引用本文： 叶文春, 方向明, 王玉容, 高莉, 黄婧. 亚临床甲状腺功能减退症患者促甲状腺素水平与血脂的关系研究. 华西医学, 2015, 30(5): 846-849. doi: 10.7507/1002-0179.20150244 复制
随着对甲状腺疾病的认识逐渐深入，亚临床甲状腺功能减退症（甲减）患者逐渐被广大临床医生所认识。其诊断标准为促甲状腺激素（TSH）水平≥正常值上限，而血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）均在正常范围，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状[1]。目前多数学者认为亚临床甲减患者冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率和死亡率增加，但是具体机制不明确[2-3]，推测与亚临床甲减影响患者的血脂水平有关。亚临床甲减对脂质代谢的影响目前尚无定论，相关报道甚少，至今尚缺乏指导临床医生对于亚临床甲减患者是否需要及时治疗的临床指南或专家共识。本研究纳入初发的未经治疗的亚临床甲减患者和健康人群，回顾性分析这些人群的血脂分布特点以及与亚临床甲减的相关性，以初步探讨亚临床甲减与血脂的关系及甲状腺激素替代治疗对血脂的影响，从而为临床医生选择对亚临床甲减患者进行甲状腺激素治疗的时机提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月－2014年1月本院门诊及住院初发未治疗的亚临床甲减患者264例设为亚临床甲减组。诊断标准：TSH≥正常值上限（本院实验室正常值上限为3.6 mU/L），血清FT3和FT4均在正常范围（本实验室FT3正常值为2.2～4.2 pmol/L，FT4正常值为8.1～17.6 pmol/L），患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状。所有患者均进行甲状腺彩色多普勒超声检查排除甲状腺结节、亚急性甲状腺炎，均测定甲状腺功能和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab），肝肾功能、血糖正常。
收集同期社区健康体检人群一般资料和血脂水平。检查肝肾功能、血糖、甲状腺功能均在正常范围，甲状腺彩色多普勒超声检查排除甲状腺结节、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎，共计纳入288例作为健康对照组。
所有研究对象均排除：① 既往有甲状腺疾病史、颈部放射治疗史和颈部手术史者；② 妊娠及产后1年以内的妇女；③ 正在使用影响甲状腺功能的药物者（如糖皮质激素、乙胺碘呋酮、避孕药、雌激素等）；④ 已经患有血脂异常，正在服用降脂药物者；⑤ 患有糖尿病、高血压者。
1.2 研究方法
所有研究对象均过夜空腹，禁食8 h以上，次晨08:00－09:00收集所有研究对象的年龄、性别、身高、体质量、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甲状腺功能（FT3、FT4和TSH）、TPO-Ab水平。其中血糖检测采用己糖激酶终点法，血脂TC检测采用胆固醇氧化酶法，TG检测采用磷酸甘油氧化酶法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光纯药株式会社；试剂采用四川迈克尔生物科技股份有限公司），LDL-C采用选择保护直接法，HDL-C检测采用抗体阻碍直接法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光纯药株式会社），FT3、FT4、TSH、TPO-Ab检测采用化学发光法（仪器为Abbott Architect i2000SR，仪器和试剂来自美国雅培公司）。计算体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m2）。
对亚临床甲减组按TSH是否≥10 mU/L划分亚组，对TSH≥10 mU/L组（A组）、3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L组（B组）和对照组（C组）各临床指标进行比较。
亚临床甲减TPO-Ab阳性组使用左旋甲状腺素钠片（商品名：优甲乐，德国默克公司生产）替代治疗12周，TSH水平恢复至正常范围（治疗剂量由医师调节）后复查血脂。
1.3 统计学方法
采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，多组均数比较采用单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 各组临床指标比较
3组年龄、性别构成比、BMI、FPG、TG、HDL-C、FT3、FT4、水平差异无统计学意义（P＞0.05）。各组间TSH水平差异有统计学意义（P＜0.05）。A组TC、LDL-C明显高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），而在B组TC、TG、LDL-C与C组相比有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
各组临床指标分析
2.2 TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者在12周甲状腺激素替代治疗后血脂水平的变化
112例TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者在12周甲状腺激素替代治疗后TC、TG、LDL-C水平均有明显下降（P＜0.05），而HDL-C水平无明显变化。见表 2。
表2
TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者治疗前后血脂变化（n=112，3 讨论
