引用本文： 李金辉, 张涛, 李小青. 食管静脉曲张初级预防的循证治疗一例. 华西医学, 2015, 30(1): 18-21. doi: 10.7507/1002-0179.20150004 复制
食管胃底静脉曲张出血是肝硬化患者死亡的一个主要原因。目前采取的肝硬化静脉曲张的预防措施能使肝硬化病死率降低30%～40%[1]。但食管静脉曲张初级预防的措施有：非选择性β受体阻滞剂、食管静脉曲张套扎术等。2013年11月2日我们收治了1例肝硬化食管静脉曲张患者，采用循证医学的方法，对其食管曲张静脉出血的初级预防进行探讨，制定方案，现报告如下。
1 病例介绍
患者男，53岁。因“发现乙型肝炎30余年，腹胀伴双下肢水肿10+ d”入院。30余年前，患者在体检时发现乙型肝炎[乙型肝炎表面抗原（+），e抗原（+），核心抗体（+）]，无明显症状，肝功能等正常，未予以重视，也未作特殊治疗。30余年来未复查，也无特殊不适。10+ d前，患者无明显诱因出现腹胀，纳差，双下肢水肿，便秘，且逐渐加重。在我院门诊B型超声示：中等量腹水，肝硬化。生物化学检查示：谷丙转氨酶84 mmol/L，白蛋白25 g/L，余未见异常。门诊诊断：乙型肝炎后肝硬化失代偿期。遂于2013年11月2日入院治疗。入院后体格检查：神志清楚合作，心肺（−），腹软，腹部叩诊浊音，双下肢中度凹陷性水肿。予以抗病毒、补充白蛋白、腹腔穿刺抽腹水等治疗后，患者症状好转，腹水逐渐消退。但患者住院时胃镜检查示：食管静脉曲张（中度），门脉高压性胃病。告知患者肝硬化食管静脉曲张有出血风险，需预防治疗。并告知目前预防的措施有：服用非选择性β受体阻滞剂、食管静脉曲张套扎术。患者家属向医生询问：①目前患者情况好转，如不处理曲张的食管静脉，出血的可能性很大吗？预防处理后，出血机会就减少了吗？②服用非选择性β受体阻滞剂效果是否食管静脉曲张套扎术效果相当？③哪种措施预防出血的效果最好？因此，对患者的治疗采取了循证实践。
2 提出临床问题并转化
根据PICOS（P：患者，I：干预，C：对照，O：结局，S：研究类型）原则提出以下临床问题：①肝硬化食管静脉曲张初级预防处理措施与安慰剂比较，是否可减少食管静脉曲张初次出血的发生率？②服用非选择性β受体阻滞剂与食管静脉曲张套扎术之间比较，哪种方法预防出血效果更好？③哪种方法的效价比更高？
3 证据检索
针对患者问题，应用计算机检索Cochrane图书馆（1991年－2013年）、Embase（1991年－2013年）、Medline（1950年－2013年）、维普（1989年－2013年）、中国生物医学文献数据库（1990年－2013年）。英文检索词包括：“esophageal varices”、“varice”、“βblocker”、“propranolol”、“nadolol”、“ligation”、“prevention”、“primary prophylaxis”、“RCT”、“meta-analysis”、“systematic review”。中文检索词包括：“食管静脉曲张”、“曲张”、“β阻滞剂”、“普萘洛尔”、“纳多洛尔”、“套扎”、“预防”、“初级预防”。纳入标准：①肝硬化食管静脉曲张诊断应符合2007年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出血诊治指南[2]或消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案（2009）[3]；②研究方法为随机对照试验（RCT）或Meta分析；③文献内容为预防初次出血；④干预措施为β受体阻滞剂或食管静脉曲张套扎术；⑤结局指标为预防初次出血的疗效、病死率和出血相关病死率、效价比。排除标准：①无肝硬化食管静脉曲张明确诊断标准的文献；②文章类型非RCT或Meta分析；③RCT文献未明确说明随机化方法的文献。
根据文献评价的基本原则对文献的真实性、重要性、实用性进行评价。Cochrane系统评价、高质量Meta分析及设计严格的多中心大样本RCT属1级证据；低质量Meta分析、单个小样本RCT为2级证据；非随机同期对照试验为3级证据；回顾性的对照研究及专家观点为4级证据；仅有病例报告、非对照研究的专家观点为5级证据。如无高质量证据，将根据上述证据级别依次纳入下一级研究证据。结果共纳入9篇符合标准的文献，包括：3个RCT[4-6]、6个Meta分析[7-12]，根据内容将文献分为3类（表 1）。
