CYP2C19作为细胞色素P450重要的酶系之一，参与了多种药物的体内代谢过程。CYP2C19编码基因的突变，可造成CYP2C19酶代谢活性的改变，进而出现不同患者服用以CYP2C19为关键代谢酶的药物后，体内血药浓度差异，甚至产生不同临床反应。通过对CYP2C19基因多态性及与之相关的个体化治疗研究进展的综述，旨在为临床合理用药提供参考资料。
引用本文： 刘雯, 苗佳. CYP2C19基因多态性与个体化治疗的研究进展. 华西医学, 2014, 29(12): 2382-2386. doi: 10.7507/1002-0179.20140721 复制
药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性高低直接决定药物作用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶、N-乙酰转移酶（NAT）、醇脱氢酶（ADH）和酯酶等，其中CYP450酶参与了40%～50%上市药物代谢，其活性强弱是决定药物代谢速率的重要因素。
CYP450酶主要存在于肝脏微粒体中，目前已知有180多种人类CYP450亚型蛋白，根据氨基酸序列同一性分为18个家族和42个亚家族。其中参与药物代谢的重要的CYP450同工酶约有30多种[1]。编码这些代谢酶的基因多态性是改变代谢酶活性的重要因素，从而可使其代谢的底物药物的临床反应出现明显的个体差异，特别是对一些治疗窗范围较窄的药物，用药时必须考虑基因多态性对药物代谢产生的不同影响，以保证用药的有效性和安全性。本文将针对CYP2C19的基因多态性及其在个体化治疗中的应用进行综述。
1 CYP2C19的基因结构及其多态性
1993年，Wrighton等[2]从人类的肝脏中首次分离获得了一种参与美芬妥英羟化的酶，并将其命名为CYP2C19。并根据CYP2C19酶对美芬妥因S-异构体羟化的能力，将人群分为强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）。但是，CYP2C19的PM型在高加索、非洲和美洲人群中约占1.0%～7.5%，而在亚洲人群中其约占12%～23%[3]。
CYP2C19酶位于肝微粒体内，其编码基因CYP2C19位于人类10号染色体q24.1-q24.3位点[4]，包括9个外显子和5个内含子。CYP2C19 cDNA全长1.94 kb，其中编码区为1.473 kb，共编码490个氨基酸，其中第421~432位氨基酸是血红蛋白结合位点。现已发现有CYP2C19*1～CYP2C19*34等42个等位基因，其中30个等位基因可编码蛋白，仅CYP2C19 *1基因编码的酶具有正常活性[5]。等位基因变异发生率最高的位点是CYP2C19*2，占变异总数的95%左右，为外显子5发生的单个碱基突变（G→A），称为M1突变。73%～83%的日本人和白种人发生了此突变，突变纯合子编码的CYP2C19酶完全丧失代谢活性，突变杂合子则CYP2C19酶活性减弱。等位基因CYP2C19*3也是常见的变异，是外显子4发生的单个碱基突变（G→A），称为M2突变。主要存在于东方人，而白种人罕见[6]，亦表现为CYP2C19酶丧失代谢活性。相同的等位基因突变体在不同种族的人群有不同的分布，如CYP2C19*2在美国黑人，中国人和瑞典白人的发生频率分别为17.0%，29.2%和23.1%，CYP2C19*3在中国人（6.7%）的发生频率远较瑞典白人（0.3%）和美国黑人（0.4%）高，而日本人群CYP2C19*3的发生频率（11.1%）更高于中国人群[7]。免疫印迹分析法发现人肝脏微粒体中CYP2C19蛋白含量在日本人群和白种人群中分别占CYP450酶系总量的0.8%和1.4%[8]。CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8也是相应SNP（单核苷酸多态性）突变，导致氨基酸发生取代而使CYP2C19酶活性降低甚至丧失。而CYP2C19*17等位基因则由于内含子拼接缺陷增强转录，使CYP2C19酶对药物代谢的能力增强。CYP2C19*17在瑞典人和埃塞尔比亚人的发生频率为18.0%，而在中国人的突变频率仅为4.0%。CYP2C19*4～CYP2C19*8、CYP2C19*17在亚洲人的突变频率低，因而对亚洲人药物代谢个体性差异影响的临床意义并不显著[9]。CYP2C19酶活性还与其他一些因素有关，如营养、性别、疾病、药物等。研究表明CYP2C19酶活性与影响因素之间的相关性比较复杂，但遗传因素的影响是主要的[10]。
2 CYP2C19基因多态性与个体化治疗
