三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中的一种特殊免疫组织化学亚型，以雌激素受体、孕激素受体及人类表皮生长因子受体 2 阴性表达为特征。TNBC 具有高度异质性且通常发病早、临床分期较晚、组织学级别高、易于局部复发、转移并且预后差等特点。由于其不表达雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体 2，不能从内分泌治疗和抗人类表皮生长因子受体 2 靶向治疗中受益，故其治疗手段相对于其他类型乳腺癌亦受到相应的限制。自 TNBC 的概念提出后已成为乳腺癌研究和关注的焦点。该文对 TNBC 临床病理特征、分子生物学特点及治疗最新进展作了综述。
引用本文： 李稳, 陈玉娟, 汪静. 三阴性乳腺癌的临床病理特征及治疗进展. 华西医学, 2017, 32(2): 267-270. doi: 10.7507/1002-0179.201505036 复制
在世界范围内，乳腺癌是女性最常见、也是最易致死的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 90 年代以来，我国乳腺癌发病率呈快速增长，其增长速度是全球的 2 倍以上。目前，乳腺癌已成为我国城市女性最常见的恶性肿瘤、农村女性第 4 常见恶性肿瘤，居恶性肿瘤死亡原因第 6 位[1]。尽管随着诊疗水平的进步，乳腺癌的疗效得到了实质性的进展，但目前对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治疗仍面对诸多挑战[2]。由于 TNBC 具有发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高、较其他类型的乳腺癌更容易发生骨转移和内脏转移、预后差等特点，其死亡率也明显高于其他亚型乳腺癌[3]。近年来该类乳腺癌已引起了国内外学者的广泛关注。现将 TNBC 的临床表现、病理学及预后等特征综述如下。
1 TNBC 的临床、病理学特征
乳腺癌是一类异质性疾病，其临床、病理学特点及分子生物学特点都存在差异。Perou 等[4]通过 cDNA 微阵列技术将乳腺癌分为 4 种亚型：乳腺腔面型、人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）过表达型、基底样型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常细胞样型。此后，Hennessy 等[5]还发现了一种新的亚型——低紧密连接蛋白表达型（claudin-low subtype）。基于基因水平的分子分型在临床上很少检测，因而实用价值较小[6]。Brenton 等[7]于 2005 年首次提出 TNBC 的概念。TNBC 是乳腺癌中的一种特殊免疫组织化学亚型，特指雌激素受体、孕激素受体及 Her-2 均为阴性表达的一类乳腺癌，约占乳腺癌的 15%[8]。TNBC 的临床、病理学特点主要包括发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高，较其他类型的乳腺癌更容易发生骨转移和内脏转移，尤其是肺和脑转移[8-9]。
2 TNBC 亚型及与其他类型乳腺癌的关系
2.1 TNBC 亚型
由于 TNBC 的高度异质性，Lehmann 等[10]根据 mRNA 表达谱聚类分析将 TNBC 进一步分为 6 个亚型：BLBC1、BLBC2、间充质型、间充质干细胞型、免疫调节型及雄激素受体阳性型。该研究还发现 BLBC1 和 BLBC2 高表达 DNA 损伤应答相关基因，并对化学治疗（化疗）药物顺铂敏感；间充质型和间充质干细胞型对 NVP-BEZ235（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）和达沙替尼（酪氨酸蛋白激酶抑制剂）有较好的应答反应；雄激素受体阳性型可能从比卡鲁胺（雄激素受体阻断剂）中获益。这些特征以后都有可能成为 TNBC 的靶向治疗位点。
2.2 TNBC 与 BLBC 乳腺癌
