体外循环（extracorporeal circulation，ECC）是心脏直视手术不可或缺的辅助及治疗手段。但同时，ECC 带来的全身炎症反应及多器官损伤也给临床提出了挑战。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是 ECC 术后主要的并发症及死亡原因之一，不仅增加住院时间和住院费用，还明显增加术后患者的病死率，极大地威胁着临床患者的预后。然而，目前国内外针对 ECC 相关 AKI 的治疗手段十分有限，主要集中于围手术期药物使用及肾替代治疗等对症支持治疗两个方面。尽管目前的治疗大多集中于 AKI 的损伤期，内源性细胞修复及以细胞为基础的治疗方案受到越来越多的重视。最新的研究发现干细胞在ECC相关肾损伤的修复过程中发挥着重要的作用。该文对 ECC 相关 AKI 与干细胞治疗研究进展进行了综述。
引用本文： 赵俊飞, 安琪. 体外循环相关急性肾损伤与干细胞治疗研究进展. 华西医学, 2017, 32(1): 125-130. doi: 10.7507/1002-0179.201504171 复制
体外循环（extracorporeal circulation，ECC）已成为心脏直视手术不可或缺的辅助及治疗手段。随着科学技术的不断发展，对 ECC 病理生理的认识不断加深，ECC相关技术得到了长足的进步，与 ECC 相关的病死率已大大降低。然而，ECC 相关的全身炎症反应及多器官损伤仍然是难以回避的并发症。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是 ECC 术后常见的并发症，极大地威胁着临床患者的预后，是导致 ECC 术后患者死亡的重要原因之一[1-15]。然而，目前 ECC 相关 AKI 的治疗手段十分有限，最新的研究发现干细胞在ECC相关肾损伤的修复过程中发挥着重要的作用。本研究拟回顾近年来国内外研究报道，对 ECC 相关 AKI 的病理生理及诊疗进展作一综述。
1 ECC 相关 AKI 的定义与分级
2005 年，急性肾损伤专家网络组（Acute Kidney Injury Network，AKIN）就 AKI 的定义与诊断达成共识[16]。AKI定义为：3个月以内肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。诊断标准为：48 h内肾功能突然减退，血清肌酐绝对值升高≥26.4 μmol/L（≥0.3 mg/dL）；或血清肌酐较基础值升高≥50%；或尿量减少[尿量<0.5 mL/（kg·h）]，且时间>6 h。
AKIN 建议将 AKI 分为 3 期：Ⅰ 期，血清肌酐绝对值升高≥26.4 μmol/L 或较基础值升高≥50%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>6 h；Ⅱ期，血清肌酐较基础值升高200%～300%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>12 h；Ⅲ期，血清肌酐较基础值升高>300% 或≥354 μmol/L（4.0 mg/dL），或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>24 h，或无尿且时间>12 h[16]。
2 ECC 相关 AKI 的流行病学
AKI 是 ECC 术后常见的并发症之一，其发生率在 1%～30% 不等[1-15]。ECC 术后早期肌酐升高非常常见，升高超过基础值 50% 甚至可以发生于 30% 的心脏外科手术患者[1-15]。不仅如此，ECC 也影响患者远期的肾功能预后。研究发现，在 2 843 例行 ECC 的患者中，2 年后 7.9% 的患者仍存在肌酐的升高，超出基础值 1 mg/dL；有将近 1% 的患者需行血液透析，这严重影响患者生存质量[1]。ECC 相关 AKI 与手术种类也存在一定的关系。行瓣膜手术的患者 AKI 发生率明显高于冠状动脉搭桥术的患者，而瓣膜手术合并冠状动脉搭桥术的患者术后 AKI 的发生率则明显高于前两者，其机制尚未完全阐释清楚[17]。