美国的一次抽样调查结果显示，亚临床甲减总患病率4.3%，60岁以上老年妇女患病率达20%，在所有亚临床甲减患者中，TSH＜10 mU/L者占75%，甲状腺自身抗体阳性者占50%～80%[4]。临床研究提示TSH不但可以通过甲状腺激素影响脂蛋白代谢，还可以直接调节胆固醇代谢[5]。基础研究也证实了TSH可以通过与肝细胞表面的TSH受体结合，上调胆固醇合成代谢的限速酶β-羟基-β-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶的表达，以剂量-时间依赖方式增加胆固醇的合成[6]。长期的高脂血症易引起动脉粥样硬化，诱发或者加重冠心病的发生、发展。
亚临床甲减患者由于甲减的临床症状不明显，存在的血脂代谢紊乱容易漏检。所以对于临床医生，特别是心脏内科医生应该重视对亚临床甲减疾病的早期筛查和诊断。对出现高血脂的患者询问是否有甲减症状及进行甲状腺功能测定可减少甲减的漏检，避免因甲减，特别是亚临床甲减引起高血脂而服用一般降脂药效果不好。
亚临床甲减可认为是甲减的早期阶段，每年约有4.3%的亚临床甲减患者发展为甲减，及早给予甲状腺素治疗可以阻止4.3%～14.3%的亚临床甲减患者进展为甲减[7]。但是目前临床上对于亚临床甲减患者何时应该起始甲状腺素治疗，并无定论。本研究对于亚临床甲减患者的TSH分组分析研究发现，TSH≥10 mU/L组TC、LDL-C高于对照组，差异无统计学意义（P＜0.05）；而在3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L组TC、TG、LDL-C与对照组相比有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。亚临床甲减对血脂的影响与TSH水平有关系，TSH≥10 mU/L患者已经表现为明显的血脂代谢异常，可作为临床使用甲状腺激素治疗的目标人群。
我们的结果还显示，在对TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者进行甲状腺激素的替代治疗，使其TSH恢复至正常水平后，患者的高脂血症水平能得到明显改善，脂代谢紊乱状态减轻，可能减少他们发生动脉硬化的风险。可以推测TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者合并高脂血症可能是临床医生进行甲状腺激素干预治疗的人群，与某些研究结果相似[8]，目前可能的机制不是很清楚，有待进一步展开基础及大型临床研究进一步证实。
因此有学者推荐确诊亚临床甲减需根据情况进行不同的处理[9]：① TPO-Ab阳性或血清TSH＞10 mU/L，可以使用左甲状腺素治疗；② TPO-Ab阴性且血清TSH＜10 mU/L，需要根据患者其他体征如甲状腺肿大、妊娠或高胆固醇血症对症选择药物进行治疗；③ 医源性亚临床甲减需要采用左甲状腺素治疗。整体治疗原则是改善症状、控制血脂。
综上所述，TSH可能对脂代谢有重要影响，对于诊断为亚临床甲减的患者，特别是TSH≥10 mU/L的亚临床甲减患者，治疗时控制TSH水平对预防高血脂等并发症有重要意义。对于TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者进行甲状腺激素的替代治疗可以有效改善患者的脂代谢紊乱水平。但是因为本研究样本量较少，且缺乏相关性研究依据，今后加强对该组人群的临床及病理生理机制研究，可以为更经济有效地管理这部分患者的血脂紊乱及心血管危险因素提供理论依据。
随着对甲状腺疾病的认识逐渐深入，亚临床甲状腺功能减退症（甲减）患者逐渐被广大临床医生所认识。其诊断标准为促甲状腺激素（TSH）水平≥正常值上限，而血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）均在正常范围，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状[1]。目前多数学者认为亚临床甲减患者冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率和死亡率增加，但是具体机制不明确[2-3]，推测与亚临床甲减影响患者的血脂水平有关。亚临床甲减对脂质代谢的影响目前尚无定论，相关报道甚少，至今尚缺乏指导临床医生对于亚临床甲减患者是否需要及时治疗的临床指南或专家共识。本研究纳入初发的未经治疗的亚临床甲减患者和健康人群，回顾性分析这些人群的血脂分布特点以及与亚临床甲减的相关性，以初步探讨亚临床甲减与血脂的关系及甲状腺激素替代治疗对血脂的影响，从而为临床医生选择对亚临床甲减患者进行甲状腺激素治疗的时机提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月－2014年1月本院门诊及住院初发未治疗的亚临床甲减患者264例设为亚临床甲减组。诊断标准：TSH≥正常值上限（本院实验室正常值上限为3.6 mU/L），血清FT3和FT4均在正常范围（本实验室FT3正常值为2.2～4.2 pmol/L，FT4正常值为8.1～17.6 pmol/L），患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状。所有患者均进行甲状腺彩色多普勒超声检查排除甲状腺结节、亚急性甲状腺炎，均测定甲状腺功能和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab），肝肾功能、血糖正常。
收集同期社区健康体检人群一般资料和血脂水平。检查肝肾功能、血糖、甲状腺功能均在正常范围，甲状腺彩色多普勒超声检查排除甲状腺结节、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎，共计纳入288例作为健康对照组。
所有研究对象均排除：① 既往有甲状腺疾病史、颈部放射治疗史和颈部手术史者；② 妊娠及产后1年以内的妇女；③ 正在使用影响甲状腺功能的药物者（如糖皮质激素、乙胺碘呋酮、避孕药、雌激素等）；④ 已经患有血脂异常，正在服用降脂药物者；⑤ 患有糖尿病、高血压者。
1.2 研究方法
