胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，占全世界新发癌症的3%，手术及全身化学疗法（化疗）为主要治疗手段。手术被认为是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌预后较不可切除胰腺癌预后明显提高，5年生存率提高到20%以上；对于不可手术切除的胰腺癌，以吉西他滨为主的全身化疗已取代氟尿嘧啶成为晚期胰腺癌的标准治疗方案，但1年生存率仅为18%。目前转移性胰腺癌临床试验、JASPAC-01、CONKO-001等临床研究表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、替吉奥、厄洛替尼等治疗方案可取得临床获益，进一步延长中位生存期和中位无疾病进展生存期，但1年生存率并未见明显获益。晚期胰腺癌治疗是多种治疗方案的集合体，根据患者不同病程阶段制定个体化治疗方案，在循证证据下的个体化治疗方案将进一步得到重视，胰腺癌治疗将是在全身化疗基础上开展的个性化治疗。
引用本文： 曹蓉, 李燕雏. 晚期不可手术切除胰腺癌治疗新进展. 华西医学, 2015, 30(8): 1577-1580. doi: 10.7507/1002-0179.20150452 复制
目前，胰腺癌约占全世界新发癌症的3%，是美国癌症相关死亡的第四大原因[1]。2013年，美国新发胰腺癌患者45 000例，死亡38 000例，总生存期＜1年[2]。早期胰腺癌诊断困难，仅有15%～20% 的胰腺癌诊断时为早期，并适合进行手术根治性切除[3]。80%的患者在诊断时即为局部晚期或转移性病变，需行姑息性化学疗法（化疗）[4]。
含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1 000 mg/m2）单药化疗被认为是标准一线治疗方案，相比氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨方案的中位总生存期达5～8个月，1年生存率达17%～25%[5-7]；而多药联合化疗未能显著延长患者1年生存率，多项临床研究表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间[5-7]。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌指南将FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨联合厄洛替尼方案推荐作为晚期胰腺癌可接受的联合治疗方案，但多药联合化疗仅给予美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分的患者，对于ECOG评分≥3分的患者，仅建议使用单药吉西他滨化疗。对于不能耐受全身化疗的终末期转移性胰腺癌患者，则以营养支持为主的姑息性治疗为主。本文将综述和讨论晚期胰腺癌治疗方案的选择。
1 全身化疗
1.1 术后辅助化疗
手术被认为是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌预后较不可切除胰腺癌预后明显提高，5年生存率提高到20%以上[8-9]。基于欧洲胰腺癌学组（ESPAC）-1和ESPAC-3临床研究结果认为术后辅助化疗可减少胰腺癌复发和全身转移[10-11]；CONKO-001和JSAP-02临床研究也证实，手术联合术后辅助化疗可显著提高无病生存期（DFS）、中位生存期和5年总生存率[12-13]。日本胰腺癌辅助治疗研究组-01（JASPAC）Ⅲ期临床研究中期分析显示吉西他滨组的总生存期为25.5个月，与CONKO-001研究结果（22.1个月）相似；同时显示，替吉奥组的2年总生存率达70%，超越吉西他滨组的53%，说明替吉奥优于吉西他滨，因此研究提示替吉奥可以考虑作为胰腺癌术后辅助治疗的选择之一；此外，替吉奥作为氟尿嘧啶类口服药物，明显改善了患者的生活质量，提高了治疗的依从性[14-15]。
