引用本文： 代阳, 吴俣, 牟一, 易航. 以骨髓增生症为首发表现的胃癌一例并文献复习. 华西医学, 2014, 29(4): 630-634. doi: 10.7507/1002-0179.20140190 复制
骨髓增生症是一组造血干细胞克隆性增生的疾病，表现为骨髓及外周血一系至三系增生。然而，实体肿瘤亦可引起类似骨髓增生症的表现，包括红细胞、白细胞和（或）血小板增多，属于副肿瘤综合征，是实体瘤的独立预后不良因素。本文报道1例胃低分化/未分化癌伴显著血小板及白细胞升高，同时合并严重贫血的患者，并复习相关文献探讨实体瘤引起血象异常的机制、预后价值及可能的治疗方式。
1 病例介绍
患者 男，64岁。因“乏力，发热，咳嗽咯痰20+ d”于2012年4月9日入院。查体：体温38.0℃，中度贫血貌，左侧腋窝扪及1.5 cm×1.0 cm无痛淋巴结。上腹部偏左轻压痛，肝脾未扪及，双下肢轻度水肿。吸烟40年，平均10支/d。辅助检查：网织红细胞计数：0.165 2×1012/L[正常值（0.024～0.084）×1012/L]，血红蛋白52 g/L（正常值120～170 g/L），MCV 90 fL（正常值85～95 fL），白细胞计数48.37×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒细胞百分比85%，血小板计数1 014×109/L[正常值（100～300）×109/L]，白蛋白22.6 g/L（正常值40～80 g/L），直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）（+）。骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，粒系细胞67%，红系细胞24%，巨核细胞124个，血小板成堆可见。骨髓活检示增生活跃，网状纤维不增加。骨髓碱性磷酸酶阳性率80%（正常值10%～40%），积分114（正常值13～80）。基于患者显著的血小板及白细胞升高，我们安排了骨髓增生症相关检查：染色体分析为46，XY，未见费城染色体。BCR/ABL融合基因（-），JAK2V617F突变（-），JAK2 12号外显子K539L突变（-），N542-E543del突变（-），E543-D544del突变（-），W515L、W515K突变（-），不支持骨髓增生症的诊断。肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原（CA）125、CA199、CA153、神经元特异性烯醇化酶、前列腺特异性抗原均正常。铁蛋白升高达1 167 ng/mL（正常值26～250 ng/mL）。患者年龄较大，近半年体质量明显下降达10 kg，近期有可疑黑便史且合并严重贫血，入院后反复多次查大便隐血间断阳性，考虑有消化道肿瘤的可能。患者行食道胃十二指肠内镜检查，发现胃底贲门下一3.0 cm×2.0 cm的结节样新生物（图 1），表面充血发红，活检质脆，胃腔内见较多咖啡色液体。病理活检为低分化腺癌。胸腹部增强CT示：右肺上叶见大小约2.1 cm×2.1 cm、2.7 cm×2.6 cm的肿块影，呈分叶状，增强后轻度强化。胃黏膜明显增厚折叠卷曲强化。为搜索有无其他部位转移，行全身正电子发射计算机断层显像，提示右侧肺门、右肺上叶前段支气管旁分别见一软组织密度影，其内密度不均，可见坏死区及钙化，最大横截面积为25 mm×24 mm、22 mm×19 mm，摄取氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）不均匀增高，最大标准化摄取值（SUV）值为6.55，胃贲门及邻近胃体黏膜增厚卷曲并形成肿块突向胃腔，肿块摄取18F-FDG异常增高，最大SUV值为11.03，盆腔内见一团块状摄取18F-FDG异常增高灶，全身骨髓摄取18F-FDG弥漫性增高，较均匀。