引用本文： 江盈盈, 刘斌. 丙泊酚和七氟烷对米库氯铵组胺释放的影响. 华西医学, 2015, 30(5): 877-880. doi: 10.7507/1002-0179.20150252 复制
米库氯铵属于苄异喹啉类化合物，是一种新型的非去极化骨骼肌松弛（肌松）药，它可被血浆中的胆碱酯酶快速降解所以作用时间短，具有起效快、作用时间短、恢复迅速、在体内无蓄积作用等优点，能很好地适用于短小手术[1]。据报道0.16 mg/kg的米库氯胺能在2.5 min内达到可以满足气管插管所需要的肌松程度[2]。经预注药处理后插管时间可缩短到1 min以内[3]。但其较常见的不良反应如组铵释放等仍较其他非去极化肌松药更为明显。目前尚未见相关研究表明静脉麻醉药和吸入麻醉药对米库氯胺组胺释放的量效关系，本研究将米库氯铵用于耳鼻喉科短小手术，并采用全凭静脉与全凭吸入两种不同的麻醉方案，观察其安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年3月－10月期间于四川大学华西医院住院择期行耳鼻喉手术的患者40例。纳入标准：① 年龄18～60岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，体质量指数（BMI）＜30 kg/m2；② 择期接受耳鼻喉手术的住院患者。排除标准：① 术前存在肌力、肌张力异常者；② 有支气管哮喘病史，或有其他药物过敏病史者；③ 近期有上呼吸道感染或预计气管插管困难的患者；④ 术前有心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能不全患者；⑤ 妊娠或哺乳期妇女。
按随机数字表随机分为静脉丙泊酚靶浓度控制输注（TCI）组（丙泊酚组）和全凭吸入七氟烷组（七氟烷组），各20例。丙泊酚组，男12例，女8例，年龄（43.7±10.5）岁，身高（161.4±6.3）cm，体质量（65.1±11.5）kg；ASA分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级7例 。七氟烷组，男11例，女9例，年龄（45.0±9.8）岁，身高（162.7±6.9）cm，体质量（59.2±9.3）kg；ASA分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级5例。两组患者在年龄、性别构成比、体质量、ASA分级等方面差异均无统计学意义（P＞0. 05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
① 患者入手术室，开放静脉通路，监测心率、血氧饱和度、心电图、麻醉深度（BIS）值，局部麻醉下行足背动脉穿刺测压。依次静脉注射舒芬太尼0.3 μg/kg。丙泊酚组用TCI进行丙泊酚靶控输注，设定丙泊酚血浆浓度4 μg/mL。七氟烷组采用七氟醚面罩通气诱导。将氧气气流速率调至6 L/min，并将七氟烷挥发罐刻度调至8%，充盈并挤压球囊数次，让回路中充满七氟烷气体。鼓励患者深呼吸，将面罩紧扣于患者面部同时随时准备手控辅助呼吸，待确定患者意识丧失后，迅速调整氧气流速至2 L/min，调整七氟烷浓度至1 MAC（±0.1）。两组均待BIS维持在40～60稳定5 min，此时为T0，记录下心率、血压、气道压及BIS值。注射米库氯铵0.16 mg/kg （2倍ED95插管剂量，推注时间10 s），肌松起效后行气管内插管，并行机械通气，潮气量（VT）为8～10 mL/kg，呼吸频率为10～12次/min，吸呼比为1/2，呼吸末二氧化碳分压维持在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
② 丙泊酚组术中靶控输入丙泊酚，维持效应室浓度在4 µg/mL。七氟烷组用七氟醚维持麻醉，维持呼出七氟烷浓度为2%。两组术毕均停止丙泊酚靶控输入和七氟烷吸入。两组的BIS值术中均维持在50±10。若血压下降大于基础值的20%，给予0.2 mg间羟胺静脉注射；若血压升高大于基础值的20%，给予佩尔地平0.2 mg静脉注射；若心率下降低于60次/min，静脉给予阿托品0.3～0.5 mg；若心率增加＞100次/min，排除过敏反应后，静脉给予艾司洛尔0.3 mg/kg。若发生有临床症状的过敏反应，则进行相应的抗过敏反应处理。
