引用本文： 张晶, 刘建, 周乔, 吴侗, 周彬. 托珠单抗治疗难治性类风湿关节炎的临床观察. 华西医学, 2015, 30(9): 1633-1637. doi: 10.7507/1002-0179.20150467 复制
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症的自身免疫性疾病，主要以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为临床表现，也可累及其他器官或组织。病情常反复，最终可导致关节损坏、畸形，是造成劳动能力缺失的重要原因之一。积极、早期、联合治疗可明显减轻RA的关节破坏，降低致残率[1]。但仍有部分RA患者经过正规药物治疗足够疗程后，病情仍不能改善，国内外学者将这一类患者称为难治性类风湿关节炎（RRA）[2]。生物制剂托珠单抗是全球首个针对白细胞介素-6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药物（DMARD）治疗应答不足的成人中重度活动性RA[3]。该药于2013年5月在中国获准上市，为中国RRA患者提供了新的治疗选择。本研究总结了自托珠单抗上市以来，我院收治使用托珠单抗治疗RRA患者的临床资料，观察其疗效与安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本院2013年10月－2014年10月住院治疗的40例RRA患者，纳入标准：①符合2010年美国风湿病学会（ACR）制定的RA分类标准[4]；②患者均使用过至少2种DMARD联合治疗或使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗半年以上，病情仍处于中到高度活动[28个关节疾病活动度评分（DAS28）≥3.2分]；③年龄≥18岁。排除标准：①全身或局部感染；②心力衰竭；③肿瘤或结核病史（影像学或结核T-spot试验阳性）；④严重肝肾功能不全。严格按照托珠单抗治疗适应证选择患者，所有患者对本研究均知情同意。入选的40例患者中，男10例，女30例；年龄18～64岁，平均（46.0±8.5）岁；病程1～12年，平均（6.2±2.4）年。既往使用过TNF拮抗剂无效者15例，其中13例依那西普，1例英夫利昔单抗，1例阿达木单抗，入组时均已停止使用3个月以上；入组前使用2种DMARD者15例，使用3种及以上DMARD者25例。
1.2 治疗方法
患者每4周输注1次托珠单抗（商品名：雅美罗，上海罗氏制药有限公司生产），按照托珠单抗8 mg/kg的剂量，使用生理盐水稀释至100 mL，静脉滴注时间在1 h以上。可以单用，也可以与与甲氨蝶呤或其他DMARD联合使用，可使用非甾体抗炎药或激素，所有合并用药在入组前4周内无任何剂量变化。
1.3 疗效及安全性评价标准
于治疗前，注射第1针后第1周及第4、12、16、24周注射托珠单抗前对患者疗效及安全性进行评估。中断治疗者于停药后第4、8周进行评估。评估指标包括：肿胀关节数、压痛关节数、疼痛视觉模拟评分（VAS）、晨僵时间、血常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（血沉）、C反应蛋白（CRP）、DAS28、ACR制定的疾病活动度缓解20%（ACR20）的百分率及缓解50%（ACR50）的百分率、残疾指数健康评估问卷（HAQ-DI）评分量表及药物相关的不良反应。治疗第12、24周行肺部X线摄片评估肺部影像学变化。其中白细胞计数（WBC）＜4.0×109/L、血小板计数（PLT）＜100×109/L提示减少；正常值上限为谷丙转氨酶（ALT）40 U/L，谷草转氨酶（AST）40 U/L，肌酐84 μmol/L，三酰甘油（TG）1.7 mmol/L，总胆固醇（TC）5.20 mmol/L，血沉20 mm/L，CRP 8 mg/L。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行分析。每次随访结果与入组时基线数据进行比较，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 托珠单抗及合并用药