BLBC 指特异性高表达细胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受体阴性、Her-2 阴性、p53 阳性的一类乳腺癌[11]。从严格意义上讲，TNBC 和 BLBC 是两个独立的概念，TNBC 是基于免疫组织化学的定义，而 BLBC 是基于分子水平的定义。71%～91% 的 TNBC 具有 BLBC 表型，77% 的 BLBC 为 TNBC，>20% 的 BLBC 可出现雌激素受体或孕激素受体阳性[12]。虽然 TNBC 和 BLBC 不能完全等同，但在很多情况下，TNBC 和 BLBC 有着相似的临床特征、治疗手段，可以通过 BLBC 来了解 TNBC 的分子生物学特征。
2.3 TNBC 与乳腺癌易感基因 1 突变相关乳腺癌
乳腺癌易感基因 1 突变型乳腺癌是指与乳腺癌易感基因 1 突变相关的一类乳腺癌。乳腺癌易感基因 1 在细胞 DNA 双链修复中起着重要作用，从而维持其稳定性。80%～90% 的乳腺癌易感基因 1 突变相关的乳腺癌为 TNBC，而约 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突变[13]。研究发现，TNBC 中乳腺癌易感基因 1 的 mRNA 含量及其蛋白表达量均低于非 TNBC，而乳腺癌易感基因 1 的抑制子 ID4 含量远高于非 TNBC[14-15]，说明乳腺癌易感基因 1 突变失活在 TNBC 发生中可能起重要作用，但乳腺癌易感基因 1 失活与 TNBC 之间的关系仍不明确。
3 治疗
3.1 手术治疗
在乳腺癌的手术治疗中，不同亚型肿瘤的局部复发率不同，以 TNBC 最高。但 Gangi 等[16]研究表明，TNBC 患者行保留乳腺手术与肿瘤的局部复发率增加无关，仅原发肿瘤大小是其独立的预后因素。还有研究表明，对早期 TNBC 而言，保留乳腺手术较乳腺切除术更能改善区域结果[17]。目前，在保留乳腺手术中就增加阴性切缘宽度对肿瘤的局部复发率的效应仍有争议。Pilewskie 等[18]研究表明较大的手术切缘（>2 mm）并不能降低 TNBC 的局部复发率。此外，Gangi 等[19]研究发现，尽管 TNBC 有高侵袭性，但与其他类型的乳腺癌相比并不存在更高的淋巴结转移率，因此无需对 TNBC 行激进的淋巴结清扫术。目前，对 TNBC 的手术方式选择与其他侵袭性乳腺癌基本一致。
3.2 化疗
由于 TNBC 对内分泌及分子靶向治疗均不敏感，故化疗是其主要的全身治疗手段。虽然较其他类型的乳腺癌预后差，但 TNBC 中有一部分亚型的患者对规范的联合化疗敏感，如果在新辅助化疗后能达到病理学完全缓解，其预后与其他类型乳腺癌无明显差异[20-21]。TNBC 对含有蒽环类和紫杉类药物的化疗方案有效，且其病理完全缓解率较其他类型乳腺癌更高[22-23]。对早期 TNBC 而言，将蒽环类和紫杉类药物纳入辅助化疗方案已经基本达成共识，而在疾病晚期治疗方案上，由于含蒽环和紫杉类药物的方案在新辅助治疗或术后辅助治疗中的应用，患者在疾病复发转移时常常对其已经耐药，因此寻找其他有效的化疗药物成为关键之所在。
3.2.1 铂类药物 铂类药物可以与双链 DNA 交联，阻滞 DNA 复制从而影响肿瘤细胞生长。早期研究发现顺铂对乳腺癌易感基因 1 缺陷癌细胞株疗效敏感，是无此缺陷细胞株的 2～3 倍，约 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突变[24]。此外，约 1/3 TNBC 表达 P63/73 基因，而 P63/73 基因的表达也会显著增强铂类药物的敏感性。Printz 等[25]将 71 例患者随机分为紫杉醇序贯蒽环类的标准新辅助化疗组（对照组）、卡铂联合 Veliparib [一种小分子多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）的抑制剂] 治疗的试验组，结果表明接受标准新辅助化疗的对照组的病理完全缓解率为 26%，而试验组的病理完全缓解率为 52%（P<0.05），虽然该研究结果并不能完全评判卡铂在 TNBC 治疗中的作用，但也表明卡铂联合 Veliparib 的治疗方案适用于 TNBC。Sikov 等[26]研究也发现，在Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 新辅助化疗方案中添加卡铂可增加患者乳腺和腋窝的病理完全缓解率，且试验中添加卡铂后增加的毒性反应也在可接受的范围内。尽管铂类药物在临床试验中的结果较满意，但也存在一些问题：① 铂类药物仅适合术前的新辅助化疗，还是同样也适合术后的辅助化疗？② 是否对 TNBC 的各个亚型都有效？③ 加入铂类药物的疗程以及在对铂类药物有严重不良反应的患者中是否适用[27]？目前就铂类药物如何优化整合到 TNBC 的辅助治疗中尚不明确。
