引用本文： 曾令勇, 何志兵. 二氯醋酸二异丙胺对脓毒症患者肝功能损害的治疗作用. 华西医学, 2015, 30(2): 275-278. doi: 10.7507/1002-0179.20150083 复制
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致多器官功能障碍，甚至是多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝肾功能衰竭，病死率高达40%～70%[1-3]。肝脏是全身物质代谢及解毒的重要场所，脓毒症时肝脏是最易受损的靶器官之一，急性肝损害可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能损害提示脓毒症预后不良[4-5]。因此，保护肝脏是脓毒症治疗中的重要环节。本研究拟观察二氯醋酸二异丙胺对脓毒症患者肝功能损害的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2010年6月－2012年12月，脓毒症合并肝功能损害住院患者60例，其中男36例，女24例；年龄18～85岁，中位年龄51岁；肺部感染31例，腹部感染15例，泌尿系统感染10例，外周软组织感染2例，其余部位感染2例。纳入标准：① 年龄＞18岁；② 符合脓毒症的诊断标准[6]；③ 符合肝功能损害的诊断标准[7]：血清总胆红素（TBIL）＞17.1 μmol/L，转氨酶＞2倍正常值和（或）出现肝性脑病。排除标准：① 入院前有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝病史；② 服用过可致肝损伤的药物。
1.2 分组及给药方法
采用计算机将患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。两组患者在性别、年龄、病程、肝功能异常等方面差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。两组均给予抗感染、维持内环境稳定、加强监护等常规治疗。治疗组：在常规治疗基础上，给予二氯醋酸二异丙胺（丹东医创药业有限责任公司，批号H20058829）80 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注；对照组：在常规治疗基础上，给予维生素C 2 g入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注。用药频率均为1次/d，疗程7 d。
1.3 观察指标
取患者治疗前及治疗后7 d空腹静脉血，检测血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、TBIL、直接胆红素（DBIL）、前白蛋白（PA）及凝血酶原时间（PT）。
1.4 疗效判定
显效：黄疸等临床症状明显改善，胆红素、肝酶、PA、PT等肝功能指标恢复正常；有效：黄疸等临床症状改善，肝功能指标较治疗前改善50%及以上；无效：临床症状无明显改善或死亡，肝功能指标较治疗前改善程度＜50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，两组均数比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对资料t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 检测指标
两组患者治疗前ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT值均较正常水平升高，PA值较正常水平降低，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT均降低，PA升高，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，治疗组肝功能指标改善显著，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后肝功能指标（n=30，2.2 疗效
治疗组总有效率高于对照组，组间差异有统计学意义（χ2=4.356，P=0.037）。见表 2。
表2
两组治疗有效率比较（n=30）
2.3 不良反应
用药过程中治疗组有2例患者发生不良反应，为一过性眩晕和口干，未见严重不良反应，未予处理自行缓解，未中断治疗。
3 讨论
脓毒症病情进展凶险，病死率高，是重症医学科、外科、感染和创伤患者的主要死因，病死率随器官衰竭数量增加而增加。脓毒症是微生物引起的感染触发被致敏的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞，释放出大量的炎性介质，进入循环系统呈瀑布式级联反应。炎性因子的过度释放可引起免疫抑制，以及全身氧输送和外周氧需求之间的失衡，出现全身组织器官的损伤，甚至多器官功能衰竭。
