引用本文： 林洪波, 钱卫平, 李蓉, 张秋菊, 黄品秀. 来曲唑微刺激促排卵方案在卵巢反应低下患者的临床应用探讨. 华西医学, 2015, 30(3): 502-504. doi: 10.7507/1002-0179.20150142 复制
在体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）助孕的临床工作中，卵巢反应低下的发病率有逐年增加的趋势，且年龄日趋年轻化[1]。因此，寻找一种简便、经济且有利于提高累计妊娠率的促排卵方案是临床工作者关注的方向。文献报道，在对卵巢反应低下患者行IVF/ICSI时，采用来曲唑/拮抗剂方案具有较好的预期疗效[2]。本研究旨在回顾性分析来曲唑微刺激方案在74例前次超促排卵周期卵巢低反应患者的临床应用，为卵巢低反应患者选择合理的促排卵方案提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2009年9月－2011年12月于我中心行IVF/ICSI-胚胎移植治疗第1周期用常规超促排卵方案的卵巢低反应且助孕失败的患者74例，3个月后第2周期用来曲唑微刺激方案促排卵治疗，对前后两个周期进行自身对照分析。卵巢低反应诊断标准为：① 发育至成熟阶段或直径≥l4 mm的卵泡数≤3个，获卵数＜5个；② 注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇水平＜500 pg/mL；③ 卵巢刺激周期每日平均卵泡刺激素（FSH）使用量＞300 U或FSH使用时间≥15 d；④ 有标准的卵巢刺激方案失败史或卵巢刺激周期取消史。满足以上任一条件即可诊断为卵巢低反应。纳入的74例患者年龄（37.0±4.5）岁，不孕时间（5.3±3.8）年，体质量指数（21.18±2.03） kg/m2，基础FSH（11.84±4.32）mU/mL，基础窦卵泡数（3.0±1.4）个。
1.2 促排卵方案
第1周期采用促性腺激素释放激素抑制剂（GnRH-a）常规超促排卵长方案：于前一黄体中期肌肉注射长效曲普瑞林[商品名：达菲林，3.75 mg/支，博福-益普生（天津）制药有限公司]1.875 mg，降调节后10～14 d给予促性腺激素（Gn）药物尿促卵泡素（商品名：丽申宝，丽珠集团丽珠制药厂）或重组人促卵泡激素（商品名：果纳芬，瑞士Serono公司），150～225 U/d。
第2周期采用来曲唑微刺激方案：月经第3天起开始口服来曲唑（商品名：芙瑞，江苏恒瑞医药股份有限公司）2.5～5.0 mg，月经第8天根据卵泡生长情况加用人绝经期促性腺激素，剂量75～150 U/d。
1.3 卵泡监测与取卵
患者于Gn启动当日，监测雌二醇、FSH、促黄体生成素（LH）和孕酮。每隔3～4天行阴道B型超声和激素监测。当最大卵泡直径＞14 mm时每日或隔日行阴道B型超声和激素监测。当至少1个卵泡直径＞18 mm时给予注射HCG（丽珠集团丽珠制药厂）6 000～10 000 U，34～36 h取卵。常规行IVF或ICSI，取卵后第3天行胚胎移植，移植数目为1～2个胚胎。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS 15.0软件处理。计量数据以均数±标准差表示，计数资料用率表示。两组间计量资料比较采用配对t检验，计数资料比较采用配对χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
常规超促排卵方案的Gn用量和使用Gn的时间均高于来曲唑微刺激方案，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率、可移植胚胎数和周期取消率方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
常规超促排卵和来曲唑微刺激方案的促排卵结果比较（n=74）
3 讨论
近年来，在IVF助孕过程中发现卵巢低反应的患者有逐年增加的趋势。卵巢低反应的主要临床表现是卵巢在超促排卵的过程中，卵巢生长发育的卵泡数量少、注射HCG日血雌二醇水平低、获卵数少和可移植胚胎数少，因此需要使用的Gn用量多、Gn使用时间延长且周期取消率高[3]。卵巢低反应患者在超促排卵治疗前，通过检查患者基础FSH、抗缪勒管激素以及通过经阴道B型超声检查卵巢基础窦卵泡数，可以发现和诊断患者卵巢储备功能下降[4]。卵巢储备功能下降意味着卵巢中卵子的数量减少和质量下降，因此为提高卵巢低反应患者的临床妊娠的几率，需要通过重复周期来获得好的卵子及可用胚胎。针对卵巢低反应患者，如何选择最合适的促排卵方案，在取得质量好的卵子及胚胎同时又最大限度地减轻患者的经济负担，是本研究的重要前提和目的。