所有研究对象均过夜空腹，禁食8 h以上，次晨08:00－09:00收集所有研究对象的年龄、性别、身高、体质量、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甲状腺功能（FT3、FT4和TSH）、TPO-Ab水平。其中血糖检测采用己糖激酶终点法，血脂TC检测采用胆固醇氧化酶法，TG检测采用磷酸甘油氧化酶法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光纯药株式会社；试剂采用四川迈克尔生物科技股份有限公司），LDL-C采用选择保护直接法，HDL-C检测采用抗体阻碍直接法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光纯药株式会社），FT3、FT4、TSH、TPO-Ab检测采用化学发光法（仪器为Abbott Architect i2000SR，仪器和试剂来自美国雅培公司）。计算体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m2）。
对亚临床甲减组按TSH是否≥10 mU/L划分亚组，对TSH≥10 mU/L组（A组）、3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L组（B组）和对照组（C组）各临床指标进行比较。
亚临床甲减TPO-Ab阳性组使用左旋甲状腺素钠片（商品名：优甲乐，德国默克公司生产）替代治疗12周，TSH水平恢复至正常范围（治疗剂量由医师调节）后复查血脂。
1.3 统计学方法
采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，多组均数比较采用单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 各组临床指标比较
3组年龄、性别构成比、BMI、FPG、TG、HDL-C、FT3、FT4、水平差异无统计学意义（P＞0.05）。各组间TSH水平差异有统计学意义（P＜0.05）。A组TC、LDL-C明显高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），而在B组TC、TG、LDL-C与C组相比有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
各组临床指标分析
2.2 TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者在12周甲状腺激素替代治疗后血脂水平的变化
112例TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者在12周甲状腺激素替代治疗后TC、TG、LDL-C水平均有明显下降（P＜0.05），而HDL-C水平无明显变化。见表 2。
表2
TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者治疗前后血脂变化（n=112，3 讨论
美国的一次抽样调查结果显示，亚临床甲减总患病率4.3%，60岁以上老年妇女患病率达20%，在所有亚临床甲减患者中，TSH＜10 mU/L者占75%，甲状腺自身抗体阳性者占50%～80%[4]。临床研究提示TSH不但可以通过甲状腺激素影响脂蛋白代谢，还可以直接调节胆固醇代谢[5]。基础研究也证实了TSH可以通过与肝细胞表面的TSH受体结合，上调胆固醇合成代谢的限速酶β-羟基-β-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶的表达，以剂量-时间依赖方式增加胆固醇的合成[6]。长期的高脂血症易引起动脉粥样硬化，诱发或者加重冠心病的发生、发展。
亚临床甲减患者由于甲减的临床症状不明显，存在的血脂代谢紊乱容易漏检。所以对于临床医生，特别是心脏内科医生应该重视对亚临床甲减疾病的早期筛查和诊断。对出现高血脂的患者询问是否有甲减症状及进行甲状腺功能测定可减少甲减的漏检，避免因甲减，特别是亚临床甲减引起高血脂而服用一般降脂药效果不好。
亚临床甲减可认为是甲减的早期阶段，每年约有4.3%的亚临床甲减患者发展为甲减，及早给予甲状腺素治疗可以阻止4.3%～14.3%的亚临床甲减患者进展为甲减[7]。但是目前临床上对于亚临床甲减患者何时应该起始甲状腺素治疗，并无定论。本研究对于亚临床甲减患者的TSH分组分析研究发现，TSH≥10 mU/L组TC、LDL-C高于对照组，差异无统计学意义（P＜0.05）；而在3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L组TC、TG、LDL-C与对照组相比有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。亚临床甲减对血脂的影响与TSH水平有关系，TSH≥10 mU/L患者已经表现为明显的血脂代谢异常，可作为临床使用甲状腺激素治疗的目标人群。
我们的结果还显示，在对TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者进行甲状腺激素的替代治疗，使其TSH恢复至正常水平后，患者的高脂血症水平能得到明显改善，脂代谢紊乱状态减轻，可能减少他们发生动脉硬化的风险。可以推测TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者合并高脂血症可能是临床医生进行甲状腺激素干预治疗的人群，与某些研究结果相似[8]，目前可能的机制不是很清楚，有待进一步展开基础及大型临床研究进一步证实。
因此有学者推荐确诊亚临床甲减需根据情况进行不同的处理[9]：① TPO-Ab阳性或血清TSH＞10 mU/L，可以使用左甲状腺素治疗；② TPO-Ab阴性且血清TSH＜10 mU/L，需要根据患者其他体征如甲状腺肿大、妊娠或高胆固醇血症对症选择药物进行治疗；③ 医源性亚临床甲减需要采用左甲状腺素治疗。整体治疗原则是改善症状、控制血脂。
综上所述，TSH可能对脂代谢有重要影响，对于诊断为亚临床甲减的患者，特别是TSH≥10 mU/L的亚临床甲减患者，治疗时控制TSH水平对预防高血脂等并发症有重要意义。对于TPO-Ab阳性的亚临床甲减患者进行甲状腺激素的替代治疗可以有效改善患者的脂代谢紊乱水平。但是因为本研究样本量较少，且缺乏相关性研究依据，今后加强对该组人群的临床及病理生理机制研究，可以为更经济有效地管理这部分患者的血脂紊乱及心血管危险因素提供理论依据。
