引用本文： 严娅岚, 杨光, 苏丽, 向芮, 张兰. 布托啡诺和曲马多预防丙泊酚注射痛的临床研究. 华西医学, 2015, 30(1): 80-83. doi: 10.7507/1002-0179.20150022 复制
目前，丙泊酚注射痛发生率较高，约为28%～90%[1-2]，国内外学者为预防丙泊酚注射痛进行了大量的临床研究，利多卡因[3-4]、阿片类药物（舒芬太尼[5]、瑞芬太尼[6]）以及氯胺酮[7]均有报道能预防或减轻丙泊酚注射痛，但药物本身存在的风险限制其临床推广。近年来，镇痛药物布托啡诺及曲马多，因其呼吸抑制作用较弱、安全性能高，在临床得到广泛应用。Agarwal等[8]、吕美红等[9]的研究都发现静脉预防性应用布托啡诺2 mg可有效减轻丙泊酚注射痛；易峰[10]、徐广民等[11]指出静脉预注射曲马多100 mg可减轻丙泊酚注射痛。但在徐广民等[11]、曾睿峰等[12]研究中发现静脉注射布托啡诺及曲马多均会产生注射痛。因此，本研究拟通过静脉推注或滴注的给药方式，给予布托啡诺和曲马多，比较丙泊酚注射时疼痛发生情况，以寻求预防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
经医院伦理委员会批准，随机选择四川省骨科医院2012年10月－2013年3月美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级拟行择期手术患者150例，年龄18～60岁，患者意识清醒、合作。排除对脂类药物或丙泊酚有过敏史、语言交流障碍、患有前臂血栓性静脉炎或急慢性疼痛综合征的患者。150例患者随机分为5组，即布托啡诺静脉注射组（BI组）、布托啡诺静脉滴注组（BD组）、曲马多静脉注射组（TI组）、曲马多静脉滴注组（TD组）、空白对照组（C组），各30例。
1.2 麻醉方法
术前常规禁饮、禁食。入室后开放前臂桡侧浅静脉，置入18 G留置针，持续监测无创血压、心电图和脉搏血氧饱和度（SpO2）。静脉注射麻醉诱导药物丙泊酚（西安力邦制药有限公司）前5 min，BI、TI和C组分别静脉注射布托啡诺2 mg（江苏恒瑞医药公司）、曲马多100 mg（德国格兰泰有限公司）、生理盐水，布托啡诺、曲马多均用生理盐水稀释至10 mL，以10 mL/30 s速度推注；BD、TD分别静脉滴注布托啡诺2 mg、曲马多100 mg，滴速控制在120滴/min。所有药物由同一麻醉护士准备，统一编号、统一容器。预注药物后如果SpO2＜90%面罩给氧，血压＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）给予升压药。
5 min后在同一静脉通道持续泵注丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），此后静脉推注舒芬太尼0.3μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg或罗库溴铵0.6 mg/kg完成气管插管，术中七氟醚吸入和丙泊酚静脉泵入维持麻醉。
1.3 观察指标
动态监测无创血压（NBP）、心率、心电图、SpO2及镇静评分，记录低氧血症（SpO2＜92%）[13]、低血压（血压＜90/60 mm Hg）及镇静过度（Ramsay 5～6分）发生率，采用四分法评定[14]（表 1）注射痛，丙泊酚泵注期间每5秒询问患者手臂疼痛程度及体动。术后24 h随访回忆疼痛。
表1
四分法评估注射痛标准[14]
镇静评分采用Ramsay评分[15]：1分为清醒、焦虑、烦躁不安；2分为安静合作，具有定向力；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为深睡眠状态，对较强的刺激才有反应，反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。1分为镇静不足，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，丙泊酚注射痛评分组间比较采用Kruskal-Wallis检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者一般情况及丙泊酚总量比较