1.2 单药全身化疗
根据NCCN指南，多药联合化疗用于ECOG评分0～1分及具有较好营养状况患者，对于ECOG评分＞2分的患者，考虑患者对药物毒性的耐受程度，如需全身化疗，推荐吉西他滨单药姑息化疗。目前，单药吉西他滨、FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合厄洛替尼已成为晚期胰腺癌的一线治疗方案。早在1997年，Burris等[16]对比单药氟尿嘧啶与吉西他滨用于晚期胰腺癌全身化疗的临床研究显示，单药标准剂量吉西他滨（1 000 mg/m2）能延长患者中位生存期1.2个月，并能显著延提高患者1年生存率（18%和12%），总体有效率提高19%。2009年Poplin等[17]的E6201临床研究进一步表明，通过提高吉西他滨单药剂量并不能延长中位生存时间，相反会造成Ⅲ/Ⅳ级血小板减少症高发。
1.3 多药联合化疗
1.3.1 常规多药联合化疗
相对于单药全身化疗，基于吉西他滨的多药联合化疗并不一定提高有效率及应答率，甚至造成严重的化疗相关性不良反应，多个联合用药的临床研究尝试均以失败告终。吉西他滨联合奥沙利铂（GENMOX）的E6201临床研究及吉西他滨联合卡培他滨（GEM-CAP）的Ⅲ期临床研究结果均提示未延长患者总生存，GEM-CAP方案仅能延长患者PFS[17-18]；有研究采用吉西他滨联合顺铂（GEMCis）治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究显示，GEMCis不仅不能延长患者中位PFS及中位总生存期[19-20]，同时造成了严重的血液学毒性。虽然吉西他滨联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究显示，联合用药的晚期胰腺癌中位生存期可达8.8个月[21]，但随后的Ⅲ期临床研究（CALGB 80303）未能重复得到Ⅱ期临床研究结果[22]，以失败告终。更多的Ⅲ期临床研究相继证实，吉西他滨联合伊立替康、培美曲塞、多西他赛、西妥昔单抗并不能获得显著的临床获益[23-25]。对于吉西他滨难治性胰腺癌，有研究报道吉西他滨联合替吉奥方案（FGS）的客观有效率为13%，疾病控制率达49%，中位PFS为2.9个月，中位总生存期为6个月，并认为CA-199是独立的预后不良因素[26]。
1.3.2 替代的系统治疗方法
多药联合化疗未取得实质性突破，促使我们寻找替代的系统性治疗方法。2011年，Prodige 4-ACCORD 11临床研究结果显示，对ECOG评分0～2分的晚期胰腺癌患者给予FOLFIRINOX方案治疗可提高中位生存期达11.1个月，中位PFS达6.4个月，客观有效率可达31.6%（P＜0.05）[6, 27]，但45.7%的患者出现了中性粒细胞减少症，其中5.4%的患者出现了发热性的中性粒细胞减少症；更有12.7%的患者出现了腹泻症状，显著地高于吉西他滨单药组。2013年，转移性胰腺癌临床试验（MPACT）临床研究结果显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者中位生存期达8.5个月，中位PFS较单药吉西他滨组提高1.8个月，客观有效率达23%，远高于吉西他滨单药组7%的客观有效率[2, 28]，MPACT研究是继FOLFIRINOX方案之后晚期胰腺癌一线治疗的新突破；但同时，38%及17%的患者出现了3/4度的中性粒细胞减少症及感觉性神经病变[2]。因此提示，联合化疗在提高客观有效率的同时，提高了不良反应的发生率，进一步说明了ECOG评分在联合化疗应用中的重要性。
分子靶向药物的出现为临床提供了低毒的治疗选择，分子靶向药物的联合使用降低了联合化疗的不良反应，吉西他滨联合厄洛替尼治疗提高了1年生存率，中位生存时间达5.0～12.5个月，虽然厄洛替尼联合吉西他滨治疗有效率不及双药联合化疗，但仅呈现1～2度的不良反应，使患者具备良好的耐受性和依从性[29-30]。