AKI 的发生可明显增加患者围手术期病死率，延长住院时间，增加感染等并发症的发生概率[15]。一旦发生AKI，患者病死率可升高 7 倍，甚至高达 60%[18]。即使术后肌酐仅轻度增高（<0.5 mg/dL）也可导致患者病死率增加 3 倍[19]；若患者需行术后肾替代治疗，患者围手术期病死率可高达 74%，1 年生存率仅 10%[20]。
3 ECC 相关 AKI 的病理生理机制
心脏外科术后 AKI 的病理生理机制目前尚未完全阐释清楚，基础病理改变是急性肾小管和急性肾小球坏死。有研究报道在 10 例 ECC 术后 AKI 的患者中发现肾小球跨膜过滤压明显降低，而这与肾小管上皮细胞的损伤密切相关[21]。
目前普遍认为，这种急性肾小管坏死与 ECC 密切相关。ECC 相关 AKI 的发生是一个非常复杂的病理生理过程，ECC 带来的非生理表面接触、非搏动性血流、血液稀释、低体温等导致血流动力学改变、免疫系统激活，引起内皮功能紊乱及肾小管损伤，最终导致 AKI 的发生。
3.1 血流动力学改变
ECC 会导致明显的血流动力学改变，这与 ECC 装置及患者自身因素密切相关。ECC 装置因素可包括非搏动性血流、流量控制、灌注压等[22-26]；患者自身因素可包括循环血管阻力、血管的顺应性及血管床的自我调节能力。任何因素导致血流动力学改变引起肾脏灌注不足、氧输送障碍，依据其时间长短、缺血严重程度的不同，将会导致不同程度的肾损伤。
3.2 炎性反应
ECC 会导致炎症反应链爆发。ECC 带来的非生物表面接触、缺血-缺血再灌注、手术创伤、内毒素血症等，导致血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞大量激活[27-29]。血小板黏附激活的血管内皮细胞[30]，大量炎性细胞激活、趋化、黏附于激活的肾小管周毛细血管内皮细胞，形成毛细血管栓塞，导致缺血进一步加重。趋化至肾组织的炎性细胞释放大量炎性介质、趋化因子及氧自由基等[31-33]，导致肾血管内皮细胞及肾小管水肿、变性、坏死和脱落，进一步并直接破坏血管内皮细胞之间的肌动蛋白细胞骨架，细胞间空隙增大，从而导致血浆渗漏、间质水肿而压迫管周毛细血管，肾髓质血供下降，组织缺氧。另外，被激活的内源性凝血系统、激肽系统、纤维蛋白溶解系统、补体系统等[34-36]，进一步刺激中性粒细胞、单核细胞释放、趋化，加重炎性反应；另外，微栓塞的形成，导致进一步的缺血、缺氧，最终导致急性肾小管坏死，从而造成肾功能持续恶化[37-42]。
4 ECC 相关 AKI 的治疗方案
目前国内外针对 ECC 相关 AKI 的治疗手段十分有限，主要包括围手术期药物使用及对症支持治疗 2 个方面。药物治疗主要包括呋塞米、小剂量多巴胺、非诺多泮等，对症支持治疗主要包括维持血流动力学稳定、维持酸碱代谢平稳、避免使用肾毒性药物以及肾替代治疗。
呋塞米在临床应用广泛，通常认为呋塞米可以通过防止肾小管阻塞从而减轻肾损伤。然而，多项临床试验发现在 ECC 中呋塞米并无肾脏保护作用，且可能增加 AKI 的发生率[43-44]。同样，研究发现小剂量的多巴胺仅仅使尿量增加，并无肾保护作用，甚至加重肾小管的损害[45-46]。非诺多泮在 ECC 术后是否具有肾保护作用仍然存在争议[47-48]。
若肾损伤程度较重、内科保守治疗无效，应及时行肾脏替代治疗，有利于肾功能的恢复。肾脏替代治疗包括腹膜透析、间断性血液透析和连续性肾脏替代治疗。然而，肾脏替代治疗也存在自身不足，如增加感染风险，影响血流动力学稳定等；有研究报道，ECC 术后 AKI 当合并肾替代治疗时，病死率可高达 74%，1 年生存率仅 10%[20]。
5 ECC 相关 AKI 与干细胞