以CYP2C19酶为关键代谢酶的药物，其血药浓度与CYP2C19基因多态性的关系非常密切，并往往有不同的临床反应的不同表现。CYP2C19酶若是作用于将具有药理作用的药物代谢为失活的代谢产物，则根据代谢药物能力的强弱，CYP2C19酶可分为超强代谢型（UM）、强代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）4种表型。EM型患者（主要为野生型等位基因携带者），CYP2C19酶活性强，药物代谢快，服用相同剂量的药物后，原药血药浓度低，不易出现不良反应，但有时可能达不到预期治疗效果，故对EM型患者可根据临床需要适当增加剂量，以达到预期治疗效果。而PM型患者（主要为突变型等位基因携带者），CYP2C19酶活性弱，药物代谢慢，服用相同剂量的药物后，原药血药浓度高，易出现不良反应，应用时可适当减少剂量，以避免发生不良反应。 CYP2C19酶若是作用于将不具有药理作用的前药代谢为具有药理作用的代谢产物，则前述4种表型的临床表现相反。EM型患者，CYP2C19酶活性强，活性代谢产物生成多，药理作用更强，但同时也更易出现不良反应，故可以适当减少剂量；而PM型患者，CYP2C19酶活性弱，活性代谢产物生成少，不易出现不良反应，但有可能达不到预期治疗效果，故可能需要适当增加剂量。个体化治疗，是一种基于药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群、甚至特定个体的病情、病因以及遗传信息，包括单核苷酸多态性（SNP）、单倍性、基因组信息和蛋白组学信息等，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型治疗理念。目前CYP2D6、CYP3D4、CYP3D5、CYP2C9多态性与个体化治疗报道已较多，但CYP2C19多态性与个体化治疗报道较少，而临床以CYP2C19为主要代谢酶的药物谱较广泛，包括质子泵抑制剂（PPI）、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、抗凝药及抗肿瘤药物等。
2.1 CYP2C19 基因多态性与PPI个体化应用的研究
PPI是治疗消化系统疾病，包括消化性溃疡、胃食管反流症、卓艾综合征、幽门螺杆菌感染的常用药物。通过高效快速抑制胃酸分泌而发挥快速治愈胃肠道损伤的作用。目前临床常用PPI包括第1代PPI，如奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑，及新一代PPI，如埃索美拉唑和雷贝拉唑。参与PPI代谢的肝药酶主要有CYP2C19及CYP3A4。不同PPI与各种肝药酶的亲和力不同，CYP2C19和CYP3A4参与不同PPI代谢的环节及强度也不尽相同，因而CYP2C19和CYP3A4基因多态性对于不同PPI的代谢有不同程度的影响。
奥美拉唑是目前研究得最清楚的PPI，其主要代谢途径是通过CYP2C19代谢生成5-羟基奥美拉唑，次要途径为经CYP3A代谢生成磺基奥美拉唑[11]。药代动力学研究表明单次口服奥美拉唑20 mg后血浆奥美拉唑的药时曲线下面积（AUC）在CYP2C19基因EM型和PM型有明显差异[12]，PM型的AUC约为EM组的13倍；以胃内pH值作为药效观察指标的研究显示，CYP2C19基因EM型患者24 h平均胃内pH值低于pM型患者的胃内pH值[13, 14]。Furuta等[15]发现奥美拉唑合用阿莫西林治疗幽门螺杆菌感染的溃疡病患者，CYP2C19*1携带者（EM型和IM型）的愈合率低突变纯合子（PM型），这可能与突变基因携带个体对奥美拉唑的代谢减慢，从而使奥美拉唑清除半衰期显著延长、AUC增大抑酸作用更强更持久有关。
兰索拉唑主要经CYP2C19发生5-羟化作用，代谢为5-羟基兰索拉唑，也经CYP3A代谢，发生磺化作用代谢为磺基兰索拉唑。Furuta等[16]报道胃食管反流症者每日服用30 mg兰索拉唑，连续8周后观察其黏膜愈合程度（按洛杉矶分级A-D评定），结果提示基因检测为EM型者，黏膜愈合率最低，黏膜愈合为C级或D级仅占总病例数的16.7%，而PM型者愈合率最高，C级或D级约为60.1%。有研究显示，在日本应用兰索拉唑联合阿莫西林、克拉霉素方案根除幽门螺杆菌，首次治疗成功率为76.14%，而首次治疗失败者基因检测全部为EM型[17]。Furuta等[18]在对泮托拉唑和兰索拉唑的研究中也有类似发现。