2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道的ACT Ⅱ研究，探索了新药端粒酶疫苗GV1001 联合化疗治疗胰腺癌，虽未取得阳性结果，但它是胰腺癌治疗新靶点、新药物研究的临床探索[31]。因此可以看到，选择正确的个性化治疗能一定程度上延长患者中位总生存期及中位PFS，但因化疗造成的血液学及消化道毒性限制了联合化疗应用，也提出了挑战，全身化疗指征的把握将是联合化疗能否顺利完成的重要因素。
2 个体化姑息治疗
众多临床研究已经证实，多药联合方案及靶向治疗方案的诞生为胰腺癌治疗提供了新的选择和方向，JASPAC-01和MPACT临床研究肯定了替吉奥和白蛋白紫杉醇在胰腺癌辅助和一线治疗中的地位[2, 12]；全身化疗成为胰腺癌治疗的重要和标准手段，但晚期胰腺癌治疗疗效仍不容乐观，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位总生存期，但1年生存率仍较低。2013年ASCO会议中，晚期胰腺癌治疗角度和理念已经悄然发生转变；对于ECOG 3～4分，预计生存期3个月的终末期患者，没有标准的化疗方案，适合患者的个体化姑息治疗成为首选[32]。
目前认为，胰腺癌并不是孤立的病灶，而是一种全身性恶性病变，并造成严重的全身症状和疾病，PFS及总生存期可评价病灶的肿瘤控制效果，但并不能反映全身状态的改善。ECOG评分在胰腺癌治疗中扮演了重要的角色，甚至决定了治疗的成败。大量的晚期胰腺癌患者因年龄较大或者ECOG评分＞2分而不能耐受全身化疗。目前，终末期患者通过姑息治疗获得良好的生活质量的理念越来越受到重视。有研究认为，相比标准的细胞毒性抗肿瘤治疗，早期介入晚期恶性肿瘤的姑息治疗可获得不亚于采用化疗等抗肿瘤治疗手段的生存获益和生活质量的改善[33]。2010年-2012年，在MD Anderson癌症中心只有4.2%的终末期胰腺癌患者接受了全身化疗，98.6%的患者只接受了标准的姑息治疗[34]。无明显的证据表明在老年和终末期全身转移性胰腺癌患者中，接受全身化疗能否获得更好的治疗疗效[35]。对于不能耐受全身化疗的晚期胰腺癌患者，姑息治疗能改善体质量指数和生活质量，继而获得生存获益[36-37]。
3 结语
晚期胰腺癌是多种治疗方案的集合体，根据患者不同病程阶段制定个体化的治疗方案，今后随着低毒性化疗药物的联合、靶向药物及肿瘤疫苗的发展，胰腺癌治疗手段将不断的扩大。NCCN指南中，由于化疗药物的毒性作用，仅推荐ECOG评分为0～2分的患者使用全身化疗，生存的获益不再是单纯化疗药物的贡献，建立的强有力的营养支持、对症治疗、精神安慰等基础之上的多种治疗方案不失为晚期胰腺癌患者的选择方案。因此，在循证证据下的个体化治疗方案将进一步得到重视，胰腺癌治疗将是全身化疗基础上的个性化治疗。
目前，胰腺癌约占全世界新发癌症的3%，是美国癌症相关死亡的第四大原因[1]。2013年，美国新发胰腺癌患者45 000例，死亡38 000例，总生存期＜1年[2]。早期胰腺癌诊断困难，仅有15%～20% 的胰腺癌诊断时为早期，并适合进行手术根治性切除[3]。80%的患者在诊断时即为局部晚期或转移性病变，需行姑息性化学疗法（化疗）[4]。
含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1 000 mg/m2）单药化疗被认为是标准一线治疗方案，相比氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨方案的中位总生存期达5～8个月，1年生存率达17%～25%[5-7]；而多药联合化疗未能显著延长患者1年生存率，多项临床研究表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间[5-7]。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌指南将FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨联合厄洛替尼方案推荐作为晚期胰腺癌可接受的联合治疗方案，但多药联合化疗仅给予美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分的患者，对于ECOG评分≥3分的患者，仅建议使用单药吉西他滨化疗。对于不能耐受全身化疗的终末期转移性胰腺癌患者，则以营养支持为主的姑息性治疗为主。本文将综述和讨论晚期胰腺癌治疗方案的选择。