1.3 观察指标
分别在注射肌松药前（T0），注药后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3），采集足背动脉血样5 mL，随即进行离心分离，取出血浆后均等装组不同的环氧树脂管置于-78℃冰箱分装冻存。待样本采集完成后统一进行血清组胺浓度的测定；同时在相应的时间点记录心率、血压。观察气道压值及BIS值是否有变化等。观察患者有无组胺释放所致过敏反应如有无皮肤红斑、风团等改变，有无支气管痉挛、心血管反应的发生等。
1.4 统计学方法
所有数据采用SPSS 13.0统计软件处理。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较使用成组设计的t检验，组间血压、心率、组胺浓度等重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料比较使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血流动力学观察
两组心率、血压在给予米库氯铵后T1～T3较T0有一定下降，但各时点差异无统计学意义（P＞0.05）。两组组间及组内各时点心率与平均动脉压（MAP）差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
两组患者不同时点心率和血压的变化（n=20，2.2 血浆组胺浓度变化
与T0比较，丙泊酚组和七氟烷组在T1～T2时间点组胺浓度显著升高（P＜0.05）；丙泊酚组在T3时较T1、T2降低但仍高于T0（P＜0.05），七氟烷组T3时的组胺浓度与T0时比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在T1～T3，丙泊酚组组胺浓度整体高于七氟烷组（P＜0.05），见表 2。两组无患者发生皮肤红斑、支气管痉挛、心血管反应等过敏反应。
表2
两组患者不同时点血浆组胺浓度比较（n=20，3 讨论
本试验就米库氯铵用于丙泊酚全凭静脉麻醉及七氟烷全凭吸入麻醉在耳鼻喉科短小手术应用中过敏反应相关安全性进行临床随机对照研究。研究发现，米库氯铵用于丙泊酚全凭静脉麻醉或七氟烷全凭吸入麻醉均能达到临床理想的肌松效果，尽管对两组患者血清组胺浓度有一定影响并存在差异，但对其血流动力学稳定性均未造成明显影响，两组患者均未观察到过敏反应的发生。
文献报道，尽管围手术期过敏反应发生率仅为1/13 000，但其一旦发生，将严重威胁患者围手术期安全及影响术后恢复[4]。围手术期过敏反应，往往与术中易致敏药物使用有关，肌松剂、乌司他丁、含碘消毒液等是围手术期常见的致敏原。Sadleir等[5]调查指出，约58%的围手术期过敏反应与肌松剂有关。常见的非去极化肌松药大致分为苄异喹啉类和甾体类，其中苄异喹啉类如米库氯铵、阿曲库铵较易引起组胺释放。因此，米库氯铵在以其较为理想的药物效应动力学特征吸引麻醉医师的同时，其促组胺释放、引发过敏反应的不良反应同样受到重视[6]。
组胺是过敏反应一种重要的化学介质，其可通过4型受体，即H1、H2、H3、H4受体，作用于血管及内脏平滑肌、内皮细胞、心脏、中枢神经等部位，引起平滑肌收缩、全身毛细血管扩张和通透性增加，介导荨麻疹、血压、心率改变、支气管哮喘等过敏反应。因此，组胺成为临床研究中监测或辅助诊断过敏反应的重要指标之一[7]。本研究发现，在丙泊酚全凭静脉麻醉或七氟烷全凭吸入麻醉中，静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵后，患者血清中的组胺浓度均有一定程度的升高。但两组患者血清组胺浓度在注药后5 min均降低至接近基础水平，并且各组各时点测得最高组胺血清浓度为0.67 ng/mL，不足以达到引起临床过敏反应的浓度（1.00 ng/mL）[8]。因此，本研究中两组患者在静脉给药米库氯铵后并未观察到患者出现皮疹、气道阻力增加、血流动力学指标明显改变等临床过敏反应症状，提示静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵可安全用于临床麻醉诱导。