当前，各生殖中心主导采用常规长方案[5]。此方案是以GnRH-a垂体降调节为基础，通过延长FSH阈值的时间，促进早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化发育，同时可抑制早发LH峰，避免卵泡过早黄素化及提前破裂，增加了整个卵巢刺激周期的获卵数和可移植胚胎数目。但是，对于卵巢储备功能下降患者，由于对Gn反应不良且容易出现卵巢低反应；并且对于卵巢反应不良的患者，加大Gn剂量并不能显著增加卵泡数目，且增加昂贵的药物治疗费用[6]。同时，由于患者再次行超促排卵需间隔3个月，因此采用微刺激促排卵方案可比常规长方案在单位时间内增加获得优质卵子及胚胎的几率，从而减少患者重复周期的次数。另一方面，微刺激方案可在一定范围内提高患者的雌激素水平，这将利于改善子宫内膜的容受性，同时也降低卵巢过度刺激的风险，并减少出生缺陷及出生后的远期风险。因此，来曲唑微刺激方案是卵巢低反应患者更为经济的选择[7]。
本研究是用药前后自身对照研究。发现卵巢低反应患者在前后两个周期的促排卵治疗中，注射HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率、可移植胚胎数无明显差异，但常规长方案Gn用量及使用时间均明显多于来曲唑微刺激方案（P＜0.05）。因此，对卵巢低反应患者采用微刺激方案Gn用量小，使用Gn的时间短，能减轻患者的经济负担，而且注射HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率及优质胚胎数，具有与常规超促排卵长方案类似的治疗效果。
关于周期取消率，虽然两种方案间无明显差异，但取消周期的原因并不相同。对于常规长方案，主要是因为卵巢储备功能低下，通过增加Gn用量并延长Gn时间仍无优势卵泡发育，才取消治疗周期，因此无有效的改善措施。而对于来曲唑微刺激方案，主要是提前排卵终止周期，一方面可以适时应用GnRH-a拮抗剂抑制提前升高的LH峰，减少提前排卵的机会；另一方面可以通过提高临床医生的经验和严密观察卵泡生长情况来降低周期取消率，同时由于促排卵时间短，并且很快可以进入新的促排卵周期，患者在心理上容易接受。
综上所述，对于卵巢低反应患者，在促排卵结果相同的情况下，常规长方案采用大剂量的药物刺激，药费昂贵，治疗时间长，在单位时间内重复周期少，获得可用卵子及胚胎机会减少，同时给患者带来经济和精神上的双重压力；而来曲唑微刺激方案Gn用药量明显减少，促排卵时间缩短，且周期重复性高，在单位时间内获得可用卵子及胚胎机会增加[8]，因此来曲唑微刺激方案更适合应用于卵巢低反应的患者。需要指出的是，微刺激方案对临床医生的要求较高，需要临床医生不断总结经验，降低周期取消率，提高卵巢低反应患者每个周期的卵子利用率[9]。
在体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）助孕的临床工作中，卵巢反应低下的发病率有逐年增加的趋势，且年龄日趋年轻化[1]。因此，寻找一种简便、经济且有利于提高累计妊娠率的促排卵方案是临床工作者关注的方向。文献报道，在对卵巢反应低下患者行IVF/ICSI时，采用来曲唑/拮抗剂方案具有较好的预期疗效[2]。本研究旨在回顾性分析来曲唑微刺激方案在74例前次超促排卵周期卵巢低反应患者的临床应用，为卵巢低反应患者选择合理的促排卵方案提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2009年9月－2011年12月于我中心行IVF/ICSI-胚胎移植治疗第1周期用常规超促排卵方案的卵巢低反应且助孕失败的患者74例，3个月后第2周期用来曲唑微刺激方案促排卵治疗，对前后两个周期进行自身对照分析。卵巢低反应诊断标准为：① 发育至成熟阶段或直径≥l4 mm的卵泡数≤3个，获卵数＜5个；② 注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇水平＜500 pg/mL；③ 卵巢刺激周期每日平均卵泡刺激素（FSH）使用量＞300 U或FSH使用时间≥15 d；④ 有标准的卵巢刺激方案失败史或卵巢刺激周期取消史。满足以上任一条件即可诊断为卵巢低反应。纳入的74例患者年龄（37.0±4.5）岁，不孕时间（5.3±3.8）年，体质量指数（21.18±2.03） kg/m2，基础FSH（11.84±4.32）mU/mL，基础窦卵泡数（3.0±1.4）个。
1.2 促排卵方案
第1周期采用促性腺激素释放激素抑制剂（GnRH-a）常规超促排卵长方案：于前一黄体中期肌肉注射长效曲普瑞林[商品名：达菲林，3.75 mg/支，博福-益普生（天津）制药有限公司]1.875 mg，降调节后10～14 d给予促性腺激素（Gn）药物尿促卵泡素（商品名：丽申宝，丽珠集团丽珠制药厂）或重组人促卵泡激素（商品名：果纳芬，瑞士Serono公司），150～225 U/d。
第2周期采用来曲唑微刺激方案：月经第3天起开始口服来曲唑（商品名：芙瑞，江苏恒瑞医药股份有限公司）2.5～5.0 mg，月经第8天根据卵泡生长情况加用人绝经期促性腺激素，剂量75～150 U/d。