在治疗的第4周和第16周时，停用托珠单抗的脱落人数分别为5例和22例，1例患者在治疗第20周时因肝酶升高而停止用药，第24周终点随访时仅有12例患者坚持使用托珠单抗治疗。40例入组患者中，仅有3例患者单独使用托珠单抗治疗，甲氨蝶呤联合托珠单抗者8例，甲氨蝶呤联合羟氯喹及托珠单抗者24例，来氟米特联合托珠单抗者4例，来氟米特联合甲氨蝶呤及托珠单抗者1例。未使用激素及非甾体抗炎药者8例；使用醋酸泼尼松5 mg/d者18例，10 mg/d者14例。
2.2 疗效评价
2.2.1 关节压痛情况
压痛关节平均数在托珠单抗治疗的第1周即开始减少，第4周开始，压痛关节数较基线水平有明显减少（P＜0.05），第24周时12例未停药患者中仅有17%（2/12）的患者存在关节压痛。而停药后与基线相比，压痛关节数仍有明显下降（P＜0.05）。在第1周时有10.0%（4/40）的患者感觉关节疼痛评分较输药前加重，20.0%（8/40）的患者疼痛评分变化不大，但总平均值较基线水平有所下降（P＜0.05）。在第4周随访时，仍有3例患者VAS评分较前加重，4例患者VAS评分无变化。到第12周时，所有未停药患者的VAS评分较基线水平下降。停药后VAS评分较基线值仍显著降低（P＜0.05）。见表 1。
表1
托珠单抗治疗RRA的疗效指标
2.2.2 关节肿胀情况
与基线时相比，输注托珠单抗后第1周的肿胀关节数无明显减少（P＞0.05），从第4周开始，肿胀关节数逐渐减少，与基线相比差异有统计学意义（P＜0.05）。停药4周时肿胀关节数未见明显增加，而停药8周时肿胀关节数有所增加，但均较基线时低（P＜0.05）。见表 1。
2.2.3 血沉和CRP
在托珠单抗治疗第1周时，有82.5%（33/40）的患者血沉下降，87.5%（35/40）的患者CRP下降，较基线水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。第12周时所有未停药患者的血沉和CRP均已降至正常。停药8周后，血沉较停药4周时有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而CRP水平仍维持在正常范围内，见表 1。
2.2.4 DAS28评分
治疗后第1周的评分较基线有所下降（P＜0.05）。随后持续下降，第24周时，所有未停药患者均处于低疾病活动度（DAS28≤3.2）。停药4周后，有17.9%（5/28）的患者DAS28评分较停药前有所增加，而停药8周时，有39.3%（11/28）的患者DAS28评分有所增加，但均较基线水平低（P＜0.05）。见表 1。
2.2.5 ACR反应率
达到ACR20的人数在第12周时最多，为22例，达到ACR50的人数在第16周时最多，为14例。28例中断托珠单抗治疗的患者，在随访时也均能达到ACR20或ACR50。见表 1。
2.2.6 HAQ
健康评估问卷得分在输注托珠单抗后第1周就有显著降低（P＜0.05）。随着治疗时间的延长，得分逐渐下降。而中断治疗者在停药4周和8周时，HAQ评分较停药前有所增加，但与基线时相比仍有明显降低（P＜0.05）。见表 1。
2.3 托珠单抗的不良反应