尽管目前的治疗大多集中于 AKI 的损伤期，内源性细胞修复及以细胞为基础的治疗方案受到越来越多的重视。组织的自我修复和再生在损伤后极为重要。修复与再生的机制目前认为有 2 种可能。一种是主要依靠损伤周边的成熟内皮细胞增生和迁移，但近年来的研究发现，成熟内皮细胞分化能力弱，无法及时替代受损细胞，完成修复[49]。另一种则是与干细胞密切相关，包括肾固有干细胞及肾外干细胞。Maeshima 等[50]发现了一群肾小管干细胞，在肾小管损伤时可增殖分化为上皮细胞；然而这群细胞的来源并不清楚，有研究认为其可能来源于肾固有干细胞，也可能来源于骨髓[51-52]。
5.1 肾固有干细胞
肾脏具有极为复杂的结构及丰富的细胞异质性，然而，肾脏的自我修复与更新能力有限，这使得我们研究肾固有干细胞的存在及其在肾损伤后的作用及其机制十分困难。有研究报道，在肾乳头发现一类细胞可被 5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）标记，一旦发生肾损伤时，这群细胞可进入细胞周期，失去了固定 BrdU 的功能；然而，ECC 相关 AKI 主要发生于肾小管区域，这类细胞位于肾乳头区域，其对损伤的肾小管是否具有修复作用还有待探讨[53]。最近的多项研究报道在肾组织发现 CD24+/CD133+的肾固有干细胞，主要存在于鲍氏囊的肾小管侧[54]，这提示其具有修复肾小管及肾小球的可能，而且此类干细胞具有分化成上皮细胞的潜能，并释放多种细胞因子延缓间质纤维化[55-56]。Appel等[57]也发现存在于肾小球壁侧的一群上皮细胞，在肾损伤时，可迁移至肾小球毛细血管并分化为足细胞（足细胞本身不具有再生能力）。虽然目前已经发现多种干细胞存在于肾组织中，但是他们在 AKI 中发挥的作用及其作用机制尚不清楚。尽管如此，肾固有干细胞治疗 AKI 具有广阔的前景。
5.2 肾外干细胞
与肾固有干细胞相比，肾外干细胞具有极为丰富的种类与库存量，在组织器官损伤后可归巢至靶器官，通过分化及旁分泌等机制发挥保护作用。在肾移植的患者中，受体的肾外干细胞可迁移至供体肾，并参与缺血损伤的组织修复及血管再生[58]，提示肾外的干细胞可以在肾损伤时归巢至肾脏，并发挥修复作用。目前，干细胞治疗策略引起了广泛的关注，具有广阔的前景，然而其研究和应用尚处于实验室阶段，还未能用于临床。
骨髓是干细胞的仓库，包括造血干细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）、内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）等多种干细胞。这些干细胞具有多种用途。有研究发现骨髓来源的干细胞可帮助损伤肾小球的足细胞再生，调节胶原蛋白 Ⅳ 的表达，从而减轻肾损伤，减少尿蛋白[59-60]。
骨髓来源的 MSC 具有自我更新和分化的能力，可以帮助组织的修复与再生。AKI 发生后，骨髓来源的 MSC 可被动员释放入血，分化并表达多种黏附分子，归巢至受损的肾小球[61]。归巢的 MSC 有助于肾细胞的再生，包括肾小管上皮细胞、足细胞、间质细胞等；同时，MSC 可定植于受损的肾小管细胞周围，并与其融合，使其通过旁分泌或自分泌的方式促进肾组织修复与再生；另外，MSC 可通过调控炎症反应和免疫反应，减轻肾损伤[62-63]。
骨髓来源的 EPC 是血管内皮细胞的前体细胞，同样具有多种生物效应。动物研究发现大约 39%～60% 的新生血管内膜及内皮细胞再生来源于 EPC[64]。另外，EPC还能通过分泌多种细胞因子如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等，营养支持局部血管，并能促进血管内皮细胞的活化和迁移，修复损伤的毛细血管[65]。研究发现，当肾发生缺血性损伤时，EPC 能够从骨髓中动员，并特异性向损伤的肾脏归巢，发挥保护作用[66-67]。