5组患者年龄、性别、身高、体质量和丙泊酚总量差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
各组患者一般情况比较（n=30，2.2 各组预注药物期间低氧血症、低血压发生率及镇静程度的比较
虽然BI和BD组分别有3例（10.0%）患者发生低氧血症，4例（13.3%）和2例（6.7%）发生低血压，1例（3.3%）发生镇静过度，但与TI、TD及C组（0.0%）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，所有患者注射部位皮肤均未出现疼痛、水肿、潮红、水疱等不良反应。见表 3。
表3
各组预注药物期间低氧血症、低血压及镇静深度[n=30，例（%）]
2.3 各组注射痛发生率及疼痛程度比较
BI组和TI组的预注痛发生率分别为66.7%、16.7%，明显高于BD组和TD组及C组（P＜0.05），BI组明显高于TI组（P＜0.05）。与C组比较，BI、BD、TI、TD组的丙泊酚注射痛的发生率明显降低（P＜0.05），其中BD组（6.7%）明显低于其他各组（P＜0.05），其次为BI组（26.7%），明显低于TI和TD组（P＜0.05），TI和TD组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。丙泊酚疼痛程度评分显示，BD、BI组以轻度疼痛（1～2分）为主，无重度疼痛者（3分）。见表 4。
表4
各组注射痛及疼痛程度比较[n=30，例（%）]
BD组的疼痛总发生率仅为6.7%，明显低于其他各组（P＜0.05）；TI、TD组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但明显低于C组与BI组（P＜0.05）；BI组的总疼痛发生率与C组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。BD组术后24 h回忆痛发生率（3.3%）与TD组（10.0%）差异无统计学意义（P＞0.05），均明显低于BI组（26.7%）、TI组（33.3%）及C组（43.3%）（P＜0.05），BI组、TI组及C组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。
3 讨论
丙泊酚作为静脉麻醉剂，具有起效迅速、作用时间短、苏醒快等优点，但其注射痛的发生一直困扰着人们。本研究C组注射前未使用镇痛药物，疼痛发生率高达86.7%，与Nathanson等[1]研究结果一致（28%～90%）。丙泊酚属于酚类，引起皮肤、表皮黏膜、静脉内膜刺激，通过间接作用释放组胺，产生静脉扩张和高渗性，增加丙泊酚水相和游离神经末梢接触，引起疼痛[16]。临床常用利多卡因、芬太尼来预防丙泊酚注射痛，虽有一定效果，但由于其可能产生局部麻醉药中毒、呼吸抑制以及肌肉僵直等不良反应，因此其临床应用受到一定限制。
布托啡诺及曲马多作为中枢性镇痛药，因呼吸抑制作用微弱，安全性高，已广泛应用于临床镇痛。本研究结果显示，无论静脉滴注还是静脉推注，曲马多组均无患者出现不良反应，但是布托啡诺组中有少数患者出现SpO2降低、血压下降或镇静过度，因此使用过程中必须严密监测，一旦发生异常情况及时处理。
本研究选择布托啡诺、曲马多2种药物，通过静脉推注或滴注的给药方式，观察其对丙泊酚注射痛的预防效果，以寻求预防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。本研究发现，静脉滴注布托啡诺2 mg及曲马多100 mg均未发生预注痛，但静脉注射布托啡诺2 mg，66.7%的患者发生明显的疼痛反应，静脉注射曲马多100 mg，16.7%的患者发生明显的疼痛反应，提示静脉注射布托啡诺或曲马多本身可能导致明显的注射痛，但曲马多的发生率明显低于布托啡诺，而静脉滴注疼痛发生率明显降低。布托啡诺及曲马多注射产生的疼痛机制尚不清楚，推测疼痛源于直接刺激，刺激血管内皮导致疼痛介质如缓激肽释放，引起局部血管扩张和通透性增加，形成疼痛刺激。但是药物如果采用静脉滴注的方式因药物浓度稀释，缓慢进入血管，减少了刺激从而避免了预注痛的发生。