托珠单抗最突出的不良反应为肝功能损害，其次为血脂升高、WBC下降、感染及PLT下降。在研究中，无患者肌酐升高，也无细菌性肺炎及结核感染。感染主要为7例次的病毒性上呼吸道感染及1例牙龈炎，经对症治疗1周后缓解，均未停用托珠单抗。肝功能损害主要表现为转氨酶升高，一般不超过正常上限的2倍。其中1例单用托珠单抗治疗的患者因转氨酶升高至2.5倍自行停药，未治疗，随访8周后，ALT仍为正常上限的1.3倍。其余转氨酶升高患者给予观察或对症处理后1～2周，均能恢复正常。血细胞中WBC最低降至2.43×109/L，中性粒细胞最低降至1.02×109/L，PLT最低降至64×109/L。经对症处理1～2周后均恢复正常。血脂异常患者中仅1例因肝功能异常拒绝使用降脂药物，停药8周后TG及脂蛋白恢复正常，而TC仍有轻度升高，其余患者服用降脂药物1周后血脂均恢复正常。见表 2。
表2
托珠单抗治疗RRA的不良反应发生率[例（%）]
3 讨论
RA常常以关节受累为主要表现，如果长期使疾病处于中度或高度活跃（DAS28＞3.2分），可导致关节发生不可逆转损害，从而影响关节功能。因此，尽早使患者达到临床缓解或低疾病活动度，是疾病治疗的目标[1]。传统的合成类生物制剂与TNF-α拮抗剂的使用，可使大多数患者的病情得到临床缓解或低疾病活动度，但仍有部分患者不能耐受或对药物治疗应答不足[5]。为了区别于其他RA，国内外学者逐渐将其称为“难治性”或“顽固性”或“耐药性”RA。RRA目前国内外尚无统一的定义，通常可将其理解为确诊的RA患者经非甾体类抗炎药或小剂量激素，加上2种以上的DMARD治疗半年以上或1种DMARD治疗1年以上，病情仍处于活动状态[6]。对于这类患者，临床上亟需多机制多靶点的治疗手段。IL-6是一种多效性细胞因子，是RA病理过程中的核心细胞因子之一，与RA的局部症状和系统表现密切相关，阻断其信号传导通路是治疗RA的有效方法之一。在2013年的欧洲抗风湿病联盟RA治疗指南中，对甲氨蝶呤/其他传统DMARD疗效不佳者，应使用生物制剂，托珠单抗被推荐为一线用药[7]。托珠单抗是第一个抗IL-6受体的重组人源化免疫球蛋白G1亚组单克隆抗体，通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而改善RA炎症反应和关节破坏[5]。目前针对DMARD或TNF治疗疗效不佳的RA患者使用托珠单抗，国外多项Ⅲ期临床研究已显示其能有效缓解上述患者的临床症状及相关炎症指标，有较高的临床缓解率，且起效迅速（1周起效），持续增效，总体耐受良好[8-11]。我们通过自身对照研究来进一步探讨在真实临床环境中，实际应用托珠单抗的效应及安全性。
在我们的观察中，进一步验证了LITHE[8, 12]、OPTION[9]、RADIATE[10]、TOWARD[11]及TRACE[13]研究的结论：托珠单抗起效迅速，且疗效随用药时间的延长而提高，显著增加达到疾病缓解和低疾病活动度患者比例。应引起注意的是本研究发现有10%（4/40）的患者首次输注托珠单抗后出现疼痛症状反弹的现象，炎症指标血沉和CRP却呈下降趋势，甚至接近正常。而这4例患者既往均使用TNF-α拮抗剂疗效不佳，停药改为口服DMARD治疗半年以上。继续使用托珠单抗达12周时，关节疼痛才有所缓解。这种症状与指标分离的现象，在既往研究中均未被描述，具体机制尚不清楚，因该样本量较少，尚需扩大样本量进一步研究。
国外对于托珠单抗的临床研究观察时间最长已达240周，不仅观察到其疗效显著，还发现其安全性良好，不良事件发生率维持在一个较低的水平[8]。本研究中不良事件多为轻-中度，无严重不良反应。主要的不良反应为肝脏损害，其次为血脂异常和血细胞下降。除1例患者因不良反应停药外，其余患者均在对症处理后逐渐恢复，未影响下一步治疗。且随着治疗时间的延长，不良反应的发生率也逐渐下降至稳态。尽管本研究显示了托珠单抗对RRA起效快、疗效好，但仅87.5%（35/40）的患者使用了3个月，30.0%（12/40）的患者使用了6个月。经济条件仍旧是影响患者长期用药依从性的主要因素。
综上所述，托珠单抗治疗RRA患者的疗效确切，显效迅速，且安全性良好，停药4周后其病情仍能维持相对稳定，停药8周才有部分指标如关节压痛数、疼痛VAS评分及血沉有轻度回升，但与基线时比较，仍有明显下降。故如经济条件允许，仍建议长期使用托珠单抗治疗。