故临床诊断胃腺癌伴肺及盆腔转移，继发反应性白细胞及血小板增多。患者入院时发热，伴咳嗽、咯痰，痰培养为少量白色念珠菌，入院后予以抗细菌及真菌治疗。入院后10 d体温恢复正常，咳嗽咯痰好转，复查血常规，血红蛋白55 g/L，白细胞计数43.24×109/L，中性粒细胞百分比80%，血小板计数980×109/L。住院期间间断输血，贫血无明显改善。尽管患者有消化道出血，但与贫血程度并不相符，且网织红细胞计数明显升高，Coombs试验阳性，不排除合并肿瘤相关性自身免疫性溶血性贫血，给予泼尼松25 mg，2次/d治疗，血红蛋白稳定至82 g/L。因患者胃部肿瘤体积巨大且临近贲门，严重影响患者生活质量。待病情有所稳定后转入胃肠外科行根治性全胃切除、小肠部分切除、肠吻合及开腹恶性肿瘤特殊治疗。切除胃标本肉眼见胃底体交界处后壁巨块型肿物，大小11.0 cm×8.0 cm×3.5 cm，侵及浆膜层。病理活检示低分化/未分化癌（肉瘤样癌，Laurén分型：弥漫型），肿瘤侵出浆膜，查见脉管内瘤栓。免疫组织化学检查示CK8（+），CK18（+），上皮膜抗原（部分+），磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（+，小灶），CD117（-），CD34（-），CD30（-），Dog-1（-），结蛋白（-），SMA（-），HMB45（-），S-100（-），MART-1（-），CDK4（核-），MDM2（+/-），CK7（个别+），CK20（-）。小肠肿瘤形态与胃部病变完全一致，侵出浆膜。术后3周血象：血红蛋白87 g/L，白细胞计数19.34×109/L，中性粒细胞百分比80%，血小板计数270×109/L（图 2～4）。但患者术后伤口恢复缓慢，未能进行进一步的放射/化学治疗（放/化疗），仅给予支持治疗，患者于诊断明确后6个月因全身衰竭而死亡。
图1
患者胃镜图胃底贲门下可见一大小约3.0 cm×2.0 cm的结节样新生物，活检质脆
图2
患者白细胞变化趋势图 图 3 患者血红蛋白变化趋势图 图 4患者血小板变化趋势图
2 讨论
实体瘤伴发血象异常并不少见。Ferrigno等[1]分析1 201例初诊肺癌患者，发现56.0%患者合并贫血，32.0%的患者伴白细胞增多，17.0%伴血小板增多。Qiu等[2]回顾性分析了中山医科大学收治的3 180例实体瘤患者，发现不同的实体瘤类型合并血象异常的比例不同，合并贫血的比例为3.3%～29.2%，白细胞增多4.0%～25.6%，血小板增多2.1%～9.7%。较西方国家实体瘤患者合并血象异常的比例降低，可能与不同国家肿瘤疾病谱不同有关[2]。然而，实体瘤合并显著的白细胞及血小板增多并不多见。本例患者为胃癌合并显著的白细胞及血小板增多，伴严重贫血，现就此3个方面加以讨论。
2.1 白细胞增多
实体瘤可伴显著白细胞增多，不同文献定义为白细胞升高＞40×109/L或50×109/L[3]，可见于所有的实体瘤类型，通常为预后不良指标。实体瘤合并显著白细胞增高见于感染、使用造血生长因子及糖皮质激素、严重出血以及肿瘤转移至骨髓伴坏死。若不伴上述因素，则称为副肿瘤性类白血病反应（PLR），为非克隆性的白细胞增多，以中性粒细胞增高为主，而骨髓增生症的白细胞增多为克隆性，以幼稚阶段细胞增高为主。Granger等[4]分析了758例实体瘤合并显著白细胞增高，69%的患者近期使用了造血生长因子，15%合并感染，以肺部感染为主；5%使用大剂量的糖皮质激素，1%合并新诊断的白血病；仅10%为肿瘤本身所致的PLR。PLR患者中，平均白细胞计数53.0×109/L（40.6×109/L～115.1×109/L），其中96%患者以中性粒细胞增多为主。几乎所有合并PLR的患者肿瘤负荷均很高（原发肿瘤为大包块或广泛远处转移）。