CD133 最初被认定是造血干细胞的标记之一，但随着研究的逐渐深入，发现 CD133 表达于多种未成熟的干细胞，部分 EPC 也可表达 CD133。CD133+细胞广泛存在于骨髓、循环、肝、脾中，肾组织中也检测到有 CD133+ 细胞的存在。CD133+ 干细胞同样具备干细胞基本特征：自我更新、高增殖、多向分化等能力。有意思的是，CD133+ 干细胞具有多种生物效应。如前所述，肾鲍氏囊存在的 CD24+/CD133+ 干细胞可分化成上皮细胞，并释放多种细胞因子延缓间质纤维化[55-56]。另外，有研究发现，CD133+细胞在缺血心肌中可促进血管生成，改善心肌缺血[68]；在慢性心力衰竭中，可分化为心肌细胞，增强心肌收缩力[69]。在药物诱导的AKI小鼠模型，CD133+干细胞可促进和维持肾固有细胞增殖与存活，减轻肾小管坏死，从而改善肾功能，减轻肾损伤[70]。有研究对比了 MSC 与 CD133+ 干细胞的肾保护作用，发现两种干细胞均可以归巢至肾小球、肾小管区域，两者均可抑制肾小管坏死、促进肾细胞增殖。进一步研究发现，两者都分泌高水平的血管内皮生长因子。然而，CD133+ 干细胞分泌的血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、白血病抑制因子要明显多于 MSC[70]。另外，MSC 选择性分泌肝细胞生长因子，与上皮细胞再生相关[71]；CD133+干细胞特异性分泌白细胞介素（interleukin，IL）-15。IL-15 是肾脏特异性因子，与肾脏细胞的分化密切相关，有利于维持肾小管细胞表型[72]。然而，也有研究提到，在缺血诱导的AKI小鼠模型中，注射人脐带血 CD133+ 干细胞反而加重肾损伤。CD133+干细胞对 ECC 相关 AKI 的肾保护作用有待进一步研究。
6 结语
ECC 相关 AKI 极大地限制了心脏外科的发展，其发生率高、致残率高、病死率高，极大地威胁患者预后。ECC 相关 AKI 的发生机制较复杂，基础病理改变是急性肾小管和急性肾小球坏死，目前认为主要与血流动力学改变和炎症反应相关，另外微血栓形成、药物的肾毒性等都是可能的机制。近年 AKI 诊断与分级标准的制定有利于早期诊断及早期治疗，然而，目前无论药物治疗或是肾替代治疗都存在不足，目前 ECC 相关 AKI 仍是临床上严峻的挑战。内源性细胞修复及以细胞为基础的治疗方案受到越来越多的重视，为解决这一难题带来了新的策略。多项研究显示干细胞在 ECC 相关 AKI 中具有保护作用，在 AKI 发生时，干细胞可归巢至受损的肾脏，通过旁分泌或分化的机制减轻肾损伤，改善肾功能。目前干细胞治疗 ECC 相关 AKI 尚处于实验室阶段，其临床应用有待进一步研究。
体外循环（extracorporeal circulation，ECC）已成为心脏直视手术不可或缺的辅助及治疗手段。随着科学技术的不断发展，对 ECC 病理生理的认识不断加深，ECC相关技术得到了长足的进步，与 ECC 相关的病死率已大大降低。然而，ECC 相关的全身炎症反应及多器官损伤仍然是难以回避的并发症。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是 ECC 术后常见的并发症，极大地威胁着临床患者的预后，是导致 ECC 术后患者死亡的重要原因之一[1-15]。然而，目前 ECC 相关 AKI 的治疗手段十分有限，最新的研究发现干细胞在ECC相关肾损伤的修复过程中发挥着重要的作用。本研究拟回顾近年来国内外研究报道，对 ECC 相关 AKI 的病理生理及诊疗进展作一综述。
1 ECC 相关 AKI 的定义与分级
2005 年，急性肾损伤专家网络组（Acute Kidney Injury Network，AKIN）就 AKI 的定义与诊断达成共识[16]。AKI定义为：3个月以内肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。诊断标准为：48 h内肾功能突然减退，血清肌酐绝对值升高≥26.4 μmol/L（≥0.3 mg/dL）；或血清肌酐较基础值升高≥50%；或尿量减少[尿量<0.5 mL/（kg·h）]，且时间>6 h。