表1
食管静脉曲张初次出血预防的检索结果（篇）
4 证据分析
急性食管胃底静脉曲张出血是肝硬化和门脉高压威胁生命的并发症。一项大规模的英国流行病学调查研究显示：急性胃肠道出血占住院患者总病死率的7%，其中食管胃底静脉曲张出血占其中的30%[13]。早期发现食管静脉曲张显得尤为重要。内镜下食管静脉曲张的诊断及分级是诊断食管静脉曲张的金标准。也有研究提出了采用腹部超声[14]、肝脏硬度检测[15]、内镜超声[16]、气流及激光技术[17]等无创性手段用于食管静脉曲张测压也在探索用于食管静脉曲张的检测和分级。然而，这些诊断措施在临床中的应用还有待进一步验证。目前人们多关注的是食管静脉曲张患者出血及并发症的治疗处理[18]。目前内镜下治疗是治疗食管静脉曲张出血的首选治疗措施[19-20]。此外，短期抗生素预防，早期使用乳果糖预防肝性脑病以及早期应用门体静脉分流术等能进一步改善预后[21]。但对于发现肝硬化食管静脉曲张后的预防的关注及处理仍缺乏规范的处理措施。我们采用循证医学方法，检索多个中英文数据库，根据纳入和排除标准，最终确定9篇符合标准的文献。这些文献内容包括：肝硬化食管静脉曲张是否应进行预防初次出血治疗（β受体阻滞剂或套扎术），何者疗效更好以及何者效价更高。
4.1 β受体阻滞剂或套扎术与安慰剂比较
Imperiale等[7]综合了5个RCT研究套扎术作为食管静脉曲张出血的初级预防，认为套扎术与安慰剂相比，明显降低了初次出血的风险[RR=0.36，95% CI（0.26，0.50）]，也降低了总体病死率和出血相关的病死率[RR=0.20，95% CI（0.11，0.30）]。一个包含603例患者的多中心临床试验表明：套扎术比安慰剂更能降低曲张静脉初次出血的发生率，但套扎后，出血性食管溃疡的发生大大增加[4]。D’Amico等[8]采用系统评价的证据表明：β受体阻滞剂与安慰剂比较，能降低初次出血的风险。由此可见，β受体阻滞剂或套扎术，在食管静脉曲张患者预防初次出血，以及降低总体病死率和出血相关病死率上，效果要优于安慰剂。即在肝硬化食管静脉曲张的患者，应用β受体阻滞剂或套扎术处理是有必要的[4, 7-8]。
4.2 β受体阻滞剂与套扎术预防初次出血效果比较
来自Cochrane图书馆的一篇系统评价纳入了19个关于食管静脉套扎与非选择性β受体阻滞剂比较用于初级预防食管静脉曲张出血，纳入患者达3 211例，结果显示食管静脉曲张套扎术比非选择性β受体受体阻滞剂有效，但不能降低病死率[9]。Shah等[5]关于选择性β2受体阻滞剂卡维地洛与内镜下静脉曲张套扎术预防静脉曲张出血的多中心RCT研究表明：选择性β2受体阻滞剂在预防静脉曲张初次出血上并不优于静脉曲张套扎术。因此，套扎术在预防食管静脉曲张患者初次出血上，效果要优于β受体阻滞剂，但两者在降低病死率上，无明显差异[9]。
4.3 β受体阻滞剂与套扎术在总体病死率和出血相关病死率的比较
Khuroo等[10]的Meta分析表明：与β受体阻滞剂相比，食管静脉曲张套扎术明显降低初次出血的发生率[RR=0.69，95%CI（0.49，0.96）]，但在降低总体病死率上无明显差异[RR=1.03，95%CI（0.79，1.36）]。另一个以总体病死率和出血相关病死率为结局指标的Meta分析也表明：食管静脉曲张套扎术与β受体阻滞剂比较，在总体病死率和出血相关病死率上无明显差异，即套扎术的效果在总体病死率和出血相关病死率上并不优于β受体阻滞剂[11]。Li等[12]在内镜下静脉曲张套扎术与药物治疗比较关于总体病死率[RR=1.06，95%CI（0.86，1.30）]和出血相关病死率[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16）]上的Meta分析结果也表明无差异。由此可见，β受体阻滞剂和套扎术在降低无论是总体病死率，还是出血相关病死率上，无明显差异。
4.4 β受体阻滞剂与套扎术效价评估