本研究在静脉注射或滴注布托啡诺2 mg或曲马多100 mg后5 min静脉注射麻醉诱导药物丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），结果显示，BI组丙泊酚注射痛发生率为26.67%，明显低于TI组，但由于布托啡诺注射的预注痛发生率较高，因此总体疼痛率（70.0%）高于TI组，与C组无明显差异，提示布托啡诺静脉注射无减少丙泊酚注射痛的作用。本研究还发现，布托啡诺静脉滴注，丙泊酚注射痛的总体疼痛率仅为6.7%，远远低于其他各组。由此提示布托啡诺静脉滴注不失为一种较佳的预防丙泊酚注射痛的方法。
布托啡诺是人工合成的阿片受体激动-拮抗药，主要通过激动κ受体，部分激动δ受体而产生镇痛作用，对μ受体有弱拮抗作用[17]。曲马多是人工合成的非阿片类中枢镇痛药，通过抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收而增强下行系统对疼痛信号传导的抑制作用产生镇痛作用[17]。在我们的预试验中也发现，预先给予强效阿片类药物舒芬太尼5～10μg，并无明显的预防丙泊酚注射痛的作用。同样为中枢性镇痛药物，为什么布托啡诺在预防丙泊酚注射痛方面有着明显的优势呢？本研究结果中，虽然布托啡诺静脉注射导致的疼痛远远高于曲马多，但丙泊酚注射痛发生率却明显低于曲马多组。曾睿峰等[12]研究显示，布托啡诺预防丙泊酚注射痛的效果明显优于芬太尼，与利多卡因相似。本研究认为，既然丙泊酚注射痛可能源于血管内皮的直接刺激，布托啡诺在抑制丙泊酚注射痛的作用机制上是否具有抑制局部血管刺激，减少疼痛介质的释放有关有待进一步证实。
综上所述，静脉注射丙泊酚可导致大部分患者出现明显的疼痛，静脉滴注布托啡诺2 mg可明显降低丙泊酚注射痛的疼痛程度及发生率，但应密切观察，避免不良事件发生。
目前，丙泊酚注射痛发生率较高，约为28%～90%[1-2]，国内外学者为预防丙泊酚注射痛进行了大量的临床研究，利多卡因[3-4]、阿片类药物（舒芬太尼[5]、瑞芬太尼[6]）以及氯胺酮[7]均有报道能预防或减轻丙泊酚注射痛，但药物本身存在的风险限制其临床推广。近年来，镇痛药物布托啡诺及曲马多，因其呼吸抑制作用较弱、安全性能高，在临床得到广泛应用。Agarwal等[8]、吕美红等[9]的研究都发现静脉预防性应用布托啡诺2 mg可有效减轻丙泊酚注射痛；易峰[10]、徐广民等[11]指出静脉预注射曲马多100 mg可减轻丙泊酚注射痛。但在徐广民等[11]、曾睿峰等[12]研究中发现静脉注射布托啡诺及曲马多均会产生注射痛。因此，本研究拟通过静脉推注或滴注的给药方式，给予布托啡诺和曲马多，比较丙泊酚注射时疼痛发生情况，以寻求预防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
经医院伦理委员会批准，随机选择四川省骨科医院2012年10月－2013年3月美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级拟行择期手术患者150例，年龄18～60岁，患者意识清醒、合作。排除对脂类药物或丙泊酚有过敏史、语言交流障碍、患有前臂血栓性静脉炎或急慢性疼痛综合征的患者。150例患者随机分为5组，即布托啡诺静脉注射组（BI组）、布托啡诺静脉滴注组（BD组）、曲马多静脉注射组（TI组）、曲马多静脉滴注组（TD组）、空白对照组（C组），各30例。
1.2 麻醉方法