本例患者胃低分化/未分化癌诊断明确，病程中未使用过造血生长因子或糖皮质激素。尽管入院时有肺部感染表现，经过抗感染治疗，其感染好转，但复查血常规仍示白细胞显著增高。且骨髓涂片及活检均未发现胃癌转移，亦没有新发白血病的证据。因此考虑为胃癌本身所致的PLR。术后白细胞明显下降，亦支持该诊断。白细胞未完全恢复正常，考虑与肺部病变未能切除有关。Kasuga等[5]的研究发现合并PLR的肺癌患者，中位生存期仅4.6个月，而不伴白细胞增多者为20.8个月。在Granger等[4]的研究中，76%的PLR患者在发现显著白细胞升高后12周内死亡，89%患者在1年内死亡。本例患者胃部病变为大包块伴多处转移，提示肿瘤负荷较大。与文献报道显著白细胞增高与肿瘤负荷正相关一致。患者诊断胃癌和发现白细胞升高后6个月死亡，亦证实其预后很差。Qiu等[2]的研究认为PLR可能与肿瘤分泌的细胞因子有关。Kasuga等[5]发现肺癌细胞能自主性分泌造血生长因子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒单细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及细胞白介素（IL）-6，进而促进白细胞增殖。Yamano等[6]发现1例胃低分化腺癌合并PLR患者的肿瘤细胞细胞质内表达G-CSF，但不表达其受体。另外膀胱癌、子宫癌、肝癌、胆囊癌等也查见肿瘤细胞表达G-CSF。多数病例报道发现分泌G-CSF的肿瘤均处于晚期，预示极差的预后。体外实验发现G-CSF可能与肿瘤细胞生长有关[7]。尽管肿瘤细胞产生G-CSF，但不表达其受体，因此肿瘤产生的G-CSF如何促进肿瘤细胞生长，其机制尚不明确。但G-CSF可影响T细胞及内皮细胞的功能，因而可能改变肿瘤细胞微环境促进其生长。
2.2 血小板增多
在绝大多数实体瘤类型，血小板增高程度与患者的生存呈负相关，因此被认为是预后不良因素[8]。Hwang等[9]回顾性分析了1 593例胃腺癌患者，血小板增多占6.4%（血小板增多定义为＞400×109/L）。Kim等[10]回顾性分析了199例可切除性非小细胞肺癌，7.5%患者合并血小板增多。该研究发现术前血小板增多患者死亡及复发风险明显增高；Todenhöfern等[11]分析了258例侵袭性膀胱癌患者，10.1%合并血小板增多。本例患者就诊时血小板高达1 014×109/L，同时伴显著白细胞增多，需要排除骨髓增生症，尤其原发性血小板增多症的可能。但骨髓涂片、骨髓活检以及JAK2V617F、W515L、W515K突变检测均未提示骨髓增生症。患者胃癌诊断明确，术后血小板明显下降，符合肿瘤相关血小板增多症。肿瘤所致血小板增多的机制还不明确，尚不清楚血小板增多只是晚期肿瘤的伴随现象还是导致肿瘤复发及转移的直接原因。目前关于肿瘤刺激血小板生成以及血小板诱导肿瘤进展两方面的理论均有报道。肿瘤细胞分泌细胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-1及IL-6可能促进巨核细胞生长和血小板的产生[12]。恶性间皮瘤伴血小板增多症比例高达83%，而肺癌患者仅7.5%。Kimura等[13]报道1例弥漫性蜕膜样腹膜间皮瘤伴白细胞及血小板增多，其血清G-CSF及IL-6水平分别为147 pg/mL（正常＜4.0 pg/mL）及317 U/mL （正常＜35.0 U/mL），尸检证实肿瘤细胞表达G-CSF及IL-6。Schmitter等[14]建立了7株人恶性胸膜间皮瘤细胞系，发现所有细胞系均可持续产生IL-6。另外，肿瘤细胞可能通过直接接触血小板使之激活，也可能释放一些介质如二磷酸腺苷、凝血酶、血栓烷A2以及肿瘤相关蛋白酶来激活血小板[15, 16]。另一方面，血小板增多及活化可促进肿瘤黏附、生长及远处转移。