1 全身化疗
1.1 术后辅助化疗
手术被认为是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌预后较不可切除胰腺癌预后明显提高，5年生存率提高到20%以上[8-9]。基于欧洲胰腺癌学组（ESPAC）-1和ESPAC-3临床研究结果认为术后辅助化疗可减少胰腺癌复发和全身转移[10-11]；CONKO-001和JSAP-02临床研究也证实，手术联合术后辅助化疗可显著提高无病生存期（DFS）、中位生存期和5年总生存率[12-13]。日本胰腺癌辅助治疗研究组-01（JASPAC）Ⅲ期临床研究中期分析显示吉西他滨组的总生存期为25.5个月，与CONKO-001研究结果（22.1个月）相似；同时显示，替吉奥组的2年总生存率达70%，超越吉西他滨组的53%，说明替吉奥优于吉西他滨，因此研究提示替吉奥可以考虑作为胰腺癌术后辅助治疗的选择之一；此外，替吉奥作为氟尿嘧啶类口服药物，明显改善了患者的生活质量，提高了治疗的依从性[14-15]。
1.2 单药全身化疗
根据NCCN指南，多药联合化疗用于ECOG评分0～1分及具有较好营养状况患者，对于ECOG评分＞2分的患者，考虑患者对药物毒性的耐受程度，如需全身化疗，推荐吉西他滨单药姑息化疗。目前，单药吉西他滨、FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合厄洛替尼已成为晚期胰腺癌的一线治疗方案。早在1997年，Burris等[16]对比单药氟尿嘧啶与吉西他滨用于晚期胰腺癌全身化疗的临床研究显示，单药标准剂量吉西他滨（1 000 mg/m2）能延长患者中位生存期1.2个月，并能显著延提高患者1年生存率（18%和12%），总体有效率提高19%。2009年Poplin等[17]的E6201临床研究进一步表明，通过提高吉西他滨单药剂量并不能延长中位生存时间，相反会造成Ⅲ/Ⅳ级血小板减少症高发。
1.3 多药联合化疗
1.3.1 常规多药联合化疗
相对于单药全身化疗，基于吉西他滨的多药联合化疗并不一定提高有效率及应答率，甚至造成严重的化疗相关性不良反应，多个联合用药的临床研究尝试均以失败告终。吉西他滨联合奥沙利铂（GENMOX）的E6201临床研究及吉西他滨联合卡培他滨（GEM-CAP）的Ⅲ期临床研究结果均提示未延长患者总生存，GEM-CAP方案仅能延长患者PFS[17-18]；有研究采用吉西他滨联合顺铂（GEMCis）治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究显示，GEMCis不仅不能延长患者中位PFS及中位总生存期[19-20]，同时造成了严重的血液学毒性。虽然吉西他滨联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床研究显示，联合用药的晚期胰腺癌中位生存期可达8.8个月[21]，但随后的Ⅲ期临床研究（CALGB 80303）未能重复得到Ⅱ期临床研究结果[22]，以失败告终。更多的Ⅲ期临床研究相继证实，吉西他滨联合伊立替康、培美曲塞、多西他赛、西妥昔单抗并不能获得显著的临床获益[23-25]。对于吉西他滨难治性胰腺癌，有研究报道吉西他滨联合替吉奥方案（FGS）的客观有效率为13%，疾病控制率达49%，中位PFS为2.9个月，中位总生存期为6个月，并认为CA-199是独立的预后不良因素[26]。
1.3.2 替代的系统治疗方法