对新一代PPI的研究发现，CYP2C19基因多态性对药物抑酸效果影响小。牛春燕等[19]发现，自愿者分别服用雷贝拉唑20 mg及埃索美拉唑20 mg后，EM型与PM型者在雷贝拉唑及埃索美拉唑的抑酸起效时间、抑酸效应及对夜间酸突破的控制方面均无统计学差异（P＞0.05），表明雷贝拉唑及埃索美拉唑的抑酸效应均不受CYP2C19基因多态性影响。但Furuta等[16]研究发现，PM型和EM型者幽门螺杆菌的清除率分别为93.8%和60.6%，故认为雷贝拉唑对幽门螺杆菌的清除率与CYP2C19基因型有相关性。
2.2 CYP2C19基因多态性与神经、精神系统疾病个体化治疗的研究
2.2.1 抗癫痫类药物
由于多种抗癫痫药物血药浓度个体差异非常大，而药物安全剂量范围相对较窄，容易发生药物不良反应或达不到疗效，故清楚了解不同基因型患者药物代谢的特点，实施个体化治疗非常重要。研究表明，苯妥英钠和丙戊酸钠等多种抗癫痫药物主要经CYP2C19酶代谢19[20]。王育琴等[21]研究苯妥英钠药物浓度与CYP2C19基因多态性的关系后发现，32例癫痫患者中，11例为EM型，14例为IM型，7例为PM型，其中PM型患者的苯妥英钠血药浓度较EM、IM型患者明显升高，且差异有统计学意义（P＜0.05）；服用同等剂量的苯妥英钠，PM型患者的血药浓度较EM型患者高34%，说明代谢减慢，血药浓度增高，因此对PM型患者推荐减低剂量用药。该研究结果与Van Der Weide等[22]观察长期应用苯妥英的患者，其用药剂量与基因型之间的关系一致，即PM型患者达到治疗浓度所需的苯妥英剂量低于EM型患者。黄越等[23]研究也发现，携带CYP2C19突变型基因的癫痫病患者体内丙戊酸钠实际血药浓度高于野生型基因携带者，且丙戊酸钠的血药浓度分布曲线明显右移，说明携带CYP2C19突变型基因患者比携带野生型基因者的药物代谢率降低，血药浓度相对增高，证实了CYP2C19基因型对血药浓度有影响。
2.2.2 抗抑郁药物
临床上常用西酞普兰治疗抑郁症及其他多种精神障碍。研究提示，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6共同参与了西酞普兰向其初级代谢产物去甲基西酞普兰的转化过程[24]。Yu等[25]研究发现，CYP2C19 PM型者的西酞普兰血药浓度明显较EM型高；合用CYP3A4抑制剂醋竹桃霉素后，对CYP2C19 EM型者的西酞普兰代谢无影响，而PM型者西酞普兰血药浓度更高；Herrlin等[26]研究显示，CYP2C19 PM型者血浆艾司西酞普兰水平明显升高，而CYP2D6的不同基因型与艾司西酞普兰血浆浓度无明显关联。上述研究表明CYP2C19是代谢西酞普兰的主要肝药酶，而CYP3A4和CYPZD6虽参与代谢，但影响程度较小[27]。Mrazek等[24]研究发现PM型（CYP2C19*2*2，CYP2C19*3*3）西酞普兰的代谢明显比EM型（CYP2C19*1*1）慢。刘东波等[28]发现单纯抑郁症患者经过艾司西酞普兰治疗2周后，PM型者汉密尔顿抑郁量表减分率（62.62%）高于EM型者（50.39%），表明CYP2C19多态性与西酞普兰疗效相关。
2.3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化应用的研究
血小板活化和聚集在动脉粥样硬化、血栓形成的病理生理中起决定作用。急性冠状动脉综合征和接受经皮冠状动脉介入支架治疗（PCI）患者，应用双联抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷，已是标准治疗方案[29]。其中氯吡格雷主要通过不可逆阻断血小板的二磷酸腺苷P2Y12受体而发挥抑制血小板活化和聚集的作用。氯吡格雷为前体药物，本身并无药理活性，需经过在体内代谢为活性代谢产物后，方可发挥抗血小板作用。在氯吡格雷的临床应用中，研究发现其治疗反应存在明显个体差异性[30]，对于血小板抑制治疗效果欠佳者，其继发心血管事件的风险明显增加[31, 32]。
CYP2C19酶是氯吡格雷的代谢过程中的关键酶，可将氯吡格雷代谢为活性产物2-氧氯吡格雷，CYP2C19*2基因突变，使CYP2C19酶的活性降低（PM型），生成的活性代谢产物减少，从而引起氯吡格雷抗血小板聚集的能力下降。有研究表明，服用氯吡格雷的急性心肌梗死者中，CYP2C19等位基因突变型者（PM型）较野生型者（EM型）发生心血管事件的概率更大[32]。Collet等[33]观察了259例年龄＜45岁但已发生1次心肌梗死的患者，平均服用氯吡格雷1.07年，以复合性死亡、心肌梗死、急性冠脉重建作为终点事件，并检测其CYP2C19基因多态性，发现CYP2C19*2等位基因携带者（PM型）终点事件发生率高于未携带者（EM型），因而认为CYP2C19基因多态性能使氯吡格雷及其代谢物的药代动力学及抗血小板活性出现显著的个体差异。