AKIN 建议将 AKI 分为 3 期：Ⅰ 期，血清肌酐绝对值升高≥26.4 μmol/L 或较基础值升高≥50%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>6 h；Ⅱ期，血清肌酐较基础值升高200%～300%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>12 h；Ⅲ期，血清肌酐较基础值升高>300% 或≥354 μmol/L（4.0 mg/dL），或尿量<0.5 mL/（kg·h）且时间>24 h，或无尿且时间>12 h[16]。
2 ECC 相关 AKI 的流行病学
AKI 是 ECC 术后常见的并发症之一，其发生率在 1%～30% 不等[1-15]。ECC 术后早期肌酐升高非常常见，升高超过基础值 50% 甚至可以发生于 30% 的心脏外科手术患者[1-15]。不仅如此，ECC 也影响患者远期的肾功能预后。研究发现，在 2 843 例行 ECC 的患者中，2 年后 7.9% 的患者仍存在肌酐的升高，超出基础值 1 mg/dL；有将近 1% 的患者需行血液透析，这严重影响患者生存质量[1]。ECC 相关 AKI 与手术种类也存在一定的关系。行瓣膜手术的患者 AKI 发生率明显高于冠状动脉搭桥术的患者，而瓣膜手术合并冠状动脉搭桥术的患者术后 AKI 的发生率则明显高于前两者，其机制尚未完全阐释清楚[17]。
AKI 的发生可明显增加患者围手术期病死率，延长住院时间，增加感染等并发症的发生概率[15]。一旦发生AKI，患者病死率可升高 7 倍，甚至高达 60%[18]。即使术后肌酐仅轻度增高（<0.5 mg/dL）也可导致患者病死率增加 3 倍[19]；若患者需行术后肾替代治疗，患者围手术期病死率可高达 74%，1 年生存率仅 10%[20]。
3 ECC 相关 AKI 的病理生理机制
心脏外科术后 AKI 的病理生理机制目前尚未完全阐释清楚，基础病理改变是急性肾小管和急性肾小球坏死。有研究报道在 10 例 ECC 术后 AKI 的患者中发现肾小球跨膜过滤压明显降低，而这与肾小管上皮细胞的损伤密切相关[21]。
目前普遍认为，这种急性肾小管坏死与 ECC 密切相关。ECC 相关 AKI 的发生是一个非常复杂的病理生理过程，ECC 带来的非生理表面接触、非搏动性血流、血液稀释、低体温等导致血流动力学改变、免疫系统激活，引起内皮功能紊乱及肾小管损伤，最终导致 AKI 的发生。
3.1 血流动力学改变
ECC 会导致明显的血流动力学改变，这与 ECC 装置及患者自身因素密切相关。ECC 装置因素可包括非搏动性血流、流量控制、灌注压等[22-26]；患者自身因素可包括循环血管阻力、血管的顺应性及血管床的自我调节能力。任何因素导致血流动力学改变引起肾脏灌注不足、氧输送障碍，依据其时间长短、缺血严重程度的不同，将会导致不同程度的肾损伤。
3.2 炎性反应
ECC 会导致炎症反应链爆发。ECC 带来的非生物表面接触、缺血-缺血再灌注、手术创伤、内毒素血症等，导致血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞大量激活[27-29]。血小板黏附激活的血管内皮细胞[30]，大量炎性细胞激活、趋化、黏附于激活的肾小管周毛细血管内皮细胞，形成毛细血管栓塞，导致缺血进一步加重。趋化至肾组织的炎性细胞释放大量炎性介质、趋化因子及氧自由基等[31-33]，导致肾血管内皮细胞及肾小管水肿、变性、坏死和脱落，进一步并直接破坏血管内皮细胞之间的肌动蛋白细胞骨架，细胞间空隙增大，从而导致血浆渗漏、间质水肿而压迫管周毛细血管，肾髓质血供下降，组织缺氧。另外，被激活的内源性凝血系统、激肽系统、纤维蛋白溶解系统、补体系统等[34-36]，进一步刺激中性粒细胞、单核细胞释放、趋化，加重炎性反应；另外，微栓塞的形成，导致进一步的缺血、缺氧，最终导致急性肾小管坏死，从而造成肾功能持续恶化[37-42]。