多药联合化疗未取得实质性突破，促使我们寻找替代的系统性治疗方法。2011年，Prodige 4-ACCORD 11临床研究结果显示，对ECOG评分0～2分的晚期胰腺癌患者给予FOLFIRINOX方案治疗可提高中位生存期达11.1个月，中位PFS达6.4个月，客观有效率可达31.6%（P＜0.05）[6, 27]，但45.7%的患者出现了中性粒细胞减少症，其中5.4%的患者出现了发热性的中性粒细胞减少症；更有12.7%的患者出现了腹泻症状，显著地高于吉西他滨单药组。2013年，转移性胰腺癌临床试验（MPACT）临床研究结果显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者中位生存期达8.5个月，中位PFS较单药吉西他滨组提高1.8个月，客观有效率达23%，远高于吉西他滨单药组7%的客观有效率[2, 28]，MPACT研究是继FOLFIRINOX方案之后晚期胰腺癌一线治疗的新突破；但同时，38%及17%的患者出现了3/4度的中性粒细胞减少症及感觉性神经病变[2]。因此提示，联合化疗在提高客观有效率的同时，提高了不良反应的发生率，进一步说明了ECOG评分在联合化疗应用中的重要性。
分子靶向药物的出现为临床提供了低毒的治疗选择，分子靶向药物的联合使用降低了联合化疗的不良反应，吉西他滨联合厄洛替尼治疗提高了1年生存率，中位生存时间达5.0～12.5个月，虽然厄洛替尼联合吉西他滨治疗有效率不及双药联合化疗，但仅呈现1～2度的不良反应，使患者具备良好的耐受性和依从性[29-30]。
2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道的ACT Ⅱ研究，探索了新药端粒酶疫苗GV1001 联合化疗治疗胰腺癌，虽未取得阳性结果，但它是胰腺癌治疗新靶点、新药物研究的临床探索[31]。因此可以看到，选择正确的个性化治疗能一定程度上延长患者中位总生存期及中位PFS，但因化疗造成的血液学及消化道毒性限制了联合化疗应用，也提出了挑战，全身化疗指征的把握将是联合化疗能否顺利完成的重要因素。
2 个体化姑息治疗
众多临床研究已经证实，多药联合方案及靶向治疗方案的诞生为胰腺癌治疗提供了新的选择和方向，JASPAC-01和MPACT临床研究肯定了替吉奥和白蛋白紫杉醇在胰腺癌辅助和一线治疗中的地位[2, 12]；全身化疗成为胰腺癌治疗的重要和标准手段，但晚期胰腺癌治疗疗效仍不容乐观，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位总生存期，但1年生存率仍较低。2013年ASCO会议中，晚期胰腺癌治疗角度和理念已经悄然发生转变；对于ECOG 3～4分，预计生存期3个月的终末期患者，没有标准的化疗方案，适合患者的个体化姑息治疗成为首选[32]。
目前认为，胰腺癌并不是孤立的病灶，而是一种全身性恶性病变，并造成严重的全身症状和疾病，PFS及总生存期可评价病灶的肿瘤控制效果，但并不能反映全身状态的改善。ECOG评分在胰腺癌治疗中扮演了重要的角色，甚至决定了治疗的成败。大量的晚期胰腺癌患者因年龄较大或者ECOG评分＞2分而不能耐受全身化疗。目前，终末期患者通过姑息治疗获得良好的生活质量的理念越来越受到重视。有研究认为，相比标准的细胞毒性抗肿瘤治疗，早期介入晚期恶性肿瘤的姑息治疗可获得不亚于采用化疗等抗肿瘤治疗手段的生存获益和生活质量的改善[33]。2010年-2012年，在MD Anderson癌症中心只有4.2%的终末期胰腺癌患者接受了全身化疗，98.6%的患者只接受了标准的姑息治疗[34]。无明显的证据表明在老年和终末期全身转移性胰腺癌患者中，接受全身化疗能否获得更好的治疗疗效[35]。对于不能耐受全身化疗的晚期胰腺癌患者，姑息治疗能改善体质量指数和生活质量，继而获得生存获益[36-37]。
3 结语
晚期胰腺癌是多种治疗方案的集合体，根据患者不同病程阶段制定个体化的治疗方案，今后随着低毒性化疗药物的联合、靶向药物及肿瘤疫苗的发展，胰腺癌治疗手段将不断的扩大。NCCN指南中，由于化疗药物的毒性作用，仅推荐ECOG评分为0～2分的患者使用全身化疗，生存的获益不再是单纯化疗药物的贡献，建立的强有力的营养支持、对症治疗、精神安慰等基础之上的多种治疗方案不失为晚期胰腺癌患者的选择方案。因此，在循证证据下的个体化治疗方案将进一步得到重视，胰腺癌治疗将是全身化疗基础上的个性化治疗。