文4例患者均为男性，年龄19～46岁，其中3例吸烟，与文献报道相似。
2.2 发病机制
PCLH病因、发病机制目前仍不清楚，已有证据显示吸烟与PLCH的因果关系[3]。临床观察中，90%以上的PLCH患者为吸烟者或已戒烟者，部分患者戒烟后肺部病变部分或全部消退[3, 7]。然而吸烟人群只有少部分吸烟者发病，提示可能存在其他因素对PLCH的发生、发展起重要作用。在PLCH患者中，烟雾或其他因素引起多种细胞活化、聚集，产生放大的炎症反应，最终形成炎症、组织损伤及组织修复的恶性循环[8]。Yousem等[9]对成人PLCH吸烟者进行分子水平的分析发现，只有29%的肺部结节显示克隆性，认为吸烟相关性的PLCH更倾向是一种对某些免疫刺激的反应性增生，而非肿瘤性病变，其中非常少量的克隆性病变可能是吸烟引起的，临床行为显示这种增生通常不能进展为肿瘤性病变。然而近期一项研究发现5例PLCH患者（均为吸烟者）中2例有BRAF V600E突变[10]，更近的一项研究中，28%的PLCH患者（全为吸烟者）及35%肺外LCH表达BRAF V600E，认为吸烟的PLCH及肺外LCH可能克隆性增生，分子靶向药物可能将成为一种有效的治疗方法[11]。
2.3 病理学改变
朗格汉斯细胞典型特征为电子显微镜下细胞质内可见特征性的棒状结构，称为Bribeck颗粒（BG），这种颗粒常在病变的朗格汉斯细胞中常增多，但并不是所有的朗格汉斯细胞中均有这种颗粒[12]。朗格汉斯细胞膜表面表达CD1a、CD68抗原、S-100等标志物[12-13]。PLCH根据病变的发展分为3期[14-16]：富细胞期：大量朗格汉斯细胞构成肉芽肿，并见噬酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润，这种典型的肉芽肿以细支气管为中心，浸润、破坏细支气管壁，形成典型的星形或环形结节灶，结节周围肺组织早期多正常。增生期：大量巨噬细胞浸润，朗格汉斯细胞减少，可见肺间质纤维化、慢性炎症细胞浸润、肺泡上皮细胞增生。纤维化期：表现为较多瘢痕，无朗格汉斯组织细胞，细支气管可以阻塞并继发性扩张而形成囊腔，间质可有纤维化及肺气肿、大疱甚至形成蜂窝肺。不同时期的病变在同一标本中可同时出现，病变早期，肺内可见1～10 mm的多发小结节，相对正常的肺组织中散在以细支气管为中心的星状间质性结节是PLCH的主要病理学特征。随着疾病进展，结节融合、坏死、纤维化形成形态不规则的纤维灶及大小不等的囊腔。
1987年国际组织细胞学会公布的LCH诊断标准：电子显微镜下发现BG，或免疫组织化学染色CD1a阳性[17]。近年来发现Langerin（CD207）更具有特异性[18-19]。CD207的表达与BG存在相关性[20]。CD207为一种新型的凝集素，特异性表达于朗格汉斯细胞细胞表面和细胞质内，诱导BG的形成[21]。病变组织中CD1a和或Langerin阳性是目前诊断LCH的金标准[22]。
2.4 临床表现
单发于肺的PLCH起病隐匿，25%患者无呼吸道症状[6, 23]，容易漏诊。常见的症状：非刺激性干咳（50%～70%）和呼吸困难（35%～87%）[8, 24]。少见症状包括咯血、发热、乏力、体质量减轻等[1, 23, 25]。气胸是一相对常见的并发症，Mendez等[26]报道有16/100 的患者出现自发性气胸，自发性气胸可以使首发症状，可为单侧或双侧同时发生[3, 8]。另外肺动脉高压也较常见[8]。本文4例患者均有呼吸困难，3例有咳嗽，2例并发气胸，1例合并肺结核。PLCH除气胸引起的体征外，胸部体格检查多为阴性。一般无爆裂音及杵状指。PLCH作为系统性疾病的一部分时，可伴有其他脏器病变所引发的症状和体征：骨痛、尿崩症、局部包块、皮肤损害等。
2.5 影像学检查