Giusti等[34]评估了氯吡格雷代谢酶（CYP3A4和CYP2C19）、P2Y12受体（P2Y12 T744C）多态性对血小板功能的影响效应，发现在接受抗血小板治疗的高风险患者中，仅CYP2C19*2多态性与血小板高反应性显著有关，而CYP3A4和P2Y12 T744C多态性无明确相关关系。Trenk等[35]发现，携带功能缺失CYP2C19*2等位基因者（PM型）接受氯吡格雷600 mg负荷剂量后，比野生型纯合子者（EM型）有较高的残留血小板聚集（RPA）。Trenk等[36]检测了237例行PCI患者的CYP2C19（*2、*3和*17）基因型，及首次服用负荷剂量氯吡格雷600 mg后ADP诱导的血小板聚集度，发现CYP2C19*2基因携带者RPA明显增加。Mega等[37]发现162例健康受试者中，携带CYP2C19功能减弱的等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32%，血小板抑制率降低约9%，主要不良心血管事件包括支架内血栓的风险更高。
2008年，美国心脏病学会/美国心脏病学基金会、美国胃肠病学会联合发表共识：推荐急性心肌梗死后联合应用阿司匹林、氯吡格雷的患者服用PPI，以预防因联合抗血小板治疗增加的出血风险，预防消化道出血[38]。由于氯吡格雷和PPI都通过CYP2C19代谢，PPI可竞争性抑制CYP2C19，从而减少氯吡格雷活性代谢产物的生成，降低氯吡格雷的抗血小板活性，这在冠脉支架植入术后的患者中更明显[33]。
2.4 CYP2C19基因多态性与沙利度胺个体化应用的研究
沙利度胺又名反应停，曾在20世纪50年代上市用于治疗早孕反应，因其强烈的致畸性于1962年撤出市场。近年来研究发现，沙利度胺能够抑制血管内皮生长因子及碱性成纤维因子表达，减少血管生成，故可联合化疗药物用于治疗肿瘤[39]。沙利度胺也是前体药物，需在体内经CYP2C19酶代谢生成5-羟基沙利度胺和5’-羟基沙利度胺，而发挥抑制血管增生的作用，故CYP2C19基因多态性可导致沙利度胺代谢及临床疗效的个体差异。Li等[40]在体外研究发现沙利度胺对多发性骨髓瘤细胞的存活无影响，而在含有CYP2C19的孵育液中，多发性骨髓瘤细胞存活率降低约34.9%～46.7%。Li等[41]也在沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中证实，EM型患者治疗后有效率为62.6%，PM型患者治疗后有效率仅为33.3%，差异有统计学意义（P＜0.05），其中沙利度胺联合地塞米松治疗组，EM和PM型患者的有效率分别为60.8%和27.3%；沙利度胺标准治疗方案组，EM和PM型患者的有效率分别为62.5%和42.7%。研究表明沙利度胺只有在体内通过CYP2C19代谢产生活性代谢产物，才能发挥治疗多发性骨髓瘤的作用，且CYP2C19基因多态性与沙利度胺的临床疗效有相关性。
3 结语与展望
随着人类基因组计划历史性的突破发展和人类基因组单体型图计划启动，从药物基因组学水平开展SNP分析，进而指导个体化治疗的研究也取得了突破性进展。明确不同个体的基因构成，及不同基因型的个体对所用药物的代谢动力学特性，探讨其临床治疗反应的相关性规律，从而实现利用个体基因型检测结果指导个体化用药，包括选择治疗药物种类、确定个体化用药方案均有重要的意义。
CYP2C19酶作为重要的药物代谢酶之一，其编码基因CYP2C19的多态性能显著影响酶的活性，进而影响酶作用底物药物的体内代谢过程，甚至影响药物的临床治疗反应。所以了解CYP2C19基因多态性与药物治疗反应的关联性，有助于实现底物药物的个体化用药，为指导临床合理用药提供科学依据，特别是对一些治疗指数狭窄的药物，可以避免活性药物弱代谢型个体因代谢缓慢，药物在体内累积，进而产生严重的药物毒副作用，也可以避免原型药物为前体药物，需CYP2C19酶代谢生成活性代谢产物者，弱代谢型个体可能不能代谢生成足够的活性代谢产物，而治疗失败。2007年Nakamoto等[42]对CYP2C19基因16个cSNP的基因分型及单倍型构建，更为今后的临床和基础研究提供了良好的基础。通过对CYP2C19基因型和表型检测，预知侯选药物在不同基因型个体体内的药物代谢动力学特性及代谢物情况，明确代谢物的活性和毒性，有助于寻找更安全、合理和有效的化合物，也可为研发候选药物提供有益信息。