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症的自身免疫性疾病，主要以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为临床表现，也可累及其他器官或组织。病情常反复，最终可导致关节损坏、畸形，是造成劳动能力缺失的重要原因之一。积极、早期、联合治疗可明显减轻RA的关节破坏，降低致残率[1]。但仍有部分RA患者经过正规药物治疗足够疗程后，病情仍不能改善，国内外学者将这一类患者称为难治性类风湿关节炎（RRA）[2]。生物制剂托珠单抗是全球首个针对白细胞介素-6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药物（DMARD）治疗应答不足的成人中重度活动性RA[3]。该药于2013年5月在中国获准上市，为中国RRA患者提供了新的治疗选择。本研究总结了自托珠单抗上市以来，我院收治使用托珠单抗治疗RRA患者的临床资料，观察其疗效与安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本院2013年10月－2014年10月住院治疗的40例RRA患者，纳入标准：①符合2010年美国风湿病学会（ACR）制定的RA分类标准[4]；②患者均使用过至少2种DMARD联合治疗或使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗半年以上，病情仍处于中到高度活动[28个关节疾病活动度评分（DAS28）≥3.2分]；③年龄≥18岁。排除标准：①全身或局部感染；②心力衰竭；③肿瘤或结核病史（影像学或结核T-spot试验阳性）；④严重肝肾功能不全。严格按照托珠单抗治疗适应证选择患者，所有患者对本研究均知情同意。入选的40例患者中，男10例，女30例；年龄18～64岁，平均（46.0±8.5）岁；病程1～12年，平均（6.2±2.4）年。既往使用过TNF拮抗剂无效者15例，其中13例依那西普，1例英夫利昔单抗，1例阿达木单抗，入组时均已停止使用3个月以上；入组前使用2种DMARD者15例，使用3种及以上DMARD者25例。
1.2 治疗方法
患者每4周输注1次托珠单抗（商品名：雅美罗，上海罗氏制药有限公司生产），按照托珠单抗8 mg/kg的剂量，使用生理盐水稀释至100 mL，静脉滴注时间在1 h以上。可以单用，也可以与与甲氨蝶呤或其他DMARD联合使用，可使用非甾体抗炎药或激素，所有合并用药在入组前4周内无任何剂量变化。
1.3 疗效及安全性评价标准
于治疗前，注射第1针后第1周及第4、12、16、24周注射托珠单抗前对患者疗效及安全性进行评估。中断治疗者于停药后第4、8周进行评估。评估指标包括：肿胀关节数、压痛关节数、疼痛视觉模拟评分（VAS）、晨僵时间、血常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（血沉）、C反应蛋白（CRP）、DAS28、ACR制定的疾病活动度缓解20%（ACR20）的百分率及缓解50%（ACR50）的百分率、残疾指数健康评估问卷（HAQ-DI）评分量表及药物相关的不良反应。治疗第12、24周行肺部X线摄片评估肺部影像学变化。其中白细胞计数（WBC）＜4.0×109/L、血小板计数（PLT）＜100×109/L提示减少；正常值上限为谷丙转氨酶（ALT）40 U/L，谷草转氨酶（AST）40 U/L，肌酐84 μmol/L，三酰甘油（TG）1.7 mmol/L，总胆固醇（TC）5.20 mmol/L，血沉20 mm/L，CRP 8 mg/L。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行分析。每次随访结果与入组时基线数据进行比较，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 托珠单抗及合并用药