Imepriale等[6]还比较了β受体阻滞剂与套扎术在预防初次出血上的效价和效用，评估指标为每生命年的花费（LY）和每质量调整生命年的花费（QALY）。结果表明：当比较LY时，套扎术要比β受体阻滞剂的效价低；但当比较QALY时，套扎术要优于β受体阻滞剂。
5 总结证据
综合上述证据，可以得出以下结论：①β受体阻滞剂或套扎术在预防肝硬化食管静脉曲张出血上，以及降低总体病死率和出血相关病死率上，比不处理是有效的。因此，采取治疗措施是必要的。②食管静脉曲张套扎术在预防初次出血上，效果优于β受体阻滞剂，但并发症（如出血性食管溃疡等）发生率也较高。③两者在降低总体病死率和出血相关病死率上无差别。④两者的效价评估：A.费用与效果：套扎术要比β受体阻滞剂的效价低，也就是说β受体阻滞剂比套扎术效价比要高；B.生活质量与花费:套扎术优于β受体阻滞剂。
6 应用证据制定预防方案
针对患者的具体病情并结合上述临床证据，主管医师将目前所获得的关于β受体阻滞剂和套扎术在预防肝硬化食管静脉曲张初次出血上的证据详细告知了患者家属。根据患者意愿，给予非选择性β受体阻滞剂治疗。考虑患者经济情况，给予普萘洛尔10 mg，3次/d；住院1周后，心率由80次/min降为60次/min，达到了肝硬化静脉曲张患者控制心率下降原有心率的25%以上。
7 后效评价
患者在治疗1周后于2013年11月10日出院。并在预防治疗1年后，通过门诊方式随访该患者，未发生肝硬化食管静脉曲张破裂出血，并再次行胃镜检查，食管静脉曲张程度未见加重。患者对处理流程及预防效果比较满意，同时也愿意继续随访。
8 结语
通过对肝硬化食管静脉曲张的患者，按照循证医学的方法，采用PICOS原则对预防食管静脉曲张的初次出血的文献进行了检索。并将检索结果进行分析，转化为患者能够理解的语言，与其进行沟通。让患者了解自己的病情，并做出了适合患者自己的决定。在给予β受体阻滞剂治疗后，患者心率已降到肝硬化静脉曲张患者的心率降低要求，患者比较满意。随访结果表明患者依从性较好，疗效较好，达到了让医生和患者都满意的结果，同时也减少了医生和患者之间的隔阂。实践证明，采用循证医学的方法对临床上尚无定论的医疗决定进行分析，并与患者坦诚积极地沟通，能增强患者的依从性，并提高疗效。这是一种值得临床医生借鉴的方法。
食管胃底静脉曲张出血是肝硬化患者死亡的一个主要原因。目前采取的肝硬化静脉曲张的预防措施能使肝硬化病死率降低30%～40%[1]。但食管静脉曲张初级预防的措施有：非选择性β受体阻滞剂、食管静脉曲张套扎术等。2013年11月2日我们收治了1例肝硬化食管静脉曲张患者，采用循证医学的方法，对其食管曲张静脉出血的初级预防进行探讨，制定方案，现报告如下。
1 病例介绍
患者男，53岁。因“发现乙型肝炎30余年，腹胀伴双下肢水肿10+ d”入院。30余年前，患者在体检时发现乙型肝炎[乙型肝炎表面抗原（+），e抗原（+），核心抗体（+）]，无明显症状，肝功能等正常，未予以重视，也未作特殊治疗。30余年来未复查，也无特殊不适。10+ d前，患者无明显诱因出现腹胀，纳差，双下肢水肿，便秘，且逐渐加重。在我院门诊B型超声示：中等量腹水，肝硬化。生物化学检查示：谷丙转氨酶84 mmol/L，白蛋白25 g/L，余未见异常。门诊诊断：乙型肝炎后肝硬化失代偿期。遂于2013年11月2日入院治疗。入院后体格检查：神志清楚合作，心肺（−），腹软，腹部叩诊浊音，双下肢中度凹陷性水肿。予以抗病毒、补充白蛋白、腹腔穿刺抽腹水等治疗后，患者症状好转，腹水逐渐消退。但患者住院时胃镜检查示：食管静脉曲张（中度），门脉高压性胃病。告知患者肝硬化食管静脉曲张有出血风险，需预防治疗。并告知目前预防的措施有：服用非选择性β受体阻滞剂、食管静脉曲张套扎术。患者家属向医生询问：①目前患者情况好转，如不处理曲张的食管静脉，出血的可能性很大吗？预防处理后，出血机会就减少了吗？②服用非选择性β受体阻滞剂效果是否食管静脉曲张套扎术效果相当？③哪种措施预防出血的效果最好？因此，对患者的治疗采取了循证实践。
2 提出临床问题并转化
根据PICOS（P：患者，I：干预，C：对照，O：结局，S：研究类型）原则提出以下临床问题：①肝硬化食管静脉曲张初级预防处理措施与安慰剂比较，是否可减少食管静脉曲张初次出血的发生率？②服用非选择性β受体阻滞剂与食管静脉曲张套扎术之间比较，哪种方法预防出血效果更好？③哪种方法的效价比更高？