肝脏是人体的重要器官，发挥着巨大的生理作用。肝脏参与了糖、脂肪、蛋白质的代谢；具有解毒功能，将体内的有害废物和分解代谢产物清除；具有免疫功能，通过吞噬、隔离等方式消除入侵和内生的各种抗原；具有凝血功能，几乎所有凝血因子都由肝脏制造，其在凝血系统和抗凝系统的动态平衡中起到重要调节作用；同时，胆汁的生成和排泄也是在肝脏完成的。然而，肝脏是脓毒症炎症反应最剧烈和最容易受到损伤的器官之一，急性肝损伤可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能不全是脓毒症发展为多器官功能衰竭的标志之一[8]。Bulger等[9]研究发现，脓毒性休克患者中黄疸的发生率为23%。与感染和脓毒症相关的胆汁淤积是住院患者黄疸的主要原因，仅次于恶性胆道梗阻；组织学特征是肝内胆汁淤积，伴随Kuffer细胞增生、单核细胞肝门区浸润和局部肝细胞坏死[10]。脓毒症肝损害的主要临床表现是黄疸和肝功能异常。脓毒症患者的DBIL水平往往波动于24.2～171.0 μmol/L，血清ALP通常升高程度不超过正常上限的2～3倍，血清转氨酶表现为中度升高[11]。
脓毒症对肝细胞的损害是肝脏自身因素和全身因素共同作用的的结果。一方面，内外源性细菌、毒素直接损害肝实质细胞，且过度激活的肝脏Kupffer细胞可介导炎症反应，释放出肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素-γ、血小板活化因子、血栓素等大量炎性因子和炎症介质，以及自由基、蛋白酶等，造成肝细胞的损害。其中，TNF-α在脓毒症级联反应中占有重要地位，是脓毒症发生发展中最重要的促炎因子，也是脓毒症的启动因子[12]。另一方面，全身的单核巨噬细胞系统被激活，通过增加还原型辅酶Ⅱ氧化酶，使氧自由基生成增多，引起膜完整性受损，促进细胞凋亡，直接造成肝组织损伤[13]。研究表明，脓毒症时肝细胞的损害主要是通过破坏细胞膜的稳定性等途径实现的，镜下可以观察到肝细胞的水肿、破裂，线粒体肿胀，溶酶体破裂等，导致肝脏氧化和合成代谢功能下降，肝细胞内大量酶学释放入血[14]。在脓毒症时，细胞凋亡是一种相当普遍的现象，凋亡的启动是由一系列受体被活化而促发的。肝细胞凋亡时受体信号通路的确切机制尚不清楚，但TNF-α、Fas/Apo-1、转化生长因子-β1等受体的作用较为肯定。肝细胞中TNF-α受体极其丰富，TNF-α在肝细胞与其受体结合后通过信号转导诱导肝细胞凋亡，发展为肝细胞坏死导致肝功能衰竭。脓毒症导致的缺氧性代谢障碍也是肝功能损伤的重要机制。近几十年的临床和实验研究表明，低血压状态时，肝脏是缺血性损伤的靶器官[15-16]。继发于脓毒症的心力衰竭、呼吸衰竭等可导致低氧血症以及休克，是参与肝脏损伤的重要机制。因此，脓毒症肝损害的治疗中，保护肝细胞膜的完整性、稳定性，以及促进肝细胞的能量代谢，提高细胞呼吸代谢和氧利用率等都有重要意义。
脓毒症治疗首先是积极抗感染，必要时清除或引流脓性病灶；还需要密切监测血流动力学指标，维持血流动力学稳定；监测各器官功能，防止器官衰竭；加强营养支持等措施。经积极抗感染1～2周后，一般炎症反应得到控制。脓毒症的支持治疗集中于肺、肾脏、心脏等器官，肝脏常常被忽略。本研究在给予脓毒症患者上述治疗和监测的同时，给予了保肝治疗。
ALT、AST、GGT、ALP在肝细胞中均存在，当肝细胞膜受损或细胞坏死时，进入血清，通过检测血清或血浆中肝酶的水平，可反映肝细胞受损程度。TBIL和DBIL是反映肝脏排泄的指标。当肝细胞发生病变，或胆红素不能正常地转化成胆汁，或肝细胞肿胀使肝内胆管受压、胆汁排泄受阻时，血中的胆红素会升高。血清PA和PT是反映肝脏合成储备功能的指标。PA是由肝脏细胞合成的一种急性时相反应蛋白；半衰期短，仅1.9 d；敏感性高，比白蛋白更能早期反映肝细胞损害的程度；且受肝外因素影响小[17]。
二氯醋酸二异丙胺是维生素B15的有效成分，天然存在的维生素B15是一种有效的促甲基化和调节糖脂代谢的物质，在体内分解为二氯醋酸和二异丙胺[18]。二氯醋酸二异丙胺在临床上用于治疗脂肪肝、肝内胆汁淤积、一般肝脏机能障碍等，但目前尚无该药应用于脓毒症肝功能损伤的报道。二氯醋酸二异丙胺改善肝细胞的能量代谢，主要通过以下途径：首先，通过促进细胞膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动的主要动力Na+-K+-ATP酶的代谢活性[19]；其次，促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；此外，提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝功能的恢复创造条件。从理论上讲，该药的药理机制可能纠正脓毒症肝脏的病理损害，我们遂进行了临床研究。本研究结果显示，二氯醋酸二异丙胺能有效降低脓毒症患者肝酶和胆红素水平，改善PA和PT水平。
