引用本文： 付晓倩, 董再全, 李西荣, 张岚, 唐雷, 张旭, 张耀尹, 蒋富贵, 李佳琦, 余叶蓉, 孙学礼. 帕罗西汀对糖尿病前期伴焦虑抑郁患者血糖及内分泌的影响. 华西医学, 2014, 29(4): 669-671. doi: 10.7507/1002-0179.20140202 复制
糖尿病前期广义上指的是完全正常的血糖水平和临床2型糖尿病之间的一个中间阶段，即包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量受损（IGT），并且是发展为2型糖尿病、微血管病、大血管疾病的显著危险因素[1, 2]。
糖尿病前期患者的焦虑、抑郁情绪比较普遍。瑞典一项针对中年人群的研究表明，糖尿病前期患者普遍具有焦虑、冷漠、忧郁、疲劳、失眠症状[3]。国内针对IGT老年患者的研究也有类似发现[4]。心理因素与糖尿病可互为因果，影响疾病的发生、发展及预后。因此，在糖尿病早期关注其心理问题并给予干预显得非常必要。有研究表明，早期个体化心理干预可显著缓解IGT患者的抑郁、焦虑情绪，有助于患者建立健康饮食和运动模式，同时对焦虑、心理压力等引起的胰高血糖素、肾上腺皮质激素水平变化有改善作用，进而利于糖代谢的改善[5, 6]。
本研究使用抗焦虑药物帕罗西汀对糖尿病前期伴有焦虑、抑郁情绪的患者进行干预，观察治疗前后血糖水平、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）轴水平及焦虑、抑郁情绪的变化，为糖尿病的早期心理干预及综合治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
筛选2010年1月－2012年12月在四川大学华西医院心理卫生中心住院及门诊就诊的糖尿病前期患者54例。其中，男29例，女25例；年龄30～65岁，平均50.2岁；受教育年限（9.47 ± 3.26）年。所有入选病例满足以下条件：① IFG[空腹血糖（FBG）≥5.6 mmol/L且＜7.0 mmol/L]或IGT者[口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L]；② 采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）进行问卷调查，SAS标准分≥53分或SDS标准分≥50分者；③ 试验前所有受试者均自愿签署知情同意书，并遵守本研究的要求；④ 所有患者均无脑器质性疾病、心功能不全、转氨酶升高和肾功能不全。
1.2 治疗方法
所有患者给予帕罗西汀（商品名：赛乐特，英国葛兰素史克公司生产）治疗，20～40 mg/d，伴有睡眠障碍者可短期合并使用苯二氮卓类药物，疗程为24周。
1.3 观察指标
焦虑、抑郁症状观察：分别在治疗前后采用SAS和SDS评定焦虑、抑郁症状。
血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）测定：通过OGTT检测治疗前后的FBG、OGTT 0.5 h血糖（0.5 h PG）、OGTT 1 h血糖（1 h PG）、2 h PG和HbA1c。静脉血糖采用己糖激酶法测定，HbA1c采用高压液相法测定。
HPA轴功能检测：分别在治疗前后采用放射免疫法测定患者血浆皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）含量。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，治疗前后比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，相关分析采用Pearson相关（两者均为正态分布）或Spearman相关（两者不满足正态分布）。P值＜0.05表示有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后焦虑抑郁评分、血糖、HPA轴的变化
糖尿病前期患者干预前SAS和SDS的平均分均显著高于中国常模[（64.69 ± 6.76）和（33.80 ± 5.90）分，（66.35 ± 7.71）和（41.88 ± 10.57）分；P＜0.01）]。患者经帕罗西汀治疗后，0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、HbA1c、焦虑抑郁自评量表得分、ACTH、血浆皮质醇均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
表1
患者治疗前后焦虑抑郁评分、血糖、HPA轴的变化(n=54，2.2 基线时血糖水平与焦虑抑郁、HPA轴的相关分析
相关分析表明，治疗前血浆皮质醇和ACTH水平与HbA1c呈正相关，见表 2。
表2
基线时血糖水平与焦虑抑郁、HPA轴的相关分析
2.3 患者治疗后相关指标变化率的相关分析
治疗后ACTH减分率、血浆皮质醇减分率分别与HbA1c减分率、SAS减分率、SDS减分率呈正相关，见表 3。
表3
患者治疗后相关指标变化率的相关分析
3 讨论