1.3 卵泡监测与取卵
患者于Gn启动当日，监测雌二醇、FSH、促黄体生成素（LH）和孕酮。每隔3～4天行阴道B型超声和激素监测。当最大卵泡直径＞14 mm时每日或隔日行阴道B型超声和激素监测。当至少1个卵泡直径＞18 mm时给予注射HCG（丽珠集团丽珠制药厂）6 000～10 000 U，34～36 h取卵。常规行IVF或ICSI，取卵后第3天行胚胎移植，移植数目为1～2个胚胎。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS 15.0软件处理。计量数据以均数±标准差表示，计数资料用率表示。两组间计量资料比较采用配对t检验，计数资料比较采用配对χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
常规超促排卵方案的Gn用量和使用Gn的时间均高于来曲唑微刺激方案，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率、可移植胚胎数和周期取消率方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
常规超促排卵和来曲唑微刺激方案的促排卵结果比较（n=74）
3 讨论
近年来，在IVF助孕过程中发现卵巢低反应的患者有逐年增加的趋势。卵巢低反应的主要临床表现是卵巢在超促排卵的过程中，卵巢生长发育的卵泡数量少、注射HCG日血雌二醇水平低、获卵数少和可移植胚胎数少，因此需要使用的Gn用量多、Gn使用时间延长且周期取消率高[3]。卵巢低反应患者在超促排卵治疗前，通过检查患者基础FSH、抗缪勒管激素以及通过经阴道B型超声检查卵巢基础窦卵泡数，可以发现和诊断患者卵巢储备功能下降[4]。卵巢储备功能下降意味着卵巢中卵子的数量减少和质量下降，因此为提高卵巢低反应患者的临床妊娠的几率，需要通过重复周期来获得好的卵子及可用胚胎。针对卵巢低反应患者，如何选择最合适的促排卵方案，在取得质量好的卵子及胚胎同时又最大限度地减轻患者的经济负担，是本研究的重要前提和目的。
当前，各生殖中心主导采用常规长方案[5]。此方案是以GnRH-a垂体降调节为基础，通过延长FSH阈值的时间，促进早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化发育，同时可抑制早发LH峰，避免卵泡过早黄素化及提前破裂，增加了整个卵巢刺激周期的获卵数和可移植胚胎数目。但是，对于卵巢储备功能下降患者，由于对Gn反应不良且容易出现卵巢低反应；并且对于卵巢反应不良的患者，加大Gn剂量并不能显著增加卵泡数目，且增加昂贵的药物治疗费用[6]。同时，由于患者再次行超促排卵需间隔3个月，因此采用微刺激促排卵方案可比常规长方案在单位时间内增加获得优质卵子及胚胎的几率，从而减少患者重复周期的次数。另一方面，微刺激方案可在一定范围内提高患者的雌激素水平，这将利于改善子宫内膜的容受性，同时也降低卵巢过度刺激的风险，并减少出生缺陷及出生后的远期风险。因此，来曲唑微刺激方案是卵巢低反应患者更为经济的选择[7]。
本研究是用药前后自身对照研究。发现卵巢低反应患者在前后两个周期的促排卵治疗中，注射HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率、可移植胚胎数无明显差异，但常规长方案Gn用量及使用时间均明显多于来曲唑微刺激方案（P＜0.05）。因此，对卵巢低反应患者采用微刺激方案Gn用量小，使用Gn的时间短，能减轻患者的经济负担，而且注射HCG日的雌二醇水平、获卵数、受精率及优质胚胎数，具有与常规超促排卵长方案类似的治疗效果。
关于周期取消率，虽然两种方案间无明显差异，但取消周期的原因并不相同。对于常规长方案，主要是因为卵巢储备功能低下，通过增加Gn用量并延长Gn时间仍无优势卵泡发育，才取消治疗周期，因此无有效的改善措施。而对于来曲唑微刺激方案，主要是提前排卵终止周期，一方面可以适时应用GnRH-a拮抗剂抑制提前升高的LH峰，减少提前排卵的机会；另一方面可以通过提高临床医生的经验和严密观察卵泡生长情况来降低周期取消率，同时由于促排卵时间短，并且很快可以进入新的促排卵周期，患者在心理上容易接受。
综上所述，对于卵巢低反应患者，在促排卵结果相同的情况下，常规长方案采用大剂量的药物刺激，药费昂贵，治疗时间长，在单位时间内重复周期少，获得可用卵子及胚胎机会减少，同时给患者带来经济和精神上的双重压力；而来曲唑微刺激方案Gn用药量明显减少，促排卵时间缩短，且周期重复性高，在单位时间内获得可用卵子及胚胎机会增加[8]，因此来曲唑微刺激方案更适合应用于卵巢低反应的患者。需要指出的是，微刺激方案对临床医生的要求较高，需要临床医生不断总结经验，降低周期取消率，提高卵巢低反应患者每个周期的卵子利用率[9]。