此外在本研究中，静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵后，七氟烷组患者血清组胺浓度升高的程度低于丙泊酚组。然而，出于伦理学及临床实际的考虑，本试验无法设置非麻醉对照组，无法明确麻醉药丙泊酚或七氟烷对米库氯铵的促组胺释放是否存在抑制或是协同作用。通常认为，麻醉药包括丙泊酚及七氟烷可以降低患者应激反应、气道反应性，对过敏患者无明显不良影响[9-10]。但有文献报道，丙泊酚可引起严重过敏反应，并且可能诱发过敏性哮喘患者麻醉期间的哮喘发作，其诱发气道收缩的发生率高于七氟烷[11-14]，目前尚未见关于七氟烷引起过敏反应的报道。因此本研究中丙泊酚组血清组胺浓度上升多于七氟烷组，可能与丙泊酚有增加血浆组胺释放的作用有关，对于有过敏倾向的患者，手术麻醉前采用抗组胺药物是预防过敏反应的有效方法[15]。另外也有学者提出在老年患者的麻醉中，将泮库溴铵与米库氯铵联用，可以产生米库氯铵恢复迅速的特点又能发挥使血流动力学较平稳的协同作用[16]。
尽管本研究发现注射米库氯铵后两组患者血清组胺浓度均处于安全范围，并未引起过敏反应，但本试验样本量较小，纳入手术为耳鼻喉科短时间手术，围手术期米库氯铵用量相对较少，且选取的患者均为非过敏史患者。因此，对于具有过敏史患者，米库氯铵仍应当避免使用。此外，对于长时间手术，较大剂量使用米库氯铵时其过敏反应的发生情况，以及在长时间、较大剂量使用米库氯铵时应当采用丙泊酚静脉麻醉或七氟烷吸入麻醉，尚需更多临床对照试验研究证实。
综上，在耳鼻喉科短小手术中采用0.16 mg/kg （2倍ED95插管剂量）米库氯铵静脉注射用于全凭丙泊酚静脉麻醉或全凭七氟烷吸入麻醉，均可达到理想的麻醉效果，尽管在较短时间内引起血清组胺浓度的轻度升高，但并未引起患者发生过敏反应，不影响患者血流动力学稳定，可安全有效地应用于临床。
米库氯铵属于苄异喹啉类化合物，是一种新型的非去极化骨骼肌松弛（肌松）药，它可被血浆中的胆碱酯酶快速降解所以作用时间短，具有起效快、作用时间短、恢复迅速、在体内无蓄积作用等优点，能很好地适用于短小手术[1]。据报道0.16 mg/kg的米库氯胺能在2.5 min内达到可以满足气管插管所需要的肌松程度[2]。经预注药处理后插管时间可缩短到1 min以内[3]。但其较常见的不良反应如组铵释放等仍较其他非去极化肌松药更为明显。目前尚未见相关研究表明静脉麻醉药和吸入麻醉药对米库氯胺组胺释放的量效关系，本研究将米库氯铵用于耳鼻喉科短小手术，并采用全凭静脉与全凭吸入两种不同的麻醉方案，观察其安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年3月－10月期间于四川大学华西医院住院择期行耳鼻喉手术的患者40例。纳入标准：① 年龄18～60岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，体质量指数（BMI）＜30 kg/m2；② 择期接受耳鼻喉手术的住院患者。排除标准：① 术前存在肌力、肌张力异常者；② 有支气管哮喘病史，或有其他药物过敏病史者；③ 近期有上呼吸道感染或预计气管插管困难的患者；④ 术前有心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能不全患者；⑤ 妊娠或哺乳期妇女。