本研究表明，帕罗西汀在改善抑郁、焦虑症状的同时，可显著降低糖尿病前期患者的血糖和HbAlc。帕罗西汀本身并无降糖作用，提示患者的血糖下降与情绪改善有关。国外有Meta分析显示，5-羟色胺再摄取抑制剂类抗焦虑抑郁药物（氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、艾司西酞普兰）可有效地减少糖尿病伴抑郁症患者的抑郁症状，并防止复发，且可能有助于降低HbAlc水平[7]。国内文献也报道了抗焦虑治疗（文拉法辛、帕罗西汀等）对糖尿病伴焦虑抑郁患者在改善其焦虑抑郁情绪的同时，可明显改善其血糖水平[8-10]。
本研究还发现，帕罗西汀治疗后ACTH、皮质醇水平较前均有明显下降。相关分析表明，治疗前ACTH和皮质醇水平与HbA1c呈正相关，治疗后两者的减分率也有显著关联。既往研究表明，抑郁、焦虑情绪可促使皮质醇分泌亢进，进而通过增加糖原分解、抑制胰岛B细胞分泌、减少外周血糖利用等途径，从而引起血糖升高[11]，且抑郁情绪可阻碍糖尿病患者寻求治疗及社会支持，以及采用有效的自我管理的行为（包括体力活动，适当的饮食行为和适当的自我监测血糖的行为）[12]，这些因素都可加重糖尿病患者的病情，血糖控制不稳易影响患者的情绪，形成“恶性循环”。2型糖尿病患者存在HPA 轴功能紊乱，以皮质醇和ACTH昼夜节律紊乱、皮质醇活性亢进为主，有研究显示糖尿病组日平均皮质醇水平、ACTH分别与FBG、HbA1c呈正相关[13]。因此，HPA 轴功能紊乱可能是抑郁症、糖尿病各自病理机制的一条共同通路，对糖尿病患者进行情绪干预，可改善患者的负性情绪，降低皮质醇水平，进而减少血糖波动，改善胰岛素抵抗，即可通过影响HPA轴功能达到控制血糖的目的[14, 15]。
血糖正常的人患糖尿病的风险平均每年约为0.7%。相反，这种风险在IFG或IGT的个体是5%～10%。在一生中，大多数的IFG或IGT，或两者皆有的患者在不接受干预的情况下，都将发展为2型糖尿病[2]。面对国内外糖尿病前期患者逐年升高的趋势，糖尿病前期的干预治疗已成为全球性挑战[16]。糖尿病前期是向2型糖尿病发展中的一个阶段，目前国内外尚缺乏针对糖尿病前期患者的情绪干预研究。
本研究具有较好的临床指导意义，研究结果强调了关注糖尿病前期患者焦虑、抑郁情绪的重要性及临床上对其进行综合治疗的可行性。对糖尿病前期伴有焦虑抑郁情绪的患者进行早期的内分泌检查及抗焦虑药物治疗，可以在有效改善焦虑、抑郁情绪的同时，改善患者的血糖水平、内分泌水平，进而阻止疾病进展。但本研究样本量相对不足，仅能提供一种趋势，需要进一步的研究来验证并寻求经济的、个体化的用药方案；同时，抗焦虑药物可能的不良反应，如增加自杀风险等，也是需要在实际工作中给予重视的。
糖尿病前期广义上指的是完全正常的血糖水平和临床2型糖尿病之间的一个中间阶段，即包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量受损（IGT），并且是发展为2型糖尿病、微血管病、大血管疾病的显著危险因素[1, 2]。
糖尿病前期患者的焦虑、抑郁情绪比较普遍。瑞典一项针对中年人群的研究表明，糖尿病前期患者普遍具有焦虑、冷漠、忧郁、疲劳、失眠症状[3]。国内针对IGT老年患者的研究也有类似发现[4]。心理因素与糖尿病可互为因果，影响疾病的发生、发展及预后。因此，在糖尿病早期关注其心理问题并给予干预显得非常必要。有研究表明，早期个体化心理干预可显著缓解IGT患者的抑郁、焦虑情绪，有助于患者建立健康饮食和运动模式，同时对焦虑、心理压力等引起的胰高血糖素、肾上腺皮质激素水平变化有改善作用，进而利于糖代谢的改善[5, 6]。
本研究使用抗焦虑药物帕罗西汀对糖尿病前期伴有焦虑、抑郁情绪的患者进行干预，观察治疗前后血糖水平、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）轴水平及焦虑、抑郁情绪的变化，为糖尿病的早期心理干预及综合治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
筛选2010年1月－2012年12月在四川大学华西医院心理卫生中心住院及门诊就诊的糖尿病前期患者54例。其中，男29例，女25例；年龄30～65岁，平均50.2岁；受教育年限（9.47 ± 3.26）年。所有入选病例满足以下条件：① IFG[空腹血糖（FBG）≥5.6 mmol/L且＜7.0 mmol/L]或IGT者[口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L]；② 采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）进行问卷调查，SAS标准分≥53分或SDS标准分≥50分者；③ 试验前所有受试者均自愿签署知情同意书，并遵守本研究的要求；④ 所有患者均无脑器质性疾病、心功能不全、转氨酶升高和肾功能不全。
1.2 治疗方法
所有患者给予帕罗西汀（商品名：赛乐特，英国葛兰素史克公司生产）治疗，20～40 mg/d，伴有睡眠障碍者可短期合并使用苯二氮卓类药物，疗程为24周。