综上所述，二氯醋酸二异丙胺具有肝脏保护作用，可能改善脓毒症患者肝功能的损害，但还需要进一步大样本的临床长期观察。
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致多器官功能障碍，甚至是多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝肾功能衰竭，病死率高达40%～70%[1-3]。肝脏是全身物质代谢及解毒的重要场所，脓毒症时肝脏是最易受损的靶器官之一，急性肝损害可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能损害提示脓毒症预后不良[4-5]。因此，保护肝脏是脓毒症治疗中的重要环节。本研究拟观察二氯醋酸二异丙胺对脓毒症患者肝功能损害的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2010年6月－2012年12月，脓毒症合并肝功能损害住院患者60例，其中男36例，女24例；年龄18～85岁，中位年龄51岁；肺部感染31例，腹部感染15例，泌尿系统感染10例，外周软组织感染2例，其余部位感染2例。纳入标准：① 年龄＞18岁；② 符合脓毒症的诊断标准[6]；③ 符合肝功能损害的诊断标准[7]：血清总胆红素（TBIL）＞17.1 μmol/L，转氨酶＞2倍正常值和（或）出现肝性脑病。排除标准：① 入院前有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝病史；② 服用过可致肝损伤的药物。
1.2 分组及给药方法
采用计算机将患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。两组患者在性别、年龄、病程、肝功能异常等方面差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。两组均给予抗感染、维持内环境稳定、加强监护等常规治疗。治疗组：在常规治疗基础上，给予二氯醋酸二异丙胺（丹东医创药业有限责任公司，批号H20058829）80 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注；对照组：在常规治疗基础上，给予维生素C 2 g入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注。用药频率均为1次/d，疗程7 d。
1.3 观察指标
取患者治疗前及治疗后7 d空腹静脉血，检测血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、TBIL、直接胆红素（DBIL）、前白蛋白（PA）及凝血酶原时间（PT）。
1.4 疗效判定
显效：黄疸等临床症状明显改善，胆红素、肝酶、PA、PT等肝功能指标恢复正常；有效：黄疸等临床症状改善，肝功能指标较治疗前改善50%及以上；无效：临床症状无明显改善或死亡，肝功能指标较治疗前改善程度＜50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，两组均数比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对资料t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 检测指标
两组患者治疗前ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT值均较正常水平升高，PA值较正常水平降低，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT均降低，PA升高，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，治疗组肝功能指标改善显著，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后肝功能指标（n=30，2.2 疗效
治疗组总有效率高于对照组，组间差异有统计学意义（χ2=4.356，P=0.037）。见表 2。
表2
两组治疗有效率比较（n=30）
2.3 不良反应
用药过程中治疗组有2例患者发生不良反应，为一过性眩晕和口干，未见严重不良反应，未予处理自行缓解，未中断治疗。
3 讨论
脓毒症病情进展凶险，病死率高，是重症医学科、外科、感染和创伤患者的主要死因，病死率随器官衰竭数量增加而增加。脓毒症是微生物引起的感染触发被致敏的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞，释放出大量的炎性介质，进入循环系统呈瀑布式级联反应。炎性因子的过度释放可引起免疫抑制，以及全身氧输送和外周氧需求之间的失衡，出现全身组织器官的损伤，甚至多器官功能衰竭。