综上，研究人类CYP2C19酶系氧化代谢多态性的遗传分子机制不仅有深远的理论意义，也有重要的临床应用价值。但目前临床应用基因多态性信息开展个体化治疗的可行性还有待提高，因为多数患者就诊时临床医生并无其与用药相关的基因多态性信息；且药物反应的个体差异也不仅与代谢酶基因多态性有关，还受其他因素影响，特别是目前很多临床重大疾病的分子机制尚未阐明，故临床根据药物代谢酶编码基因的多态性来指导临床个体化用药还任重道远。
药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性高低直接决定药物作用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶、N-乙酰转移酶（NAT）、醇脱氢酶（ADH）和酯酶等，其中CYP450酶参与了40%～50%上市药物代谢，其活性强弱是决定药物代谢速率的重要因素。
CYP450酶主要存在于肝脏微粒体中，目前已知有180多种人类CYP450亚型蛋白，根据氨基酸序列同一性分为18个家族和42个亚家族。其中参与药物代谢的重要的CYP450同工酶约有30多种[1]。编码这些代谢酶的基因多态性是改变代谢酶活性的重要因素，从而可使其代谢的底物药物的临床反应出现明显的个体差异，特别是对一些治疗窗范围较窄的药物，用药时必须考虑基因多态性对药物代谢产生的不同影响，以保证用药的有效性和安全性。本文将针对CYP2C19的基因多态性及其在个体化治疗中的应用进行综述。
1 CYP2C19的基因结构及其多态性
1993年，Wrighton等[2]从人类的肝脏中首次分离获得了一种参与美芬妥英羟化的酶，并将其命名为CYP2C19。并根据CYP2C19酶对美芬妥因S-异构体羟化的能力，将人群分为强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）。但是，CYP2C19的PM型在高加索、非洲和美洲人群中约占1.0%～7.5%，而在亚洲人群中其约占12%～23%[3]。
CYP2C19酶位于肝微粒体内，其编码基因CYP2C19位于人类10号染色体q24.1-q24.3位点[4]，包括9个外显子和5个内含子。CYP2C19 cDNA全长1.94 kb，其中编码区为1.473 kb，共编码490个氨基酸，其中第421~432位氨基酸是血红蛋白结合位点。现已发现有CYP2C19*1～CYP2C19*34等42个等位基因，其中30个等位基因可编码蛋白，仅CYP2C19 *1基因编码的酶具有正常活性[5]。等位基因变异发生率最高的位点是CYP2C19*2，占变异总数的95%左右，为外显子5发生的单个碱基突变（G→A），称为M1突变。73%～83%的日本人和白种人发生了此突变，突变纯合子编码的CYP2C19酶完全丧失代谢活性，突变杂合子则CYP2C19酶活性减弱。等位基因CYP2C19*3也是常见的变异，是外显子4发生的单个碱基突变（G→A），称为M2突变。主要存在于东方人，而白种人罕见[6]，亦表现为CYP2C19酶丧失代谢活性。相同的等位基因突变体在不同种族的人群有不同的分布，如CYP2C19*2在美国黑人，中国人和瑞典白人的发生频率分别为17.0%，29.2%和23.1%，CYP2C19*3在中国人（6.7%）的发生频率远较瑞典白人（0.3%）和美国黑人（0.4%）高，而日本人群CYP2C19*3的发生频率（11.1%）更高于中国人群[7]。免疫印迹分析法发现人肝脏微粒体中CYP2C19蛋白含量在日本人群和白种人群中分别占CYP450酶系总量的0.8%和1.4%[8]。CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8也是相应SNP（单核苷酸多态性）突变，导致氨基酸发生取代而使CYP2C19酶活性降低甚至丧失。而CYP2C19*17等位基因则由于内含子拼接缺陷增强转录，使CYP2C19酶对药物代谢的能力增强。CYP2C19*17在瑞典人和埃塞尔比亚人的发生频率为18.0%，而在中国人的突变频率仅为4.0%。CYP2C19*4～CYP2C19*8、CYP2C19*17在亚洲人的突变频率低，因而对亚洲人药物代谢个体性差异影响的临床意义并不显著[9]。CYP2C19酶活性还与其他一些因素有关，如营养、性别、疾病、药物等。研究表明CYP2C19酶活性与影响因素之间的相关性比较复杂，但遗传因素的影响是主要的[10]。
2 CYP2C19基因多态性与个体化治疗