1.3 观察指标
焦虑、抑郁症状观察：分别在治疗前后采用SAS和SDS评定焦虑、抑郁症状。
血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）测定：通过OGTT检测治疗前后的FBG、OGTT 0.5 h血糖（0.5 h PG）、OGTT 1 h血糖（1 h PG）、2 h PG和HbA1c。静脉血糖采用己糖激酶法测定，HbA1c采用高压液相法测定。
HPA轴功能检测：分别在治疗前后采用放射免疫法测定患者血浆皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）含量。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，治疗前后比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，相关分析采用Pearson相关（两者均为正态分布）或Spearman相关（两者不满足正态分布）。P值＜0.05表示有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后焦虑抑郁评分、血糖、HPA轴的变化
糖尿病前期患者干预前SAS和SDS的平均分均显著高于中国常模[（64.69 ± 6.76）和（33.80 ± 5.90）分，（66.35 ± 7.71）和（41.88 ± 10.57）分；P＜0.01）]。患者经帕罗西汀治疗后，0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、HbA1c、焦虑抑郁自评量表得分、ACTH、血浆皮质醇均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
表1
患者治疗前后焦虑抑郁评分、血糖、HPA轴的变化(n=54，2.2 基线时血糖水平与焦虑抑郁、HPA轴的相关分析
相关分析表明，治疗前血浆皮质醇和ACTH水平与HbA1c呈正相关，见表 2。
表2
基线时血糖水平与焦虑抑郁、HPA轴的相关分析
2.3 患者治疗后相关指标变化率的相关分析
治疗后ACTH减分率、血浆皮质醇减分率分别与HbA1c减分率、SAS减分率、SDS减分率呈正相关，见表 3。
表3
患者治疗后相关指标变化率的相关分析
3 讨论
本研究表明，帕罗西汀在改善抑郁、焦虑症状的同时，可显著降低糖尿病前期患者的血糖和HbAlc。帕罗西汀本身并无降糖作用，提示患者的血糖下降与情绪改善有关。国外有Meta分析显示，5-羟色胺再摄取抑制剂类抗焦虑抑郁药物（氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、艾司西酞普兰）可有效地减少糖尿病伴抑郁症患者的抑郁症状，并防止复发，且可能有助于降低HbAlc水平[7]。国内文献也报道了抗焦虑治疗（文拉法辛、帕罗西汀等）对糖尿病伴焦虑抑郁患者在改善其焦虑抑郁情绪的同时，可明显改善其血糖水平[8-10]。
本研究还发现，帕罗西汀治疗后ACTH、皮质醇水平较前均有明显下降。相关分析表明，治疗前ACTH和皮质醇水平与HbA1c呈正相关，治疗后两者的减分率也有显著关联。既往研究表明，抑郁、焦虑情绪可促使皮质醇分泌亢进，进而通过增加糖原分解、抑制胰岛B细胞分泌、减少外周血糖利用等途径，从而引起血糖升高[11]，且抑郁情绪可阻碍糖尿病患者寻求治疗及社会支持，以及采用有效的自我管理的行为（包括体力活动，适当的饮食行为和适当的自我监测血糖的行为）[12]，这些因素都可加重糖尿病患者的病情，血糖控制不稳易影响患者的情绪，形成“恶性循环”。2型糖尿病患者存在HPA 轴功能紊乱，以皮质醇和ACTH昼夜节律紊乱、皮质醇活性亢进为主，有研究显示糖尿病组日平均皮质醇水平、ACTH分别与FBG、HbA1c呈正相关[13]。因此，HPA 轴功能紊乱可能是抑郁症、糖尿病各自病理机制的一条共同通路，对糖尿病患者进行情绪干预，可改善患者的负性情绪，降低皮质醇水平，进而减少血糖波动，改善胰岛素抵抗，即可通过影响HPA轴功能达到控制血糖的目的[14, 15]。
血糖正常的人患糖尿病的风险平均每年约为0.7%。相反，这种风险在IFG或IGT的个体是5%～10%。在一生中，大多数的IFG或IGT，或两者皆有的患者在不接受干预的情况下，都将发展为2型糖尿病[2]。面对国内外糖尿病前期患者逐年升高的趋势，糖尿病前期的干预治疗已成为全球性挑战[16]。糖尿病前期是向2型糖尿病发展中的一个阶段，目前国内外尚缺乏针对糖尿病前期患者的情绪干预研究。
本研究具有较好的临床指导意义，研究结果强调了关注糖尿病前期患者焦虑、抑郁情绪的重要性及临床上对其进行综合治疗的可行性。对糖尿病前期伴有焦虑抑郁情绪的患者进行早期的内分泌检查及抗焦虑药物治疗，可以在有效改善焦虑、抑郁情绪的同时，改善患者的血糖水平、内分泌水平，进而阻止疾病进展。但本研究样本量相对不足，仅能提供一种趋势，需要进一步的研究来验证并寻求经济的、个体化的用药方案；同时，抗焦虑药物可能的不良反应，如增加自杀风险等，也是需要在实际工作中给予重视的。