血小板包裹在肿瘤细胞表面使其免受血管内的剪切应力，并逃逸宿主的免疫细胞（如自然杀伤细胞）对肿瘤细胞的清除，从而促进肿瘤扩散[17]。血小板协助肿瘤细胞黏附于血管内皮，且活化血小板可释放明胶酶、类肝素酶及多种基质金属蛋白酶直接破坏血管内皮基质促进肿瘤转移[18]。尽管越来越多的证据显示血小板促进肿瘤的进展和转移，但其分子学机制还不明确。对于肿瘤相关性血小板增多症是否需要抗血小板治疗，目前尚有争议。现有的抗血小板制剂对血小板的作用都是不可逆的，会明显增加患者出血的风险。理想的药物应该是切断血小板与肿瘤细胞的相互联系，同时保留血小板用于止血的功能，如P-选择素抑制剂、血小板特异性的整合素抑制剂、蛋白酶活化受体-1抗体以及阻断血小板的溶血凝脂酸的分泌[17]。
2.3 贫血
实体瘤常合并贫血，除化学疗法（化疗）所致贫血外，其余均可称为肿瘤相关性贫血（CRA）。Gao等[19]分析了1 133例未接受化疗的实体瘤患者，CRA平均发生率为18.50%，其中以胃癌、结直肠癌以及肝胰胆管癌发生率最高，分别为38.02%、23.13%和22.06%。葛军娜等[20]分析了10 218例消化道肿瘤患者，贫血发生率为27.50%，其中小肠癌贫血发生率最高为64.7%，食道癌最低10%，其他类型肿瘤介于其间。肿瘤引起贫血的原因包括肿瘤所致失血、溶血、叶酸以及维生素B12缺乏等。此外肿瘤细胞与免疫系统相互作用可引起多种细胞因子释放，如干扰素-γ、IL-1及肿瘤坏死因子-α，后者可抑制肾脏合成促红细胞生成素（EPO）以及抑制骨髓中红系前体细胞对EPO的反应，导致EPO的绝对或相对不足[20]。肿瘤患者体内的巨噬细胞激活可导致红细胞寿命缩短，铁利用下降。此外实体瘤骨髓转移致骨髓坏死也可影响红系造血。Rauh等[21]报道微血管病性溶血性贫血（MAHA）也是CRA可能的原因。Miller等[22]报道了154例实体瘤患者合并MAHA。本例患者诊断胃癌明确，骨髓涂片及活检未查见转移癌细胞，亦没有骨髓坏死征象，网织红细胞计数增高，不考虑骨髓转移所致贫血。患者大便隐血间断阳性，胃镜见胃腔内较多咖啡色液体，提示消化道出血存在。但失血量与贫血程度不匹配，并且慢性失血性贫血最终应导致缺铁性贫血。患者铁蛋白明显增高，骨髓细胞内外铁均不缺乏，不支持缺铁性贫血。患者Coombs试验阳性，输血效果差，用糖皮质激素后贫血得以稳定，支持自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的诊断。Puthenparambil等[23]报道52例实体瘤患者伴AIHA，其溶血可先于或与肿瘤同时发生，或在肿瘤治疗后。其中70%为温抗体型，30%为冷抗体型。AIHA可见于所有肿瘤类型，但以肾细胞癌及Kaposi肉瘤多见。
贫血在多种肿瘤类型中是明确的预后不良指标。而Qiu等[2]的研究亦证实在乳腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌以及食道癌中是独立的预后不良因素。其原因可能因为晚期肿瘤更多合并贫血，并且贫血可引起肿瘤细胞缺氧，从而使其对放/化疗的敏感性降低。另外严重贫血导致肿瘤内部缺氧，刺激产生缺氧诱导因子1-α，可促进肿瘤转移[24]。CRA的一般治疗包括补充造血原料，如铁剂、叶酸、维生素B12、EPO的使用以及输血治疗，或针对特殊的发病机制治疗，如本例患者我们考虑合并了自身免疫性溶血贫血，给予糖皮质激素后血象得以稳定。
3 结论
实体肿瘤可引起类似骨髓增生症的表现，引起一系或多系增生，属于副肿瘤综合征，是实体瘤的独立预后不良因素。实体瘤本身亦可引起贫血，即肿瘤相关性贫血。三系血象异常的实体瘤患者预后明显差于一系或两系异常。肿瘤所致血细胞异常的机制较复杂，至今尚未完全明确。血象异常不但是实体瘤引起的结果，同时也是促进肿瘤生长、进展及转移的重要因素。对肿瘤细胞与血细胞相互作用的进一步认识可能将针对血细胞的治疗纳入到肿瘤的传统治疗当中，从而提高肿瘤治疗的疗效，延长肿瘤患者的生存。