以CYP2C19酶为关键代谢酶的药物，其血药浓度与CYP2C19基因多态性的关系非常密切，并往往有不同的临床反应的不同表现。CYP2C19酶若是作用于将具有药理作用的药物代谢为失活的代谢产物，则根据代谢药物能力的强弱，CYP2C19酶可分为超强代谢型（UM）、强代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）4种表型。EM型患者（主要为野生型等位基因携带者），CYP2C19酶活性强，药物代谢快，服用相同剂量的药物后，原药血药浓度低，不易出现不良反应，但有时可能达不到预期治疗效果，故对EM型患者可根据临床需要适当增加剂量，以达到预期治疗效果。而PM型患者（主要为突变型等位基因携带者），CYP2C19酶活性弱，药物代谢慢，服用相同剂量的药物后，原药血药浓度高，易出现不良反应，应用时可适当减少剂量，以避免发生不良反应。 CYP2C19酶若是作用于将不具有药理作用的前药代谢为具有药理作用的代谢产物，则前述4种表型的临床表现相反。EM型患者，CYP2C19酶活性强，活性代谢产物生成多，药理作用更强，但同时也更易出现不良反应，故可以适当减少剂量；而PM型患者，CYP2C19酶活性弱，活性代谢产物生成少，不易出现不良反应，但有可能达不到预期治疗效果，故可能需要适当增加剂量。个体化治疗，是一种基于药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群、甚至特定个体的病情、病因以及遗传信息，包括单核苷酸多态性（SNP）、单倍性、基因组信息和蛋白组学信息等，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型治疗理念。目前CYP2D6、CYP3D4、CYP3D5、CYP2C9多态性与个体化治疗报道已较多，但CYP2C19多态性与个体化治疗报道较少，而临床以CYP2C19为主要代谢酶的药物谱较广泛，包括质子泵抑制剂（PPI）、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、抗凝药及抗肿瘤药物等。
2.1 CYP2C19 基因多态性与PPI个体化应用的研究
PPI是治疗消化系统疾病，包括消化性溃疡、胃食管反流症、卓艾综合征、幽门螺杆菌感染的常用药物。通过高效快速抑制胃酸分泌而发挥快速治愈胃肠道损伤的作用。目前临床常用PPI包括第1代PPI，如奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑，及新一代PPI，如埃索美拉唑和雷贝拉唑。参与PPI代谢的肝药酶主要有CYP2C19及CYP3A4。不同PPI与各种肝药酶的亲和力不同，CYP2C19和CYP3A4参与不同PPI代谢的环节及强度也不尽相同，因而CYP2C19和CYP3A4基因多态性对于不同PPI的代谢有不同程度的影响。
奥美拉唑是目前研究得最清楚的PPI，其主要代谢途径是通过CYP2C19代谢生成5-羟基奥美拉唑，次要途径为经CYP3A代谢生成磺基奥美拉唑[11]。药代动力学研究表明单次口服奥美拉唑20 mg后血浆奥美拉唑的药时曲线下面积（AUC）在CYP2C19基因EM型和PM型有明显差异[12]，PM型的AUC约为EM组的13倍；以胃内pH值作为药效观察指标的研究显示，CYP2C19基因EM型患者24 h平均胃内pH值低于pM型患者的胃内pH值[13, 14]。Furuta等[15]发现奥美拉唑合用阿莫西林治疗幽门螺杆菌感染的溃疡病患者，CYP2C19*1携带者（EM型和IM型）的愈合率低突变纯合子（PM型），这可能与突变基因携带个体对奥美拉唑的代谢减慢，从而使奥美拉唑清除半衰期显著延长、AUC增大抑酸作用更强更持久有关。
兰索拉唑主要经CYP2C19发生5-羟化作用，代谢为5-羟基兰索拉唑，也经CYP3A代谢，发生磺化作用代谢为磺基兰索拉唑。Furuta等[16]报道胃食管反流症者每日服用30 mg兰索拉唑，连续8周后观察其黏膜愈合程度（按洛杉矶分级A-D评定），结果提示基因检测为EM型者，黏膜愈合率最低，黏膜愈合为C级或D级仅占总病例数的16.7%，而PM型者愈合率最高，C级或D级约为60.1%。有研究显示，在日本应用兰索拉唑联合阿莫西林、克拉霉素方案根除幽门螺杆菌，首次治疗成功率为76.14%，而首次治疗失败者基因检测全部为EM型[17]。Furuta等[18]在对泮托拉唑和兰索拉唑的研究中也有类似发现。
对新一代PPI的研究发现，CYP2C19基因多态性对药物抑酸效果影响小。牛春燕等[19]发现，自愿者分别服用雷贝拉唑20 mg及埃索美拉唑20 mg后，EM型与PM型者在雷贝拉唑及埃索美拉唑的抑酸起效时间、抑酸效应及对夜间酸突破的控制方面均无统计学差异（P＞0.05），表明雷贝拉唑及埃索美拉唑的抑酸效应均不受CYP2C19基因多态性影响。但Furuta等[16]研究发现，PM型和EM型者幽门螺杆菌的清除率分别为93.8%和60.6%，故认为雷贝拉唑对幽门螺杆菌的清除率与CYP2C19基因型有相关性。