3 证据检索
针对患者问题，应用计算机检索Cochrane图书馆（1991年－2013年）、Embase（1991年－2013年）、Medline（1950年－2013年）、维普（1989年－2013年）、中国生物医学文献数据库（1990年－2013年）。英文检索词包括：“esophageal varices”、“varice”、“βblocker”、“propranolol”、“nadolol”、“ligation”、“prevention”、“primary prophylaxis”、“RCT”、“meta-analysis”、“systematic review”。中文检索词包括：“食管静脉曲张”、“曲张”、“β阻滞剂”、“普萘洛尔”、“纳多洛尔”、“套扎”、“预防”、“初级预防”。纳入标准：①肝硬化食管静脉曲张诊断应符合2007年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出血诊治指南[2]或消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案（2009）[3]；②研究方法为随机对照试验（RCT）或Meta分析；③文献内容为预防初次出血；④干预措施为β受体阻滞剂或食管静脉曲张套扎术；⑤结局指标为预防初次出血的疗效、病死率和出血相关病死率、效价比。排除标准：①无肝硬化食管静脉曲张明确诊断标准的文献；②文章类型非RCT或Meta分析；③RCT文献未明确说明随机化方法的文献。
根据文献评价的基本原则对文献的真实性、重要性、实用性进行评价。Cochrane系统评价、高质量Meta分析及设计严格的多中心大样本RCT属1级证据；低质量Meta分析、单个小样本RCT为2级证据；非随机同期对照试验为3级证据；回顾性的对照研究及专家观点为4级证据；仅有病例报告、非对照研究的专家观点为5级证据。如无高质量证据，将根据上述证据级别依次纳入下一级研究证据。结果共纳入9篇符合标准的文献，包括：3个RCT[4-6]、6个Meta分析[7-12]，根据内容将文献分为3类（表 1）。
表1
食管静脉曲张初次出血预防的检索结果（篇）
4 证据分析
急性食管胃底静脉曲张出血是肝硬化和门脉高压威胁生命的并发症。一项大规模的英国流行病学调查研究显示：急性胃肠道出血占住院患者总病死率的7%，其中食管胃底静脉曲张出血占其中的30%[13]。早期发现食管静脉曲张显得尤为重要。内镜下食管静脉曲张的诊断及分级是诊断食管静脉曲张的金标准。也有研究提出了采用腹部超声[14]、肝脏硬度检测[15]、内镜超声[16]、气流及激光技术[17]等无创性手段用于食管静脉曲张测压也在探索用于食管静脉曲张的检测和分级。然而，这些诊断措施在临床中的应用还有待进一步验证。目前人们多关注的是食管静脉曲张患者出血及并发症的治疗处理[18]。目前内镜下治疗是治疗食管静脉曲张出血的首选治疗措施[19-20]。此外，短期抗生素预防，早期使用乳果糖预防肝性脑病以及早期应用门体静脉分流术等能进一步改善预后[21]。但对于发现肝硬化食管静脉曲张后的预防的关注及处理仍缺乏规范的处理措施。我们采用循证医学方法，检索多个中英文数据库，根据纳入和排除标准，最终确定9篇符合标准的文献。这些文献内容包括：肝硬化食管静脉曲张是否应进行预防初次出血治疗（β受体阻滞剂或套扎术），何者疗效更好以及何者效价更高。
4.1 β受体阻滞剂或套扎术与安慰剂比较
Imperiale等[7]综合了5个RCT研究套扎术作为食管静脉曲张出血的初级预防，认为套扎术与安慰剂相比，明显降低了初次出血的风险[RR=0.36，95% CI（0.26，0.50）]，也降低了总体病死率和出血相关的病死率[RR=0.20，95% CI（0.11，0.30）]。一个包含603例患者的多中心临床试验表明：套扎术比安慰剂更能降低曲张静脉初次出血的发生率，但套扎后，出血性食管溃疡的发生大大增加[4]。D’Amico等[8]采用系统评价的证据表明：β受体阻滞剂与安慰剂比较，能降低初次出血的风险。由此可见，β受体阻滞剂或套扎术，在食管静脉曲张患者预防初次出血，以及降低总体病死率和出血相关病死率上，效果要优于安慰剂。即在肝硬化食管静脉曲张的患者，应用β受体阻滞剂或套扎术处理是有必要的[4, 7-8]。