术前常规禁饮、禁食。入室后开放前臂桡侧浅静脉，置入18 G留置针，持续监测无创血压、心电图和脉搏血氧饱和度（SpO2）。静脉注射麻醉诱导药物丙泊酚（西安力邦制药有限公司）前5 min，BI、TI和C组分别静脉注射布托啡诺2 mg（江苏恒瑞医药公司）、曲马多100 mg（德国格兰泰有限公司）、生理盐水，布托啡诺、曲马多均用生理盐水稀释至10 mL，以10 mL/30 s速度推注；BD、TD分别静脉滴注布托啡诺2 mg、曲马多100 mg，滴速控制在120滴/min。所有药物由同一麻醉护士准备，统一编号、统一容器。预注药物后如果SpO2＜90%面罩给氧，血压＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）给予升压药。
5 min后在同一静脉通道持续泵注丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），此后静脉推注舒芬太尼0.3μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg或罗库溴铵0.6 mg/kg完成气管插管，术中七氟醚吸入和丙泊酚静脉泵入维持麻醉。
1.3 观察指标
动态监测无创血压（NBP）、心率、心电图、SpO2及镇静评分，记录低氧血症（SpO2＜92%）[13]、低血压（血压＜90/60 mm Hg）及镇静过度（Ramsay 5～6分）发生率，采用四分法评定[14]（表 1）注射痛，丙泊酚泵注期间每5秒询问患者手臂疼痛程度及体动。术后24 h随访回忆疼痛。
表1
四分法评估注射痛标准[14]
镇静评分采用Ramsay评分[15]：1分为清醒、焦虑、烦躁不安；2分为安静合作，具有定向力；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为深睡眠状态，对较强的刺激才有反应，反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。1分为镇静不足，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，丙泊酚注射痛评分组间比较采用Kruskal-Wallis检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者一般情况及丙泊酚总量比较
5组患者年龄、性别、身高、体质量和丙泊酚总量差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
各组患者一般情况比较（n=30，2.2 各组预注药物期间低氧血症、低血压发生率及镇静程度的比较
虽然BI和BD组分别有3例（10.0%）患者发生低氧血症，4例（13.3%）和2例（6.7%）发生低血压，1例（3.3%）发生镇静过度，但与TI、TD及C组（0.0%）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，所有患者注射部位皮肤均未出现疼痛、水肿、潮红、水疱等不良反应。见表 3。
表3
各组预注药物期间低氧血症、低血压及镇静深度[n=30，例（%）]
2.3 各组注射痛发生率及疼痛程度比较
BI组和TI组的预注痛发生率分别为66.7%、16.7%，明显高于BD组和TD组及C组（P＜0.05），BI组明显高于TI组（P＜0.05）。与C组比较，BI、BD、TI、TD组的丙泊酚注射痛的发生率明显降低（P＜0.05），其中BD组（6.7%）明显低于其他各组（P＜0.05），其次为BI组（26.7%），明显低于TI和TD组（P＜0.05），TI和TD组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。丙泊酚疼痛程度评分显示，BD、BI组以轻度疼痛（1～2分）为主，无重度疼痛者（3分）。见表 4。
表4
各组注射痛及疼痛程度比较[n=30，例（%）]
BD组的疼痛总发生率仅为6.7%，明显低于其他各组（P＜0.05）；TI、TD组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但明显低于C组与BI组（P＜0.05）；BI组的总疼痛发生率与C组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。BD组术后24 h回忆痛发生率（3.3%）与TD组（10.0%）差异无统计学意义（P＞0.05），均明显低于BI组（26.7%）、TI组（33.3%）及C组（43.3%）（P＜0.05），BI组、TI组及C组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。