肝脏是人体的重要器官，发挥着巨大的生理作用。肝脏参与了糖、脂肪、蛋白质的代谢；具有解毒功能，将体内的有害废物和分解代谢产物清除；具有免疫功能，通过吞噬、隔离等方式消除入侵和内生的各种抗原；具有凝血功能，几乎所有凝血因子都由肝脏制造，其在凝血系统和抗凝系统的动态平衡中起到重要调节作用；同时，胆汁的生成和排泄也是在肝脏完成的。然而，肝脏是脓毒症炎症反应最剧烈和最容易受到损伤的器官之一，急性肝损伤可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能不全是脓毒症发展为多器官功能衰竭的标志之一[8]。Bulger等[9]研究发现，脓毒性休克患者中黄疸的发生率为23%。与感染和脓毒症相关的胆汁淤积是住院患者黄疸的主要原因，仅次于恶性胆道梗阻；组织学特征是肝内胆汁淤积，伴随Kuffer细胞增生、单核细胞肝门区浸润和局部肝细胞坏死[10]。脓毒症肝损害的主要临床表现是黄疸和肝功能异常。脓毒症患者的DBIL水平往往波动于24.2～171.0 μmol/L，血清ALP通常升高程度不超过正常上限的2～3倍，血清转氨酶表现为中度升高[11]。
脓毒症对肝细胞的损害是肝脏自身因素和全身因素共同作用的的结果。一方面，内外源性细菌、毒素直接损害肝实质细胞，且过度激活的肝脏Kupffer细胞可介导炎症反应，释放出肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素-γ、血小板活化因子、血栓素等大量炎性因子和炎症介质，以及自由基、蛋白酶等，造成肝细胞的损害。其中，TNF-α在脓毒症级联反应中占有重要地位，是脓毒症发生发展中最重要的促炎因子，也是脓毒症的启动因子[12]。另一方面，全身的单核巨噬细胞系统被激活，通过增加还原型辅酶Ⅱ氧化酶，使氧自由基生成增多，引起膜完整性受损，促进细胞凋亡，直接造成肝组织损伤[13]。研究表明，脓毒症时肝细胞的损害主要是通过破坏细胞膜的稳定性等途径实现的，镜下可以观察到肝细胞的水肿、破裂，线粒体肿胀，溶酶体破裂等，导致肝脏氧化和合成代谢功能下降，肝细胞内大量酶学释放入血[14]。在脓毒症时，细胞凋亡是一种相当普遍的现象，凋亡的启动是由一系列受体被活化而促发的。肝细胞凋亡时受体信号通路的确切机制尚不清楚，但TNF-α、Fas/Apo-1、转化生长因子-β1等受体的作用较为肯定。肝细胞中TNF-α受体极其丰富，TNF-α在肝细胞与其受体结合后通过信号转导诱导肝细胞凋亡，发展为肝细胞坏死导致肝功能衰竭。脓毒症导致的缺氧性代谢障碍也是肝功能损伤的重要机制。近几十年的临床和实验研究表明，低血压状态时，肝脏是缺血性损伤的靶器官[15-16]。继发于脓毒症的心力衰竭、呼吸衰竭等可导致低氧血症以及休克，是参与肝脏损伤的重要机制。因此，脓毒症肝损害的治疗中，保护肝细胞膜的完整性、稳定性，以及促进肝细胞的能量代谢，提高细胞呼吸代谢和氧利用率等都有重要意义。
脓毒症治疗首先是积极抗感染，必要时清除或引流脓性病灶；还需要密切监测血流动力学指标，维持血流动力学稳定；监测各器官功能，防止器官衰竭；加强营养支持等措施。经积极抗感染1～2周后，一般炎症反应得到控制。脓毒症的支持治疗集中于肺、肾脏、心脏等器官，肝脏常常被忽略。本研究在给予脓毒症患者上述治疗和监测的同时，给予了保肝治疗。
ALT、AST、GGT、ALP在肝细胞中均存在，当肝细胞膜受损或细胞坏死时，进入血清，通过检测血清或血浆中肝酶的水平，可反映肝细胞受损程度。TBIL和DBIL是反映肝脏排泄的指标。当肝细胞发生病变，或胆红素不能正常地转化成胆汁，或肝细胞肿胀使肝内胆管受压、胆汁排泄受阻时，血中的胆红素会升高。血清PA和PT是反映肝脏合成储备功能的指标。PA是由肝脏细胞合成的一种急性时相反应蛋白；半衰期短，仅1.9 d；敏感性高，比白蛋白更能早期反映肝细胞损害的程度；且受肝外因素影响小[17]。
二氯醋酸二异丙胺是维生素B15的有效成分，天然存在的维生素B15是一种有效的促甲基化和调节糖脂代谢的物质，在体内分解为二氯醋酸和二异丙胺[18]。二氯醋酸二异丙胺在临床上用于治疗脂肪肝、肝内胆汁淤积、一般肝脏机能障碍等，但目前尚无该药应用于脓毒症肝功能损伤的报道。二氯醋酸二异丙胺改善肝细胞的能量代谢，主要通过以下途径：首先，通过促进细胞膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动的主要动力Na+-K+-ATP酶的代谢活性[19]；其次，促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；此外，提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝功能的恢复创造条件。从理论上讲，该药的药理机制可能纠正脓毒症肝脏的病理损害，我们遂进行了临床研究。本研究结果显示，二氯醋酸二异丙胺能有效降低脓毒症患者肝酶和胆红素水平，改善PA和PT水平。
综上所述，二氯醋酸二异丙胺具有肝脏保护作用，可能改善脓毒症患者肝功能的损害，但还需要进一步大样本的临床长期观察。