按随机数字表随机分为静脉丙泊酚靶浓度控制输注（TCI）组（丙泊酚组）和全凭吸入七氟烷组（七氟烷组），各20例。丙泊酚组，男12例，女8例，年龄（43.7±10.5）岁，身高（161.4±6.3）cm，体质量（65.1±11.5）kg；ASA分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级7例 。七氟烷组，男11例，女9例，年龄（45.0±9.8）岁，身高（162.7±6.9）cm，体质量（59.2±9.3）kg；ASA分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级5例。两组患者在年龄、性别构成比、体质量、ASA分级等方面差异均无统计学意义（P＞0. 05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
① 患者入手术室，开放静脉通路，监测心率、血氧饱和度、心电图、麻醉深度（BIS）值，局部麻醉下行足背动脉穿刺测压。依次静脉注射舒芬太尼0.3 μg/kg。丙泊酚组用TCI进行丙泊酚靶控输注，设定丙泊酚血浆浓度4 μg/mL。七氟烷组采用七氟醚面罩通气诱导。将氧气气流速率调至6 L/min，并将七氟烷挥发罐刻度调至8%，充盈并挤压球囊数次，让回路中充满七氟烷气体。鼓励患者深呼吸，将面罩紧扣于患者面部同时随时准备手控辅助呼吸，待确定患者意识丧失后，迅速调整氧气流速至2 L/min，调整七氟烷浓度至1 MAC（±0.1）。两组均待BIS维持在40～60稳定5 min，此时为T0，记录下心率、血压、气道压及BIS值。注射米库氯铵0.16 mg/kg （2倍ED95插管剂量，推注时间10 s），肌松起效后行气管内插管，并行机械通气，潮气量（VT）为8～10 mL/kg，呼吸频率为10～12次/min，吸呼比为1/2，呼吸末二氧化碳分压维持在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
② 丙泊酚组术中靶控输入丙泊酚，维持效应室浓度在4 µg/mL。七氟烷组用七氟醚维持麻醉，维持呼出七氟烷浓度为2%。两组术毕均停止丙泊酚靶控输入和七氟烷吸入。两组的BIS值术中均维持在50±10。若血压下降大于基础值的20%，给予0.2 mg间羟胺静脉注射；若血压升高大于基础值的20%，给予佩尔地平0.2 mg静脉注射；若心率下降低于60次/min，静脉给予阿托品0.3～0.5 mg；若心率增加＞100次/min，排除过敏反应后，静脉给予艾司洛尔0.3 mg/kg。若发生有临床症状的过敏反应，则进行相应的抗过敏反应处理。
1.3 观察指标
分别在注射肌松药前（T0），注药后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3），采集足背动脉血样5 mL，随即进行离心分离，取出血浆后均等装组不同的环氧树脂管置于-78℃冰箱分装冻存。待样本采集完成后统一进行血清组胺浓度的测定；同时在相应的时间点记录心率、血压。观察气道压值及BIS值是否有变化等。观察患者有无组胺释放所致过敏反应如有无皮肤红斑、风团等改变，有无支气管痉挛、心血管反应的发生等。
1.4 统计学方法
所有数据采用SPSS 13.0统计软件处理。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较使用成组设计的t检验，组间血压、心率、组胺浓度等重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料比较使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血流动力学观察
两组心率、血压在给予米库氯铵后T1～T3较T0有一定下降，但各时点差异无统计学意义（P＞0.05）。两组组间及组内各时点心率与平均动脉压（MAP）差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
两组患者不同时点心率和血压的变化（n=20，2.2 血浆组胺浓度变化
与T0比较，丙泊酚组和七氟烷组在T1～T2时间点组胺浓度显著升高（P＜0.05）；丙泊酚组在T3时较T1、T2降低但仍高于T0（P＜0.05），七氟烷组T3时的组胺浓度与T0时比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在T1～T3，丙泊酚组组胺浓度整体高于七氟烷组（P＜0.05），见表 2。两组无患者发生皮肤红斑、支气管痉挛、心血管反应等过敏反应。