4 ECC 相关 AKI 的治疗方案
目前国内外针对 ECC 相关 AKI 的治疗手段十分有限，主要包括围手术期药物使用及对症支持治疗 2 个方面。药物治疗主要包括呋塞米、小剂量多巴胺、非诺多泮等，对症支持治疗主要包括维持血流动力学稳定、维持酸碱代谢平稳、避免使用肾毒性药物以及肾替代治疗。
呋塞米在临床应用广泛，通常认为呋塞米可以通过防止肾小管阻塞从而减轻肾损伤。然而，多项临床试验发现在 ECC 中呋塞米并无肾脏保护作用，且可能增加 AKI 的发生率[43-44]。同样，研究发现小剂量的多巴胺仅仅使尿量增加，并无肾保护作用，甚至加重肾小管的损害[45-46]。非诺多泮在 ECC 术后是否具有肾保护作用仍然存在争议[47-48]。
若肾损伤程度较重、内科保守治疗无效，应及时行肾脏替代治疗，有利于肾功能的恢复。肾脏替代治疗包括腹膜透析、间断性血液透析和连续性肾脏替代治疗。然而，肾脏替代治疗也存在自身不足，如增加感染风险，影响血流动力学稳定等；有研究报道，ECC 术后 AKI 当合并肾替代治疗时，病死率可高达 74%，1 年生存率仅 10%[20]。
5 ECC 相关 AKI 与干细胞
尽管目前的治疗大多集中于 AKI 的损伤期，内源性细胞修复及以细胞为基础的治疗方案受到越来越多的重视。组织的自我修复和再生在损伤后极为重要。修复与再生的机制目前认为有 2 种可能。一种是主要依靠损伤周边的成熟内皮细胞增生和迁移，但近年来的研究发现，成熟内皮细胞分化能力弱，无法及时替代受损细胞，完成修复[49]。另一种则是与干细胞密切相关，包括肾固有干细胞及肾外干细胞。Maeshima 等[50]发现了一群肾小管干细胞，在肾小管损伤时可增殖分化为上皮细胞；然而这群细胞的来源并不清楚，有研究认为其可能来源于肾固有干细胞，也可能来源于骨髓[51-52]。
5.1 肾固有干细胞
肾脏具有极为复杂的结构及丰富的细胞异质性，然而，肾脏的自我修复与更新能力有限，这使得我们研究肾固有干细胞的存在及其在肾损伤后的作用及其机制十分困难。有研究报道，在肾乳头发现一类细胞可被 5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）标记，一旦发生肾损伤时，这群细胞可进入细胞周期，失去了固定 BrdU 的功能；然而，ECC 相关 AKI 主要发生于肾小管区域，这类细胞位于肾乳头区域，其对损伤的肾小管是否具有修复作用还有待探讨[53]。最近的多项研究报道在肾组织发现 CD24+/CD133+的肾固有干细胞，主要存在于鲍氏囊的肾小管侧[54]，这提示其具有修复肾小管及肾小球的可能，而且此类干细胞具有分化成上皮细胞的潜能，并释放多种细胞因子延缓间质纤维化[55-56]。Appel等[57]也发现存在于肾小球壁侧的一群上皮细胞，在肾损伤时，可迁移至肾小球毛细血管并分化为足细胞（足细胞本身不具有再生能力）。虽然目前已经发现多种干细胞存在于肾组织中，但是他们在 AKI 中发挥的作用及其作用机制尚不清楚。尽管如此，肾固有干细胞治疗 AKI 具有广阔的前景。
5.2 肾外干细胞
与肾固有干细胞相比，肾外干细胞具有极为丰富的种类与库存量，在组织器官损伤后可归巢至靶器官，通过分化及旁分泌等机制发挥保护作用。在肾移植的患者中，受体的肾外干细胞可迁移至供体肾，并参与缺血损伤的组织修复及血管再生[58]，提示肾外的干细胞可以在肾损伤时归巢至肾脏，并发挥修复作用。目前，干细胞治疗策略引起了广泛的关注，具有广阔的前景，然而其研究和应用尚处于实验室阶段，还未能用于临床。
骨髓是干细胞的仓库，包括造血干细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）、内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）等多种干细胞。这些干细胞具有多种用途。有研究发现骨髓来源的干细胞可帮助损伤肾小球的足细胞再生，调节胶原蛋白 Ⅳ 的表达，从而减轻肾损伤，减少尿蛋白[59-60]。