骨髓增生症是一组造血干细胞克隆性增生的疾病，表现为骨髓及外周血一系至三系增生。然而，实体肿瘤亦可引起类似骨髓增生症的表现，包括红细胞、白细胞和（或）血小板增多，属于副肿瘤综合征，是实体瘤的独立预后不良因素。本文报道1例胃低分化/未分化癌伴显著血小板及白细胞升高，同时合并严重贫血的患者，并复习相关文献探讨实体瘤引起血象异常的机制、预后价值及可能的治疗方式。
1 病例介绍
患者 男，64岁。因“乏力，发热，咳嗽咯痰20+ d”于2012年4月9日入院。查体：体温38.0℃，中度贫血貌，左侧腋窝扪及1.5 cm×1.0 cm无痛淋巴结。上腹部偏左轻压痛，肝脾未扪及，双下肢轻度水肿。吸烟40年，平均10支/d。辅助检查：网织红细胞计数：0.165 2×1012/L[正常值（0.024～0.084）×1012/L]，血红蛋白52 g/L（正常值120～170 g/L），MCV 90 fL（正常值85～95 fL），白细胞计数48.37×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒细胞百分比85%，血小板计数1 014×109/L[正常值（100～300）×109/L]，白蛋白22.6 g/L（正常值40～80 g/L），直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）（+）。骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，粒系细胞67%，红系细胞24%，巨核细胞124个，血小板成堆可见。骨髓活检示增生活跃，网状纤维不增加。骨髓碱性磷酸酶阳性率80%（正常值10%～40%），积分114（正常值13～80）。基于患者显著的血小板及白细胞升高，我们安排了骨髓增生症相关检查：染色体分析为46，XY，未见费城染色体。BCR/ABL融合基因（-），JAK2V617F突变（-），JAK2 12号外显子K539L突变（-），N542-E543del突变（-），E543-D544del突变（-），W515L、W515K突变（-），不支持骨髓增生症的诊断。肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原（CA）125、CA199、CA153、神经元特异性烯醇化酶、前列腺特异性抗原均正常。铁蛋白升高达1 167 ng/mL（正常值26～250 ng/mL）。患者年龄较大，近半年体质量明显下降达10 kg，近期有可疑黑便史且合并严重贫血，入院后反复多次查大便隐血间断阳性，考虑有消化道肿瘤的可能。患者行食道胃十二指肠内镜检查，发现胃底贲门下一3.0 cm×2.0 cm的结节样新生物（图 1），表面充血发红，活检质脆，胃腔内见较多咖啡色液体。病理活检为低分化腺癌。胸腹部增强CT示：右肺上叶见大小约2.1 cm×2.1 cm、2.7 cm×2.6 cm的肿块影，呈分叶状，增强后轻度强化。胃黏膜明显增厚折叠卷曲强化。为搜索有无其他部位转移，行全身正电子发射计算机断层显像，提示右侧肺门、右肺上叶前段支气管旁分别见一软组织密度影，其内密度不均，可见坏死区及钙化，最大横截面积为25 mm×24 mm、22 mm×19 mm，摄取氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）不均匀增高，最大标准化摄取值（SUV）值为6.55，胃贲门及邻近胃体黏膜增厚卷曲并形成肿块突向胃腔，肿块摄取18F-FDG异常增高，最大SUV值为11.03，盆腔内见一团块状摄取18F-FDG异常增高灶，全身骨髓摄取18F-FDG弥漫性增高，较均匀。故临床诊断胃腺癌伴肺及盆腔转移，继发反应性白细胞及血小板增多。