4.2 β受体阻滞剂与套扎术预防初次出血效果比较
来自Cochrane图书馆的一篇系统评价纳入了19个关于食管静脉套扎与非选择性β受体阻滞剂比较用于初级预防食管静脉曲张出血，纳入患者达3 211例，结果显示食管静脉曲张套扎术比非选择性β受体受体阻滞剂有效，但不能降低病死率[9]。Shah等[5]关于选择性β2受体阻滞剂卡维地洛与内镜下静脉曲张套扎术预防静脉曲张出血的多中心RCT研究表明：选择性β2受体阻滞剂在预防静脉曲张初次出血上并不优于静脉曲张套扎术。因此，套扎术在预防食管静脉曲张患者初次出血上，效果要优于β受体阻滞剂，但两者在降低病死率上，无明显差异[9]。
4.3 β受体阻滞剂与套扎术在总体病死率和出血相关病死率的比较
Khuroo等[10]的Meta分析表明：与β受体阻滞剂相比，食管静脉曲张套扎术明显降低初次出血的发生率[RR=0.69，95%CI（0.49，0.96）]，但在降低总体病死率上无明显差异[RR=1.03，95%CI（0.79，1.36）]。另一个以总体病死率和出血相关病死率为结局指标的Meta分析也表明：食管静脉曲张套扎术与β受体阻滞剂比较，在总体病死率和出血相关病死率上无明显差异，即套扎术的效果在总体病死率和出血相关病死率上并不优于β受体阻滞剂[11]。Li等[12]在内镜下静脉曲张套扎术与药物治疗比较关于总体病死率[RR=1.06，95%CI（0.86，1.30）]和出血相关病死率[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16）]上的Meta分析结果也表明无差异。由此可见，β受体阻滞剂和套扎术在降低无论是总体病死率，还是出血相关病死率上，无明显差异。
4.4 β受体阻滞剂与套扎术效价评估
Imepriale等[6]还比较了β受体阻滞剂与套扎术在预防初次出血上的效价和效用，评估指标为每生命年的花费（LY）和每质量调整生命年的花费（QALY）。结果表明：当比较LY时，套扎术要比β受体阻滞剂的效价低；但当比较QALY时，套扎术要优于β受体阻滞剂。
5 总结证据
综合上述证据，可以得出以下结论：①β受体阻滞剂或套扎术在预防肝硬化食管静脉曲张出血上，以及降低总体病死率和出血相关病死率上，比不处理是有效的。因此，采取治疗措施是必要的。②食管静脉曲张套扎术在预防初次出血上，效果优于β受体阻滞剂，但并发症（如出血性食管溃疡等）发生率也较高。③两者在降低总体病死率和出血相关病死率上无差别。④两者的效价评估：A.费用与效果：套扎术要比β受体阻滞剂的效价低，也就是说β受体阻滞剂比套扎术效价比要高；B.生活质量与花费:套扎术优于β受体阻滞剂。
6 应用证据制定预防方案
针对患者的具体病情并结合上述临床证据，主管医师将目前所获得的关于β受体阻滞剂和套扎术在预防肝硬化食管静脉曲张初次出血上的证据详细告知了患者家属。根据患者意愿，给予非选择性β受体阻滞剂治疗。考虑患者经济情况，给予普萘洛尔10 mg，3次/d；住院1周后，心率由80次/min降为60次/min，达到了肝硬化静脉曲张患者控制心率下降原有心率的25%以上。
7 后效评价
患者在治疗1周后于2013年11月10日出院。并在预防治疗1年后，通过门诊方式随访该患者，未发生肝硬化食管静脉曲张破裂出血，并再次行胃镜检查，食管静脉曲张程度未见加重。患者对处理流程及预防效果比较满意，同时也愿意继续随访。
8 结语
通过对肝硬化食管静脉曲张的患者，按照循证医学的方法，采用PICOS原则对预防食管静脉曲张的初次出血的文献进行了检索。并将检索结果进行分析，转化为患者能够理解的语言，与其进行沟通。让患者了解自己的病情，并做出了适合患者自己的决定。在给予β受体阻滞剂治疗后，患者心率已降到肝硬化静脉曲张患者的心率降低要求，患者比较满意。随访结果表明患者依从性较好，疗效较好，达到了让医生和患者都满意的结果，同时也减少了医生和患者之间的隔阂。实践证明，采用循证医学的方法对临床上尚无定论的医疗决定进行分析，并与患者坦诚积极地沟通，能增强患者的依从性，并提高疗效。这是一种值得临床医生借鉴的方法。