骨髓来源的 MSC 具有自我更新和分化的能力，可以帮助组织的修复与再生。AKI 发生后，骨髓来源的 MSC 可被动员释放入血，分化并表达多种黏附分子，归巢至受损的肾小球[61]。归巢的 MSC 有助于肾细胞的再生，包括肾小管上皮细胞、足细胞、间质细胞等；同时，MSC 可定植于受损的肾小管细胞周围，并与其融合，使其通过旁分泌或自分泌的方式促进肾组织修复与再生；另外，MSC 可通过调控炎症反应和免疫反应，减轻肾损伤[62-63]。
骨髓来源的 EPC 是血管内皮细胞的前体细胞，同样具有多种生物效应。动物研究发现大约 39%～60% 的新生血管内膜及内皮细胞再生来源于 EPC[64]。另外，EPC还能通过分泌多种细胞因子如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等，营养支持局部血管，并能促进血管内皮细胞的活化和迁移，修复损伤的毛细血管[65]。研究发现，当肾发生缺血性损伤时，EPC 能够从骨髓中动员，并特异性向损伤的肾脏归巢，发挥保护作用[66-67]。
CD133 最初被认定是造血干细胞的标记之一，但随着研究的逐渐深入，发现 CD133 表达于多种未成熟的干细胞，部分 EPC 也可表达 CD133。CD133+细胞广泛存在于骨髓、循环、肝、脾中，肾组织中也检测到有 CD133+ 细胞的存在。CD133+ 干细胞同样具备干细胞基本特征：自我更新、高增殖、多向分化等能力。有意思的是，CD133+ 干细胞具有多种生物效应。如前所述，肾鲍氏囊存在的 CD24+/CD133+ 干细胞可分化成上皮细胞，并释放多种细胞因子延缓间质纤维化[55-56]。另外，有研究发现，CD133+细胞在缺血心肌中可促进血管生成，改善心肌缺血[68]；在慢性心力衰竭中，可分化为心肌细胞，增强心肌收缩力[69]。在药物诱导的AKI小鼠模型，CD133+干细胞可促进和维持肾固有细胞增殖与存活，减轻肾小管坏死，从而改善肾功能，减轻肾损伤[70]。有研究对比了 MSC 与 CD133+ 干细胞的肾保护作用，发现两种干细胞均可以归巢至肾小球、肾小管区域，两者均可抑制肾小管坏死、促进肾细胞增殖。进一步研究发现，两者都分泌高水平的血管内皮生长因子。然而，CD133+ 干细胞分泌的血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、白血病抑制因子要明显多于 MSC[70]。另外，MSC 选择性分泌肝细胞生长因子，与上皮细胞再生相关[71]；CD133+干细胞特异性分泌白细胞介素（interleukin，IL）-15。IL-15 是肾脏特异性因子，与肾脏细胞的分化密切相关，有利于维持肾小管细胞表型[72]。然而，也有研究提到，在缺血诱导的AKI小鼠模型中，注射人脐带血 CD133+ 干细胞反而加重肾损伤。CD133+干细胞对 ECC 相关 AKI 的肾保护作用有待进一步研究。
6 结语
ECC 相关 AKI 极大地限制了心脏外科的发展，其发生率高、致残率高、病死率高，极大地威胁患者预后。ECC 相关 AKI 的发生机制较复杂，基础病理改变是急性肾小管和急性肾小球坏死，目前认为主要与血流动力学改变和炎症反应相关，另外微血栓形成、药物的肾毒性等都是可能的机制。近年 AKI 诊断与分级标准的制定有利于早期诊断及早期治疗，然而，目前无论药物治疗或是肾替代治疗都存在不足，目前 ECC 相关 AKI 仍是临床上严峻的挑战。内源性细胞修复及以细胞为基础的治疗方案受到越来越多的重视，为解决这一难题带来了新的策略。多项研究显示干细胞在 ECC 相关 AKI 中具有保护作用，在 AKI 发生时，干细胞可归巢至受损的肾脏，通过旁分泌或分化的机制减轻肾损伤，改善肾功能。目前干细胞治疗 ECC 相关 AKI 尚处于实验室阶段，其临床应用有待进一步研究。