患者入院时发热，伴咳嗽、咯痰，痰培养为少量白色念珠菌，入院后予以抗细菌及真菌治疗。入院后10 d体温恢复正常，咳嗽咯痰好转，复查血常规，血红蛋白55 g/L，白细胞计数43.24×109/L，中性粒细胞百分比80%，血小板计数980×109/L。住院期间间断输血，贫血无明显改善。尽管患者有消化道出血，但与贫血程度并不相符，且网织红细胞计数明显升高，Coombs试验阳性，不排除合并肿瘤相关性自身免疫性溶血性贫血，给予泼尼松25 mg，2次/d治疗，血红蛋白稳定至82 g/L。因患者胃部肿瘤体积巨大且临近贲门，严重影响患者生活质量。待病情有所稳定后转入胃肠外科行根治性全胃切除、小肠部分切除、肠吻合及开腹恶性肿瘤特殊治疗。切除胃标本肉眼见胃底体交界处后壁巨块型肿物，大小11.0 cm×8.0 cm×3.5 cm，侵及浆膜层。病理活检示低分化/未分化癌（肉瘤样癌，Laurén分型：弥漫型），肿瘤侵出浆膜，查见脉管内瘤栓。免疫组织化学检查示CK8（+），CK18（+），上皮膜抗原（部分+），磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（+，小灶），CD117（-），CD34（-），CD30（-），Dog-1（-），结蛋白（-），SMA（-），HMB45（-），S-100（-），MART-1（-），CDK4（核-），MDM2（+/-），CK7（个别+），CK20（-）。小肠肿瘤形态与胃部病变完全一致，侵出浆膜。术后3周血象：血红蛋白87 g/L，白细胞计数19.34×109/L，中性粒细胞百分比80%，血小板计数270×109/L（图 2～4）。但患者术后伤口恢复缓慢，未能进行进一步的放射/化学治疗（放/化疗），仅给予支持治疗，患者于诊断明确后6个月因全身衰竭而死亡。
图1
患者胃镜图胃底贲门下可见一大小约3.0 cm×2.0 cm的结节样新生物，活检质脆
图2
患者白细胞变化趋势图 图 3 患者血红蛋白变化趋势图 图 4患者血小板变化趋势图
2 讨论
实体瘤伴发血象异常并不少见。Ferrigno等[1]分析1 201例初诊肺癌患者，发现56.0%患者合并贫血，32.0%的患者伴白细胞增多，17.0%伴血小板增多。Qiu等[2]回顾性分析了中山医科大学收治的3 180例实体瘤患者，发现不同的实体瘤类型合并血象异常的比例不同，合并贫血的比例为3.3%～29.2%，白细胞增多4.0%～25.6%，血小板增多2.1%～9.7%。较西方国家实体瘤患者合并血象异常的比例降低，可能与不同国家肿瘤疾病谱不同有关[2]。然而，实体瘤合并显著的白细胞及血小板增多并不多见。本例患者为胃癌合并显著的白细胞及血小板增多，伴严重贫血，现就此3个方面加以讨论。
2.1 白细胞增多
实体瘤可伴显著白细胞增多，不同文献定义为白细胞升高＞40×109/L或50×109/L[3]，可见于所有的实体瘤类型，通常为预后不良指标。实体瘤合并显著白细胞增高见于感染、使用造血生长因子及糖皮质激素、严重出血以及肿瘤转移至骨髓伴坏死。若不伴上述因素，则称为副肿瘤性类白血病反应（PLR），为非克隆性的白细胞增多，以中性粒细胞增高为主，而骨髓增生症的白细胞增多为克隆性，以幼稚阶段细胞增高为主。Granger等[4]分析了758例实体瘤合并显著白细胞增高，69%的患者近期使用了造血生长因子，15%合并感染，以肺部感染为主；5%使用大剂量的糖皮质激素，1%合并新诊断的白血病；仅10%为肿瘤本身所致的PLR。PLR患者中，平均白细胞计数53.0×109/L（40.6×109/L～115.1×109/L），其中96%患者以中性粒细胞增多为主。几乎所有合并PLR的患者肿瘤负荷均很高（原发肿瘤为大包块或广泛远处转移）。本例患者胃低分化/未分化癌诊断明确，病程中未使用过造血生长因子或糖皮质激素。