2.2 CYP2C19基因多态性与神经、精神系统疾病个体化治疗的研究
2.2.1 抗癫痫类药物
由于多种抗癫痫药物血药浓度个体差异非常大，而药物安全剂量范围相对较窄，容易发生药物不良反应或达不到疗效，故清楚了解不同基因型患者药物代谢的特点，实施个体化治疗非常重要。研究表明，苯妥英钠和丙戊酸钠等多种抗癫痫药物主要经CYP2C19酶代谢19[20]。王育琴等[21]研究苯妥英钠药物浓度与CYP2C19基因多态性的关系后发现，32例癫痫患者中，11例为EM型，14例为IM型，7例为PM型，其中PM型患者的苯妥英钠血药浓度较EM、IM型患者明显升高，且差异有统计学意义（P＜0.05）；服用同等剂量的苯妥英钠，PM型患者的血药浓度较EM型患者高34%，说明代谢减慢，血药浓度增高，因此对PM型患者推荐减低剂量用药。该研究结果与Van Der Weide等[22]观察长期应用苯妥英的患者，其用药剂量与基因型之间的关系一致，即PM型患者达到治疗浓度所需的苯妥英剂量低于EM型患者。黄越等[23]研究也发现，携带CYP2C19突变型基因的癫痫病患者体内丙戊酸钠实际血药浓度高于野生型基因携带者，且丙戊酸钠的血药浓度分布曲线明显右移，说明携带CYP2C19突变型基因患者比携带野生型基因者的药物代谢率降低，血药浓度相对增高，证实了CYP2C19基因型对血药浓度有影响。
2.2.2 抗抑郁药物
临床上常用西酞普兰治疗抑郁症及其他多种精神障碍。研究提示，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6共同参与了西酞普兰向其初级代谢产物去甲基西酞普兰的转化过程[24]。Yu等[25]研究发现，CYP2C19 PM型者的西酞普兰血药浓度明显较EM型高；合用CYP3A4抑制剂醋竹桃霉素后，对CYP2C19 EM型者的西酞普兰代谢无影响，而PM型者西酞普兰血药浓度更高；Herrlin等[26]研究显示，CYP2C19 PM型者血浆艾司西酞普兰水平明显升高，而CYP2D6的不同基因型与艾司西酞普兰血浆浓度无明显关联。上述研究表明CYP2C19是代谢西酞普兰的主要肝药酶，而CYP3A4和CYPZD6虽参与代谢，但影响程度较小[27]。Mrazek等[24]研究发现PM型（CYP2C19*2*2，CYP2C19*3*3）西酞普兰的代谢明显比EM型（CYP2C19*1*1）慢。刘东波等[28]发现单纯抑郁症患者经过艾司西酞普兰治疗2周后，PM型者汉密尔顿抑郁量表减分率（62.62%）高于EM型者（50.39%），表明CYP2C19多态性与西酞普兰疗效相关。
2.3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化应用的研究
血小板活化和聚集在动脉粥样硬化、血栓形成的病理生理中起决定作用。急性冠状动脉综合征和接受经皮冠状动脉介入支架治疗（PCI）患者，应用双联抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷，已是标准治疗方案[29]。其中氯吡格雷主要通过不可逆阻断血小板的二磷酸腺苷P2Y12受体而发挥抑制血小板活化和聚集的作用。氯吡格雷为前体药物，本身并无药理活性，需经过在体内代谢为活性代谢产物后，方可发挥抗血小板作用。在氯吡格雷的临床应用中，研究发现其治疗反应存在明显个体差异性[30]，对于血小板抑制治疗效果欠佳者，其继发心血管事件的风险明显增加[31, 32]。
CYP2C19酶是氯吡格雷的代谢过程中的关键酶，可将氯吡格雷代谢为活性产物2-氧氯吡格雷，CYP2C19*2基因突变，使CYP2C19酶的活性降低（PM型），生成的活性代谢产物减少，从而引起氯吡格雷抗血小板聚集的能力下降。有研究表明，服用氯吡格雷的急性心肌梗死者中，CYP2C19等位基因突变型者（PM型）较野生型者（EM型）发生心血管事件的概率更大[32]。Collet等[33]观察了259例年龄＜45岁但已发生1次心肌梗死的患者，平均服用氯吡格雷1.07年，以复合性死亡、心肌梗死、急性冠脉重建作为终点事件，并检测其CYP2C19基因多态性，发现CYP2C19*2等位基因携带者（PM型）终点事件发生率高于未携带者（EM型），因而认为CYP2C19基因多态性能使氯吡格雷及其代谢物的药代动力学及抗血小板活性出现显著的个体差异。Giusti等[34]评估了氯吡格雷代谢酶（CYP3A4和CYP2C19）、P2Y12受体（P2Y12 T744C）多态性对血小板功能的影响效应，发现在接受抗血小板治疗的高风险患者中，仅CYP2C19*2多态性与血小板高反应性显著有关，而CYP3A4和P2Y12 T744C多态性无明确相关关系。