3.2.2 吉西他滨 吉西他滨属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。Koshy 等[28]研究表明，与非 TNBC 相比，TNBC 患者接受吉西他滨联合顺铂方案治疗的无进展生存期更长，说明较非 TNBC 而言，吉西他滨联合顺铂方案可能对 TNBC 有更好的疗效。Zhang 等[29]研究表明，吉西他滨联合顺铂方案在Ⅱ期临床试验中一线治疗转移性 TNBC 取得了良好的疗效，且患者耐受性良好，其Ⅲ期临床试验将会继续评估其疗效。
3.2.3 卡培他滨 卡培他滨为氟尿嘧啶类口服抗肿瘤药物。对于已经接受过蒽环类药物或对蒽环类药物耐药的患者，卡培他滨联合多西他赛是一个有效的治疗方案。Kotsori 等[30]将卡培他滨作为一线至三线药物单药应用于转移性 TNBC 患者，其总生存期达到 39 周，总体缓解率为 21%。就目前的研究结果而言，卡培他滨是否适用于添加到 TNBC 的化疗方案中还缺乏有力证据。
3.2.4 伊沙匹隆 伊沙匹隆属于埃坡霉素类抗肿瘤药物。它通过与微管蛋白结合使肿瘤细胞不能顺利进行有丝分裂，最终发生凋亡，其作用机制与紫杉醇类似[31]。与单独使用卡培他滨相比，伊沙匹隆联合卡培他滨的方案可提高 TNBC 患者的无进展生存期和客观缓解率，且不增加毒性反应[32]。目前，伊沙匹隆在治疗对蒽环类和紫杉醇类耐药的 TNBC 患者中有着重要作用[33]。
3.3 靶向治疗
目前，针对 TNBC 靶向治疗研究中的药物主要包括以下几大类。
3.3.1 DNA 修复损伤药物 PARP1 是细胞单链 DNA 断裂修复过程中的关键酶，存在乳腺癌易感基因 1 缺陷的 TNBC 对其敏感。该类药物主要有 PARP1 抑制剂 Iniparib。Telli 等[34]的研究结果表明，在早期 TNBC 患者和乳腺癌易感基因 1/2 突变相关乳腺癌患者中，术前应用吉西他滨、卡铂联合 Iniparib 的新辅助化疗方案能有效提高病理完全缓解率，但研究中对于 Iniparib 单独使用的疗效还无法评价。O’Shaughnessy 等[35]的研究结果表明，转移性 TNBC 患者分别接受吉西他滨、环磷酰胺、Iniparib 方案和吉西他滨联合环磷酰胺方案治疗，以评估 Iniparib 的疗效。结果表明吉西他滨、环磷酰胺、Iniparib 方案能有效延长患者中位无进展生存期及中位总生存期，且无明显 3～4 级临床不良事件发生。但在Ⅲ期临床试验结果显示 Iniparib 并未有效延长患者的无进展生存期和总生存期[36]。目前，对于 Iniparib 在治疗 TNBC 中的作用还需要进一步研究。
3.3.2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂 EGFR 在肿瘤细胞的增殖、浸润和转移中起着重要作用。TNBC 中 EGFR 表达率高达 60%～70%，其过度表达成为 TNBC 的特征之一，且与不良预后相关[37]。西妥昔单抗是 EGFR 的代表药物，但Ⅱ期临床研究发现，在 TNBC 的治疗中，西妥昔单抗联合伊沙匹隆与单独使用伊沙匹隆相比并未有效延长患者的客观缓解率和中位无进展生存期[34]。Perez 等[38]研究表明，EGFR 口服抑制剂阿法替尼在治疗晚期 TNBC 中也未显著改善其预后。就目前研究结果而言，EGFR 抑制剂类药物对 TNBC 的治疗并未达到预期效果，其临床作用仍需进一步探索。
3.3.3 血管生成抑制剂 贝伐单抗是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，通过抑制血管内皮细胞有丝分裂从而抑制肿瘤组织新生血管的形成。Cameron 等[39]的研究结果表明贝伐单抗能有效增加 TNBC 患者的病理完全缓解率（试验组、对照组分别为 52% 和 44%，P<0.05），但由于贝伐单抗有严重毒副作用，研究者认为不应将其列入常规治疗中。在其Ⅲ期临床试验研究发现贝伐单抗未能有效延长 TNBC 的无进展生存期，说明贝伐单抗不适合用于 TNBC 的辅助治疗。