尽管入院时有肺部感染表现，经过抗感染治疗，其感染好转，但复查血常规仍示白细胞显著增高。且骨髓涂片及活检均未发现胃癌转移，亦没有新发白血病的证据。因此考虑为胃癌本身所致的PLR。术后白细胞明显下降，亦支持该诊断。白细胞未完全恢复正常，考虑与肺部病变未能切除有关。Kasuga等[5]的研究发现合并PLR的肺癌患者，中位生存期仅4.6个月，而不伴白细胞增多者为20.8个月。在Granger等[4]的研究中，76%的PLR患者在发现显著白细胞升高后12周内死亡，89%患者在1年内死亡。本例患者胃部病变为大包块伴多处转移，提示肿瘤负荷较大。与文献报道显著白细胞增高与肿瘤负荷正相关一致。患者诊断胃癌和发现白细胞升高后6个月死亡，亦证实其预后很差。Qiu等[2]的研究认为PLR可能与肿瘤分泌的细胞因子有关。Kasuga等[5]发现肺癌细胞能自主性分泌造血生长因子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒单细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及细胞白介素（IL）-6，进而促进白细胞增殖。Yamano等[6]发现1例胃低分化腺癌合并PLR患者的肿瘤细胞细胞质内表达G-CSF，但不表达其受体。另外膀胱癌、子宫癌、肝癌、胆囊癌等也查见肿瘤细胞表达G-CSF。多数病例报道发现分泌G-CSF的肿瘤均处于晚期，预示极差的预后。体外实验发现G-CSF可能与肿瘤细胞生长有关[7]。尽管肿瘤细胞产生G-CSF，但不表达其受体，因此肿瘤产生的G-CSF如何促进肿瘤细胞生长，其机制尚不明确。但G-CSF可影响T细胞及内皮细胞的功能，因而可能改变肿瘤细胞微环境促进其生长。
2.2 血小板增多
在绝大多数实体瘤类型，血小板增高程度与患者的生存呈负相关，因此被认为是预后不良因素[8]。Hwang等[9]回顾性分析了1 593例胃腺癌患者，血小板增多占6.4%（血小板增多定义为＞400×109/L）。Kim等[10]回顾性分析了199例可切除性非小细胞肺癌，7.5%患者合并血小板增多。该研究发现术前血小板增多患者死亡及复发风险明显增高；Todenhöfern等[11]分析了258例侵袭性膀胱癌患者，10.1%合并血小板增多。本例患者就诊时血小板高达1 014×109/L，同时伴显著白细胞增多，需要排除骨髓增生症，尤其原发性血小板增多症的可能。但骨髓涂片、骨髓活检以及JAK2V617F、W515L、W515K突变检测均未提示骨髓增生症。患者胃癌诊断明确，术后血小板明显下降，符合肿瘤相关血小板增多症。肿瘤所致血小板增多的机制还不明确，尚不清楚血小板增多只是晚期肿瘤的伴随现象还是导致肿瘤复发及转移的直接原因。目前关于肿瘤刺激血小板生成以及血小板诱导肿瘤进展两方面的理论均有报道。肿瘤细胞分泌细胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-1及IL-6可能促进巨核细胞生长和血小板的产生[12]。恶性间皮瘤伴血小板增多症比例高达83%，而肺癌患者仅7.5%。Kimura等[13]报道1例弥漫性蜕膜样腹膜间皮瘤伴白细胞及血小板增多，其血清G-CSF及IL-6水平分别为147 pg/mL（正常＜4.0 pg/mL）及317 U/mL （正常＜35.0 U/mL），尸检证实肿瘤细胞表达G-CSF及IL-6。Schmitter等[14]建立了7株人恶性胸膜间皮瘤细胞系，发现所有细胞系均可持续产生IL-6。另外，肿瘤细胞可能通过直接接触血小板使之激活，也可能释放一些介质如二磷酸腺苷、凝血酶、血栓烷A2以及肿瘤相关蛋白酶来激活血小板[15, 16]。另一方面，血小板增多及活化可促进肿瘤黏附、生长及远处转移。血小板包裹在肿瘤细胞表面使其免受血管内的剪切应力，并逃逸宿主的免疫细胞（如自然杀伤细胞）对肿瘤细胞的清除，从而促进肿瘤扩散[17]。