Trenk等[35]发现，携带功能缺失CYP2C19*2等位基因者（PM型）接受氯吡格雷600 mg负荷剂量后，比野生型纯合子者（EM型）有较高的残留血小板聚集（RPA）。Trenk等[36]检测了237例行PCI患者的CYP2C19（*2、*3和*17）基因型，及首次服用负荷剂量氯吡格雷600 mg后ADP诱导的血小板聚集度，发现CYP2C19*2基因携带者RPA明显增加。Mega等[37]发现162例健康受试者中，携带CYP2C19功能减弱的等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32%，血小板抑制率降低约9%，主要不良心血管事件包括支架内血栓的风险更高。
2008年，美国心脏病学会/美国心脏病学基金会、美国胃肠病学会联合发表共识：推荐急性心肌梗死后联合应用阿司匹林、氯吡格雷的患者服用PPI，以预防因联合抗血小板治疗增加的出血风险，预防消化道出血[38]。由于氯吡格雷和PPI都通过CYP2C19代谢，PPI可竞争性抑制CYP2C19，从而减少氯吡格雷活性代谢产物的生成，降低氯吡格雷的抗血小板活性，这在冠脉支架植入术后的患者中更明显[33]。
2.4 CYP2C19基因多态性与沙利度胺个体化应用的研究
沙利度胺又名反应停，曾在20世纪50年代上市用于治疗早孕反应，因其强烈的致畸性于1962年撤出市场。近年来研究发现，沙利度胺能够抑制血管内皮生长因子及碱性成纤维因子表达，减少血管生成，故可联合化疗药物用于治疗肿瘤[39]。沙利度胺也是前体药物，需在体内经CYP2C19酶代谢生成5-羟基沙利度胺和5’-羟基沙利度胺，而发挥抑制血管增生的作用，故CYP2C19基因多态性可导致沙利度胺代谢及临床疗效的个体差异。Li等[40]在体外研究发现沙利度胺对多发性骨髓瘤细胞的存活无影响，而在含有CYP2C19的孵育液中，多发性骨髓瘤细胞存活率降低约34.9%～46.7%。Li等[41]也在沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中证实，EM型患者治疗后有效率为62.6%，PM型患者治疗后有效率仅为33.3%，差异有统计学意义（P＜0.05），其中沙利度胺联合地塞米松治疗组，EM和PM型患者的有效率分别为60.8%和27.3%；沙利度胺标准治疗方案组，EM和PM型患者的有效率分别为62.5%和42.7%。研究表明沙利度胺只有在体内通过CYP2C19代谢产生活性代谢产物，才能发挥治疗多发性骨髓瘤的作用，且CYP2C19基因多态性与沙利度胺的临床疗效有相关性。
3 结语与展望
随着人类基因组计划历史性的突破发展和人类基因组单体型图计划启动，从药物基因组学水平开展SNP分析，进而指导个体化治疗的研究也取得了突破性进展。明确不同个体的基因构成，及不同基因型的个体对所用药物的代谢动力学特性，探讨其临床治疗反应的相关性规律，从而实现利用个体基因型检测结果指导个体化用药，包括选择治疗药物种类、确定个体化用药方案均有重要的意义。
CYP2C19酶作为重要的药物代谢酶之一，其编码基因CYP2C19的多态性能显著影响酶的活性，进而影响酶作用底物药物的体内代谢过程，甚至影响药物的临床治疗反应。所以了解CYP2C19基因多态性与药物治疗反应的关联性，有助于实现底物药物的个体化用药，为指导临床合理用药提供科学依据，特别是对一些治疗指数狭窄的药物，可以避免活性药物弱代谢型个体因代谢缓慢，药物在体内累积，进而产生严重的药物毒副作用，也可以避免原型药物为前体药物，需CYP2C19酶代谢生成活性代谢产物者，弱代谢型个体可能不能代谢生成足够的活性代谢产物，而治疗失败。2007年Nakamoto等[42]对CYP2C19基因16个cSNP的基因分型及单倍型构建，更为今后的临床和基础研究提供了良好的基础。通过对CYP2C19基因型和表型检测，预知侯选药物在不同基因型个体体内的药物代谢动力学特性及代谢物情况，明确代谢物的活性和毒性，有助于寻找更安全、合理和有效的化合物，也可为研发候选药物提供有益信息。
综上，研究人类CYP2C19酶系氧化代谢多态性的遗传分子机制不仅有深远的理论意义，也有重要的临床应用价值。但目前临床应用基因多态性信息开展个体化治疗的可行性还有待提高，因为多数患者就诊时临床医生并无其与用药相关的基因多态性信息；且药物反应的个体差异也不仅与代谢酶基因多态性有关，还受其他因素影响，特别是目前很多临床重大疾病的分子机制尚未阐明，故临床根据药物代谢酶编码基因的多态性来指导临床个体化用药还任重道远。