PLCH影像学检查与病理改变密切相关，胸部X线平片常表现为：肺容积正常或增加，双上肺对称性分布的小结节和（或）网状影，常有囊性病变[6, 8]。胸部HRCT具有特征性表现，对PLCH诊断具有重要价值，明显提高了该疾病的诊断率及正确性。早期病变[27]以小结节为主，多数直径约1～5 mm，沿细支气管周围分布，结节边缘不规则呈星芒状，周围肺组织多正常。可见空洞型结节，表现为结节中央可见点状透亮影。病灶常累及双侧上中肺，肺底部及肋膈角少见。淋巴结肿大及胸腔积液少见。随着疾病进展，出现囊腔、纤维化、蜂窝肺。囊腔改变是最常见的表现，可见于疾病各个阶段，更常见于疾病晚期[27]，囊腔壁不规则、厚薄不等、直径大小不一，呈弥漫性分布，以双上肺为主。晚期CT常表现为大小不等囊状影及纤维条索影，囊腔直径一般＜10 mm，少数可＞10 mm，可能与囊腔融合有关。结节性病变反映疾病的活动性[27]。随着囊腔增多、增大可出现蜂窝肺，易并发气胸，甚至反复出现，成为难治性气胸。PLCH肺部病变呈现从结节—空洞型结节—厚壁囊腔—薄壁囊腔—囊腔融合、肺纤维化、肺大疱形成肺气肿样外观的变化规律[28]。如果胸部HRCT显示双上、中肺弥漫性囊腔及结节，肋胸膜处少见，几乎可以诊断为PLCH[29]。
2.6 其他辅助检查
肺功能：PLCH主要累及细支气管，肺间质及肺血管有不同程度的损害。肺功能检查可出现阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍，早期可正常。20%的患者诊断时肺功能正常，70%的患者一氧化碳弥散量（DLco）降低[3, 8]。DLco降低，可能与支气管周围炎、肺纤维化等有关。新发的PLCH患者中20%第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）降低，进展期患者FEV1/FVC异常率更高，通常肺总量大致正常，余气量/肺总量增加，这与其他弥漫性肺间质性疾病不同，可能与肺多发性囊肿有关[6]。血气分析：早期可正常，晚期可出现低氧血症和（或）高碳酸血症。血常规多正常，血白细胞及中性粒细胞可轻微升高，血嗜酸性粒细胞不升高[6]。
2.7 治疗
国际组织细胞学会将激素联合长春花碱作为儿童LCH的标准治疗方案[30]，成人LCH尚无规范的治疗方法，药物治疗仅见于个案及小样本研究[27, 31]。目前PLCH的最佳治疗方案仍存在争议。戒烟是当前公认的一线治疗方法，戒烟后患者临床症状及影像学改变得到改善[32-33]。戒烟后病情仍进展的患者，通常考虑激素治疗。Schönfeld等[7]认为激素可以改善新发患者的全身症状及胸部CT表现。尽管有研究发现使用激素患者病情稳定及病变消退的比例明显低于未使用激素组[5]，但因缺乏有效药物的前提下，激素仍被广泛使用。激素治疗6个月后，疾病仍有进展，通常考虑化学治疗（化疗）[34]。反复气胸的患者可行胸膜固定术[8]。对于终末期患者，可行肺移植术，但术后有复发风险，因此，移植前应确定病灶完全去除[34]。
患者PLCH患者预后差异较大[27]，成人PLCH生存期较一般人群缩短[3]，Aricò等[1]发现单肺受累患者年死亡率为多系统病变的4倍，在该组患者中，患者可能因反复呼吸系统并发症出现疾病进行性加重，早期出现呼吸衰竭。影响预后的因素：发病年龄高、气道阻塞进行性加重，DLco降低，激素治疗，全身症状持续存在、反复发生气胸、肺外受累、肺脏弥漫性囊腔改变及合并肺动脉高压等[3, 8, 27]。
总之，PLCH是一种罕见的疾病，病因及发病机制尚不完全清楚。病理组织学检查可以明确诊断，但是晚期的患者病变部位囊性化及纤维化，朗格汉斯细胞明显减少，造成诊断困难。PLCH患者胸部HRCT表现有一定的特征性，对该疾病的早期诊断及随访研究有重要价值。成人PLCH预后差，而且目前尚无标准、有效的治疗方法，因此PLCH的病因、发病机制及化疗药物在该类患者治疗中的价值等方面的研究应该得到重视。