表2
两组患者不同时点血浆组胺浓度比较（n=20，3 讨论
本试验就米库氯铵用于丙泊酚全凭静脉麻醉及七氟烷全凭吸入麻醉在耳鼻喉科短小手术应用中过敏反应相关安全性进行临床随机对照研究。研究发现，米库氯铵用于丙泊酚全凭静脉麻醉或七氟烷全凭吸入麻醉均能达到临床理想的肌松效果，尽管对两组患者血清组胺浓度有一定影响并存在差异，但对其血流动力学稳定性均未造成明显影响，两组患者均未观察到过敏反应的发生。
文献报道，尽管围手术期过敏反应发生率仅为1/13 000，但其一旦发生，将严重威胁患者围手术期安全及影响术后恢复[4]。围手术期过敏反应，往往与术中易致敏药物使用有关，肌松剂、乌司他丁、含碘消毒液等是围手术期常见的致敏原。Sadleir等[5]调查指出，约58%的围手术期过敏反应与肌松剂有关。常见的非去极化肌松药大致分为苄异喹啉类和甾体类，其中苄异喹啉类如米库氯铵、阿曲库铵较易引起组胺释放。因此，米库氯铵在以其较为理想的药物效应动力学特征吸引麻醉医师的同时，其促组胺释放、引发过敏反应的不良反应同样受到重视[6]。
组胺是过敏反应一种重要的化学介质，其可通过4型受体，即H1、H2、H3、H4受体，作用于血管及内脏平滑肌、内皮细胞、心脏、中枢神经等部位，引起平滑肌收缩、全身毛细血管扩张和通透性增加，介导荨麻疹、血压、心率改变、支气管哮喘等过敏反应。因此，组胺成为临床研究中监测或辅助诊断过敏反应的重要指标之一[7]。本研究发现，在丙泊酚全凭静脉麻醉或七氟烷全凭吸入麻醉中，静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵后，患者血清中的组胺浓度均有一定程度的升高。但两组患者血清组胺浓度在注药后5 min均降低至接近基础水平，并且各组各时点测得最高组胺血清浓度为0.67 ng/mL，不足以达到引起临床过敏反应的浓度（1.00 ng/mL）[8]。因此，本研究中两组患者在静脉给药米库氯铵后并未观察到患者出现皮疹、气道阻力增加、血流动力学指标明显改变等临床过敏反应症状，提示静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵可安全用于临床麻醉诱导。
此外在本研究中，静脉注射0.16 mg/kg米库氯铵后，七氟烷组患者血清组胺浓度升高的程度低于丙泊酚组。然而，出于伦理学及临床实际的考虑，本试验无法设置非麻醉对照组，无法明确麻醉药丙泊酚或七氟烷对米库氯铵的促组胺释放是否存在抑制或是协同作用。通常认为，麻醉药包括丙泊酚及七氟烷可以降低患者应激反应、气道反应性，对过敏患者无明显不良影响[9-10]。但有文献报道，丙泊酚可引起严重过敏反应，并且可能诱发过敏性哮喘患者麻醉期间的哮喘发作，其诱发气道收缩的发生率高于七氟烷[11-14]，目前尚未见关于七氟烷引起过敏反应的报道。因此本研究中丙泊酚组血清组胺浓度上升多于七氟烷组，可能与丙泊酚有增加血浆组胺释放的作用有关，对于有过敏倾向的患者，手术麻醉前采用抗组胺药物是预防过敏反应的有效方法[15]。另外也有学者提出在老年患者的麻醉中，将泮库溴铵与米库氯铵联用，可以产生米库氯铵恢复迅速的特点又能发挥使血流动力学较平稳的协同作用[16]。
尽管本研究发现注射米库氯铵后两组患者血清组胺浓度均处于安全范围，并未引起过敏反应，但本试验样本量较小，纳入手术为耳鼻喉科短时间手术，围手术期米库氯铵用量相对较少，且选取的患者均为非过敏史患者。因此，对于具有过敏史患者，米库氯铵仍应当避免使用。此外，对于长时间手术，较大剂量使用米库氯铵时其过敏反应的发生情况，以及在长时间、较大剂量使用米库氯铵时应当采用丙泊酚静脉麻醉或七氟烷吸入麻醉，尚需更多临床对照试验研究证实。
综上，在耳鼻喉科短小手术中采用0.16 mg/kg （2倍ED95插管剂量）米库氯铵静脉注射用于全凭丙泊酚静脉麻醉或全凭七氟烷吸入麻醉，均可达到理想的麻醉效果，尽管在较短时间内引起血清组胺浓度的轻度升高，但并未引起患者发生过敏反应，不影响患者血流动力学稳定，可安全有效地应用于临床。