在治疗的第4周和第16周时，停用托珠单抗的脱落人数分别为5例和22例，1例患者在治疗第20周时因肝酶升高而停止用药，第24周终点随访时仅有12例患者坚持使用托珠单抗治疗。40例入组患者中，仅有3例患者单独使用托珠单抗治疗，甲氨蝶呤联合托珠单抗者8例，甲氨蝶呤联合羟氯喹及托珠单抗者24例，来氟米特联合托珠单抗者4例，来氟米特联合甲氨蝶呤及托珠单抗者1例。未使用激素及非甾体抗炎药者8例；使用醋酸泼尼松5 mg/d者18例，10 mg/d者14例。
2.2 疗效评价
2.2.1 关节压痛情况
压痛关节平均数在托珠单抗治疗的第1周即开始减少，第4周开始，压痛关节数较基线水平有明显减少（P＜0.05），第24周时12例未停药患者中仅有17%（2/12）的患者存在关节压痛。而停药后与基线相比，压痛关节数仍有明显下降（P＜0.05）。在第1周时有10.0%（4/40）的患者感觉关节疼痛评分较输药前加重，20.0%（8/40）的患者疼痛评分变化不大，但总平均值较基线水平有所下降（P＜0.05）。在第4周随访时，仍有3例患者VAS评分较前加重，4例患者VAS评分无变化。到第12周时，所有未停药患者的VAS评分较基线水平下降。停药后VAS评分较基线值仍显著降低（P＜0.05）。见表 1。
表1
托珠单抗治疗RRA的疗效指标
2.2.2 关节肿胀情况
与基线时相比，输注托珠单抗后第1周的肿胀关节数无明显减少（P＞0.05），从第4周开始，肿胀关节数逐渐减少，与基线相比差异有统计学意义（P＜0.05）。停药4周时肿胀关节数未见明显增加，而停药8周时肿胀关节数有所增加，但均较基线时低（P＜0.05）。见表 1。
2.2.3 血沉和CRP
在托珠单抗治疗第1周时，有82.5%（33/40）的患者血沉下降，87.5%（35/40）的患者CRP下降，较基线水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。第12周时所有未停药患者的血沉和CRP均已降至正常。停药8周后，血沉较停药4周时有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而CRP水平仍维持在正常范围内，见表 1。
2.2.4 DAS28评分
治疗后第1周的评分较基线有所下降（P＜0.05）。随后持续下降，第24周时，所有未停药患者均处于低疾病活动度（DAS28≤3.2）。停药4周后，有17.9%（5/28）的患者DAS28评分较停药前有所增加，而停药8周时，有39.3%（11/28）的患者DAS28评分有所增加，但均较基线水平低（P＜0.05）。见表 1。
2.2.5 ACR反应率
达到ACR20的人数在第12周时最多，为22例，达到ACR50的人数在第16周时最多，为14例。28例中断托珠单抗治疗的患者，在随访时也均能达到ACR20或ACR50。见表 1。
2.2.6 HAQ
健康评估问卷得分在输注托珠单抗后第1周就有显著降低（P＜0.05）。随着治疗时间的延长，得分逐渐下降。而中断治疗者在停药4周和8周时，HAQ评分较停药前有所增加，但与基线时相比仍有明显降低（P＜0.05）。见表 1。
2.3 托珠单抗的不良反应
托珠单抗最突出的不良反应为肝功能损害，其次为血脂升高、WBC下降、感染及PLT下降。在研究中，无患者肌酐升高，也无细菌性肺炎及结核感染。感染主要为7例次的病毒性上呼吸道感染及1例牙龈炎，经对症治疗1周后缓解，均未停用托珠单抗。肝功能损害主要表现为转氨酶升高，一般不超过正常上限的2倍。其中1例单用托珠单抗治疗的患者因转氨酶升高至2.5倍自行停药，未治疗，随访8周后，ALT仍为正常上限的1.3倍。其余转氨酶升高患者给予观察或对症处理后1～2周，均能恢复正常。血细胞中WBC最低降至2.43×109/L，中性粒细胞最低降至1.02×109/L，PLT最低降至64×109/L。经对症处理1～2周后均恢复正常。血脂异常患者中仅1例因肝功能异常拒绝使用降脂药物，停药8周后TG及脂蛋白恢复正常，而TC仍有轻度升高，其余患者服用降脂药物1周后血脂均恢复正常。见表 2。