3 讨论
丙泊酚作为静脉麻醉剂，具有起效迅速、作用时间短、苏醒快等优点，但其注射痛的发生一直困扰着人们。本研究C组注射前未使用镇痛药物，疼痛发生率高达86.7%，与Nathanson等[1]研究结果一致（28%～90%）。丙泊酚属于酚类，引起皮肤、表皮黏膜、静脉内膜刺激，通过间接作用释放组胺，产生静脉扩张和高渗性，增加丙泊酚水相和游离神经末梢接触，引起疼痛[16]。临床常用利多卡因、芬太尼来预防丙泊酚注射痛，虽有一定效果，但由于其可能产生局部麻醉药中毒、呼吸抑制以及肌肉僵直等不良反应，因此其临床应用受到一定限制。
布托啡诺及曲马多作为中枢性镇痛药，因呼吸抑制作用微弱，安全性高，已广泛应用于临床镇痛。本研究结果显示，无论静脉滴注还是静脉推注，曲马多组均无患者出现不良反应，但是布托啡诺组中有少数患者出现SpO2降低、血压下降或镇静过度，因此使用过程中必须严密监测，一旦发生异常情况及时处理。
本研究选择布托啡诺、曲马多2种药物，通过静脉推注或滴注的给药方式，观察其对丙泊酚注射痛的预防效果，以寻求预防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。本研究发现，静脉滴注布托啡诺2 mg及曲马多100 mg均未发生预注痛，但静脉注射布托啡诺2 mg，66.7%的患者发生明显的疼痛反应，静脉注射曲马多100 mg，16.7%的患者发生明显的疼痛反应，提示静脉注射布托啡诺或曲马多本身可能导致明显的注射痛，但曲马多的发生率明显低于布托啡诺，而静脉滴注疼痛发生率明显降低。布托啡诺及曲马多注射产生的疼痛机制尚不清楚，推测疼痛源于直接刺激，刺激血管内皮导致疼痛介质如缓激肽释放，引起局部血管扩张和通透性增加，形成疼痛刺激。但是药物如果采用静脉滴注的方式因药物浓度稀释，缓慢进入血管，减少了刺激从而避免了预注痛的发生。
本研究在静脉注射或滴注布托啡诺2 mg或曲马多100 mg后5 min静脉注射麻醉诱导药物丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），结果显示，BI组丙泊酚注射痛发生率为26.67%，明显低于TI组，但由于布托啡诺注射的预注痛发生率较高，因此总体疼痛率（70.0%）高于TI组，与C组无明显差异，提示布托啡诺静脉注射无减少丙泊酚注射痛的作用。本研究还发现，布托啡诺静脉滴注，丙泊酚注射痛的总体疼痛率仅为6.7%，远远低于其他各组。由此提示布托啡诺静脉滴注不失为一种较佳的预防丙泊酚注射痛的方法。
布托啡诺是人工合成的阿片受体激动-拮抗药，主要通过激动κ受体，部分激动δ受体而产生镇痛作用，对μ受体有弱拮抗作用[17]。曲马多是人工合成的非阿片类中枢镇痛药，通过抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收而增强下行系统对疼痛信号传导的抑制作用产生镇痛作用[17]。在我们的预试验中也发现，预先给予强效阿片类药物舒芬太尼5～10μg，并无明显的预防丙泊酚注射痛的作用。同样为中枢性镇痛药物，为什么布托啡诺在预防丙泊酚注射痛方面有着明显的优势呢？本研究结果中，虽然布托啡诺静脉注射导致的疼痛远远高于曲马多，但丙泊酚注射痛发生率却明显低于曲马多组。曾睿峰等[12]研究显示，布托啡诺预防丙泊酚注射痛的效果明显优于芬太尼，与利多卡因相似。本研究认为，既然丙泊酚注射痛可能源于血管内皮的直接刺激，布托啡诺在抑制丙泊酚注射痛的作用机制上是否具有抑制局部血管刺激，减少疼痛介质的释放有关有待进一步证实。
综上所述，静脉注射丙泊酚可导致大部分患者出现明显的疼痛，静脉滴注布托啡诺2 mg可明显降低丙泊酚注射痛的疼痛程度及发生率，但应密切观察，避免不良事件发生。