其他靶向治疗药物还包括酪氨酸蛋白激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、雄激素受体拮抗剂等，但其临床作用和安全性都还有待研究。
4 结语
对于 TNBC 而言，虽然已进行了大量相关的临床研究，但目前仍缺乏统一的治疗方案。由于 TNBC 的高度异质性，随着对其分子亚型的深入研究，新的靶点探索可能会将其进一步分为“四阴性”“五阴性”等。无论化疗还是分子靶向治疗，TNBC 的治疗将会更加个体化，从而有效改善其预后。
在世界范围内，乳腺癌是女性最常见、也是最易致死的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 90 年代以来，我国乳腺癌发病率呈快速增长，其增长速度是全球的 2 倍以上。目前，乳腺癌已成为我国城市女性最常见的恶性肿瘤、农村女性第 4 常见恶性肿瘤，居恶性肿瘤死亡原因第 6 位[1]。尽管随着诊疗水平的进步，乳腺癌的疗效得到了实质性的进展，但目前对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治疗仍面对诸多挑战[2]。由于 TNBC 具有发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高、较其他类型的乳腺癌更容易发生骨转移和内脏转移、预后差等特点，其死亡率也明显高于其他亚型乳腺癌[3]。近年来该类乳腺癌已引起了国内外学者的广泛关注。现将 TNBC 的临床表现、病理学及预后等特征综述如下。
1 TNBC 的临床、病理学特征
乳腺癌是一类异质性疾病，其临床、病理学特点及分子生物学特点都存在差异。Perou 等[4]通过 cDNA 微阵列技术将乳腺癌分为 4 种亚型：乳腺腔面型、人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）过表达型、基底样型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常细胞样型。此后，Hennessy 等[5]还发现了一种新的亚型——低紧密连接蛋白表达型（claudin-low subtype）。基于基因水平的分子分型在临床上很少检测，因而实用价值较小[6]。Brenton 等[7]于 2005 年首次提出 TNBC 的概念。TNBC 是乳腺癌中的一种特殊免疫组织化学亚型，特指雌激素受体、孕激素受体及 Her-2 均为阴性表达的一类乳腺癌，约占乳腺癌的 15%[8]。TNBC 的临床、病理学特点主要包括发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高，较其他类型的乳腺癌更容易发生骨转移和内脏转移，尤其是肺和脑转移[8-9]。
2 TNBC 亚型及与其他类型乳腺癌的关系
2.1 TNBC 亚型
由于 TNBC 的高度异质性，Lehmann 等[10]根据 mRNA 表达谱聚类分析将 TNBC 进一步分为 6 个亚型：BLBC1、BLBC2、间充质型、间充质干细胞型、免疫调节型及雄激素受体阳性型。该研究还发现 BLBC1 和 BLBC2 高表达 DNA 损伤应答相关基因，并对化学治疗（化疗）药物顺铂敏感；间充质型和间充质干细胞型对 NVP-BEZ235（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）和达沙替尼（酪氨酸蛋白激酶抑制剂）有较好的应答反应；雄激素受体阳性型可能从比卡鲁胺（雄激素受体阻断剂）中获益。这些特征以后都有可能成为 TNBC 的靶向治疗位点。
2.2 TNBC 与 BLBC 乳腺癌
BLBC 指特异性高表达细胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受体阴性、Her-2 阴性、p53 阳性的一类乳腺癌[11]。从严格意义上讲，TNBC 和 BLBC 是两个独立的概念，TNBC 是基于免疫组织化学的定义，而 BLBC 是基于分子水平的定义。71%～91% 的 TNBC 具有 BLBC 表型，77% 的 BLBC 为 TNBC，>20% 的 BLBC 可出现雌激素受体或孕激素受体阳性[12]。虽然 TNBC 和 BLBC 不能完全等同，但在很多情况下，TNBC 和 BLBC 有着相似的临床特征、治疗手段，可以通过 BLBC 来了解 TNBC 的分子生物学特征。