表2
托珠单抗治疗RRA的不良反应发生率[例（%）]
3 讨论
RA常常以关节受累为主要表现，如果长期使疾病处于中度或高度活跃（DAS28＞3.2分），可导致关节发生不可逆转损害，从而影响关节功能。因此，尽早使患者达到临床缓解或低疾病活动度，是疾病治疗的目标[1]。传统的合成类生物制剂与TNF-α拮抗剂的使用，可使大多数患者的病情得到临床缓解或低疾病活动度，但仍有部分患者不能耐受或对药物治疗应答不足[5]。为了区别于其他RA，国内外学者逐渐将其称为“难治性”或“顽固性”或“耐药性”RA。RRA目前国内外尚无统一的定义，通常可将其理解为确诊的RA患者经非甾体类抗炎药或小剂量激素，加上2种以上的DMARD治疗半年以上或1种DMARD治疗1年以上，病情仍处于活动状态[6]。对于这类患者，临床上亟需多机制多靶点的治疗手段。IL-6是一种多效性细胞因子，是RA病理过程中的核心细胞因子之一，与RA的局部症状和系统表现密切相关，阻断其信号传导通路是治疗RA的有效方法之一。在2013年的欧洲抗风湿病联盟RA治疗指南中，对甲氨蝶呤/其他传统DMARD疗效不佳者，应使用生物制剂，托珠单抗被推荐为一线用药[7]。托珠单抗是第一个抗IL-6受体的重组人源化免疫球蛋白G1亚组单克隆抗体，通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而改善RA炎症反应和关节破坏[5]。目前针对DMARD或TNF治疗疗效不佳的RA患者使用托珠单抗，国外多项Ⅲ期临床研究已显示其能有效缓解上述患者的临床症状及相关炎症指标，有较高的临床缓解率，且起效迅速（1周起效），持续增效，总体耐受良好[8-11]。我们通过自身对照研究来进一步探讨在真实临床环境中，实际应用托珠单抗的效应及安全性。
在我们的观察中，进一步验证了LITHE[8, 12]、OPTION[9]、RADIATE[10]、TOWARD[11]及TRACE[13]研究的结论：托珠单抗起效迅速，且疗效随用药时间的延长而提高，显著增加达到疾病缓解和低疾病活动度患者比例。应引起注意的是本研究发现有10%（4/40）的患者首次输注托珠单抗后出现疼痛症状反弹的现象，炎症指标血沉和CRP却呈下降趋势，甚至接近正常。而这4例患者既往均使用TNF-α拮抗剂疗效不佳，停药改为口服DMARD治疗半年以上。继续使用托珠单抗达12周时，关节疼痛才有所缓解。这种症状与指标分离的现象，在既往研究中均未被描述，具体机制尚不清楚，因该样本量较少，尚需扩大样本量进一步研究。
国外对于托珠单抗的临床研究观察时间最长已达240周，不仅观察到其疗效显著，还发现其安全性良好，不良事件发生率维持在一个较低的水平[8]。本研究中不良事件多为轻-中度，无严重不良反应。主要的不良反应为肝脏损害，其次为血脂异常和血细胞下降。除1例患者因不良反应停药外，其余患者均在对症处理后逐渐恢复，未影响下一步治疗。且随着治疗时间的延长，不良反应的发生率也逐渐下降至稳态。尽管本研究显示了托珠单抗对RRA起效快、疗效好，但仅87.5%（35/40）的患者使用了3个月，30.0%（12/40）的患者使用了6个月。经济条件仍旧是影响患者长期用药依从性的主要因素。
综上所述，托珠单抗治疗RRA患者的疗效确切，显效迅速，且安全性良好，停药4周后其病情仍能维持相对稳定，停药8周才有部分指标如关节压痛数、疼痛VAS评分及血沉有轻度回升，但与基线时比较，仍有明显下降。故如经济条件允许，仍建议长期使用托珠单抗治疗。