血小板协助肿瘤细胞黏附于血管内皮，且活化血小板可释放明胶酶、类肝素酶及多种基质金属蛋白酶直接破坏血管内皮基质促进肿瘤转移[18]。尽管越来越多的证据显示血小板促进肿瘤的进展和转移，但其分子学机制还不明确。对于肿瘤相关性血小板增多症是否需要抗血小板治疗，目前尚有争议。现有的抗血小板制剂对血小板的作用都是不可逆的，会明显增加患者出血的风险。理想的药物应该是切断血小板与肿瘤细胞的相互联系，同时保留血小板用于止血的功能，如P-选择素抑制剂、血小板特异性的整合素抑制剂、蛋白酶活化受体-1抗体以及阻断血小板的溶血凝脂酸的分泌[17]。
2.3 贫血
实体瘤常合并贫血，除化学疗法（化疗）所致贫血外，其余均可称为肿瘤相关性贫血（CRA）。Gao等[19]分析了1 133例未接受化疗的实体瘤患者，CRA平均发生率为18.50%，其中以胃癌、结直肠癌以及肝胰胆管癌发生率最高，分别为38.02%、23.13%和22.06%。葛军娜等[20]分析了10 218例消化道肿瘤患者，贫血发生率为27.50%，其中小肠癌贫血发生率最高为64.7%，食道癌最低10%，其他类型肿瘤介于其间。肿瘤引起贫血的原因包括肿瘤所致失血、溶血、叶酸以及维生素B12缺乏等。此外肿瘤细胞与免疫系统相互作用可引起多种细胞因子释放，如干扰素-γ、IL-1及肿瘤坏死因子-α，后者可抑制肾脏合成促红细胞生成素（EPO）以及抑制骨髓中红系前体细胞对EPO的反应，导致EPO的绝对或相对不足[20]。肿瘤患者体内的巨噬细胞激活可导致红细胞寿命缩短，铁利用下降。此外实体瘤骨髓转移致骨髓坏死也可影响红系造血。Rauh等[21]报道微血管病性溶血性贫血（MAHA）也是CRA可能的原因。Miller等[22]报道了154例实体瘤患者合并MAHA。本例患者诊断胃癌明确，骨髓涂片及活检未查见转移癌细胞，亦没有骨髓坏死征象，网织红细胞计数增高，不考虑骨髓转移所致贫血。患者大便隐血间断阳性，胃镜见胃腔内较多咖啡色液体，提示消化道出血存在。但失血量与贫血程度不匹配，并且慢性失血性贫血最终应导致缺铁性贫血。患者铁蛋白明显增高，骨髓细胞内外铁均不缺乏，不支持缺铁性贫血。患者Coombs试验阳性，输血效果差，用糖皮质激素后贫血得以稳定，支持自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的诊断。Puthenparambil等[23]报道52例实体瘤患者伴AIHA，其溶血可先于或与肿瘤同时发生，或在肿瘤治疗后。其中70%为温抗体型，30%为冷抗体型。AIHA可见于所有肿瘤类型，但以肾细胞癌及Kaposi肉瘤多见。
贫血在多种肿瘤类型中是明确的预后不良指标。而Qiu等[2]的研究亦证实在乳腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌以及食道癌中是独立的预后不良因素。其原因可能因为晚期肿瘤更多合并贫血，并且贫血可引起肿瘤细胞缺氧，从而使其对放/化疗的敏感性降低。另外严重贫血导致肿瘤内部缺氧，刺激产生缺氧诱导因子1-α，可促进肿瘤转移[24]。CRA的一般治疗包括补充造血原料，如铁剂、叶酸、维生素B12、EPO的使用以及输血治疗，或针对特殊的发病机制治疗，如本例患者我们考虑合并了自身免疫性溶血贫血，给予糖皮质激素后血象得以稳定。
3 结论
实体肿瘤可引起类似骨髓增生症的表现，引起一系或多系增生，属于副肿瘤综合征，是实体瘤的独立预后不良因素。实体瘤本身亦可引起贫血，即肿瘤相关性贫血。三系血象异常的实体瘤患者预后明显差于一系或两系异常。肿瘤所致血细胞异常的机制较复杂，至今尚未完全明确。血象异常不但是实体瘤引起的结果，同时也是促进肿瘤生长、进展及转移的重要因素。对肿瘤细胞与血细胞相互作用的进一步认识可能将针对血细胞的治疗纳入到肿瘤的传统治疗当中，从而提高肿瘤治疗的疗效，延长肿瘤患者的生存。