2.3 TNBC 与乳腺癌易感基因 1 突变相关乳腺癌
乳腺癌易感基因 1 突变型乳腺癌是指与乳腺癌易感基因 1 突变相关的一类乳腺癌。乳腺癌易感基因 1 在细胞 DNA 双链修复中起着重要作用，从而维持其稳定性。80%～90% 的乳腺癌易感基因 1 突变相关的乳腺癌为 TNBC，而约 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突变[13]。研究发现，TNBC 中乳腺癌易感基因 1 的 mRNA 含量及其蛋白表达量均低于非 TNBC，而乳腺癌易感基因 1 的抑制子 ID4 含量远高于非 TNBC[14-15]，说明乳腺癌易感基因 1 突变失活在 TNBC 发生中可能起重要作用，但乳腺癌易感基因 1 失活与 TNBC 之间的关系仍不明确。
3 治疗
3.1 手术治疗
在乳腺癌的手术治疗中，不同亚型肿瘤的局部复发率不同，以 TNBC 最高。但 Gangi 等[16]研究表明，TNBC 患者行保留乳腺手术与肿瘤的局部复发率增加无关，仅原发肿瘤大小是其独立的预后因素。还有研究表明，对早期 TNBC 而言，保留乳腺手术较乳腺切除术更能改善区域结果[17]。目前，在保留乳腺手术中就增加阴性切缘宽度对肿瘤的局部复发率的效应仍有争议。Pilewskie 等[18]研究表明较大的手术切缘（>2 mm）并不能降低 TNBC 的局部复发率。此外，Gangi 等[19]研究发现，尽管 TNBC 有高侵袭性，但与其他类型的乳腺癌相比并不存在更高的淋巴结转移率，因此无需对 TNBC 行激进的淋巴结清扫术。目前，对 TNBC 的手术方式选择与其他侵袭性乳腺癌基本一致。
3.2 化疗
由于 TNBC 对内分泌及分子靶向治疗均不敏感，故化疗是其主要的全身治疗手段。虽然较其他类型的乳腺癌预后差，但 TNBC 中有一部分亚型的患者对规范的联合化疗敏感，如果在新辅助化疗后能达到病理学完全缓解，其预后与其他类型乳腺癌无明显差异[20-21]。TNBC 对含有蒽环类和紫杉类药物的化疗方案有效，且其病理完全缓解率较其他类型乳腺癌更高[22-23]。对早期 TNBC 而言，将蒽环类和紫杉类药物纳入辅助化疗方案已经基本达成共识，而在疾病晚期治疗方案上，由于含蒽环和紫杉类药物的方案在新辅助治疗或术后辅助治疗中的应用，患者在疾病复发转移时常常对其已经耐药，因此寻找其他有效的化疗药物成为关键之所在。
3.2.1 铂类药物 铂类药物可以与双链 DNA 交联，阻滞 DNA 复制从而影响肿瘤细胞生长。早期研究发现顺铂对乳腺癌易感基因 1 缺陷癌细胞株疗效敏感，是无此缺陷细胞株的 2～3 倍，约 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突变[24]。此外，约 1/3 TNBC 表达 P63/73 基因，而 P63/73 基因的表达也会显著增强铂类药物的敏感性。Printz 等[25]将 71 例患者随机分为紫杉醇序贯蒽环类的标准新辅助化疗组（对照组）、卡铂联合 Veliparib [一种小分子多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）的抑制剂] 治疗的试验组，结果表明接受标准新辅助化疗的对照组的病理完全缓解率为 26%，而试验组的病理完全缓解率为 52%（P<0.05），虽然该研究结果并不能完全评判卡铂在 TNBC 治疗中的作用，但也表明卡铂联合 Veliparib 的治疗方案适用于 TNBC。Sikov 等[26]研究也发现，在Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 新辅助化疗方案中添加卡铂可增加患者乳腺和腋窝的病理完全缓解率，且试验中添加卡铂后增加的毒性反应也在可接受的范围内。尽管铂类药物在临床试验中的结果较满意，但也存在一些问题：① 铂类药物仅适合术前的新辅助化疗，还是同样也适合术后的辅助化疗？② 是否对 TNBC 的各个亚型都有效？③ 加入铂类药物的疗程以及在对铂类药物有严重不良反应的患者中是否适用[27]？目前就铂类药物如何优化整合到 TNBC 的辅助治疗中尚不明确。
3.2.2 吉西他滨 吉西他滨属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。Koshy 等[28]研究表明，与非 TNBC 相比，TNBC 患者接受吉西他滨联合顺铂方案治疗的无进展生存期更长，说明较非 TNBC 而言，吉西他滨联合顺铂方案可能对 TNBC 有更好的疗效。Zhang 等[29]研究表明，吉西他滨联合顺铂方案在Ⅱ期临床试验中一线治疗转移性 TNBC 取得了良好的疗效，且患者耐受性良好，其Ⅲ期临床试验将会继续评估其疗效。
3.2.3 卡培他滨 卡培他滨为氟尿嘧啶类口服抗肿瘤药物。对于已经接受过蒽环类药物或对蒽环类药物耐药的患者，卡培他滨联合多西他赛是一个有效的治疗方案。Kotsori 等[30]将卡培他滨作为一线至三线药物单药应用于转移性 TNBC 患者，其总生存期达到 39 周，总体缓解率为 21%。就目前的研究结果而言，卡培他滨是否适用于添加到 TNBC 的化疗方案中还缺乏有力证据。
3.2.4 伊沙匹隆 伊沙匹隆属于埃坡霉素类抗肿瘤药物。它通过与微管蛋白结合使肿瘤细胞不能顺利进行有丝分裂，最终发生凋亡，其作用机制与紫杉醇类似[31]。与单独使用卡培他滨相比，伊沙匹隆联合卡培他滨的方案可提高 TNBC 患者的无进展生存期和客观缓解率，且不增加毒性反应[32]。目前，伊沙匹隆在治疗对蒽环类和紫杉醇类耐药的 TNBC 患者中有着重要作用[33]。
3.3 靶向治疗
目前，针对 TNBC 靶向治疗研究中的药物主要包括以下几大类。
3.3.1 DNA 修复损伤药物 PARP1 是细胞单链 DNA 断裂修复过程中的关键酶，存在乳腺癌易感基因 1 缺陷的 TNBC 对其敏感。该类药物主要有 PARP1 抑制剂 Iniparib。Telli 等[34]的研究结果表明，在早期 TNBC 患者和乳腺癌易感基因 1/2 突变相关乳腺癌患者中，术前应用吉西他滨、卡铂联合 Iniparib 的新辅助化疗方案能有效提高病理完全缓解率，但研究中对于 Iniparib 单独使用的疗效还无法评价。O’Shaughnessy 等[35]的研究结果表明，转移性 TNBC 患者分别接受吉西他滨、环磷酰胺、Iniparib 方案和吉西他滨联合环磷酰胺方案治疗，以评估 Iniparib 的疗效。结果表明吉西他滨、环磷酰胺、Iniparib 方案能有效延长患者中位无进展生存期及中位总生存期，且无明显 3～4 级临床不良事件发生。但在Ⅲ期临床试验结果显示 Iniparib 并未有效延长患者的无进展生存期和总生存期[36]。目前，对于 Iniparib 在治疗 TNBC 中的作用还需要进一步研究。
3.3.2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂 EGFR 在肿瘤细胞的增殖、浸润和转移中起着重要作用。TNBC 中 EGFR 表达率高达 60%～70%，其过度表达成为 TNBC 的特征之一，且与不良预后相关[37]。西妥昔单抗是 EGFR 的代表药物，但Ⅱ期临床研究发现，在 TNBC 的治疗中，西妥昔单抗联合伊沙匹隆与单独使用伊沙匹隆相比并未有效延长患者的客观缓解率和中位无进展生存期[34]。Perez 等[38]研究表明，EGFR 口服抑制剂阿法替尼在治疗晚期 TNBC 中也未显著改善其预后。就目前研究结果而言，EGFR 抑制剂类药物对 TNBC 的治疗并未达到预期效果，其临床作用仍需进一步探索。
3.3.3 血管生成抑制剂 贝伐单抗是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，通过抑制血管内皮细胞有丝分裂从而抑制肿瘤组织新生血管的形成。Cameron 等[39]的研究结果表明贝伐单抗能有效增加 TNBC 患者的病理完全缓解率（试验组、对照组分别为 52% 和 44%，P<0.05），但由于贝伐单抗有严重毒副作用，研究者认为不应将其列入常规治疗中。在其Ⅲ期临床试验研究发现贝伐单抗未能有效延长 TNBC 的无进展生存期，说明贝伐单抗不适合用于 TNBC 的辅助治疗。
其他靶向治疗药物还包括酪氨酸蛋白激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、雄激素受体拮抗剂等，但其临床作用和安全性都还有待研究。
4 结语
对于 TNBC 而言，虽然已进行了大量相关的临床研究，但目前仍缺乏统一的治疗方案。由于 TNBC 的高度异质性，随着对其分子亚型的深入研究，新的靶点探索可能会将其进一步分为“四阴性”“五阴性”等。无论化疗还是分子靶向治疗，TNBC 的治疗将会更加个体化，从而有效改善其预后。