食管癌是世界上第6大最常见的癌症相关死亡的原因，全世界大约有一半的早期食管癌患者发生于中国。多数患者在发现时已进入中晚期，且远期预后较差，因而食管癌的早期诊断和治疗十分重要。近年来消化内镜诊疗技术的飞速发展使越来越多的食管癌患者能被早期诊断和治疗，使患者生存率和生活质量大大提高。现就早期食管癌及癌前病变的内镜诊断及治疗研究进展作一综述。
引用本文： 易航, 胡兵. 早期食管癌及癌前病变的内镜诊治研究进展. 华西医学, 2014, 29(3): 572-577. doi: 10.7507/1002-0179.20140173 复制
早期食管癌是指来源于黏膜层及黏膜下层，无淋巴结转移的食管癌。而食管上皮内瘤变由于存在恶变的可能，称为食管癌前病变。早期食管癌一般无明显症状，多在内镜检查时偶然发现，并且其术后5年生存率可达到90%以上[1]。因而早期诊断、早期治疗食管癌对于提高患者生存率及生活质量非常关键。消化内镜作为诊断早期食管癌及癌前病变的主要检查方法，近年来发展迅速，已经由单一的检查手段变成集检查与微创治疗为一体的综合诊治技术。目前，内镜下治疗已经取代传统外科手术，成为早期食管癌及癌前病变治疗的主流方法。
1 相关概念及国际共识
1.1 异型增生和上皮内瘤变的定义
异型增生的病理学定义为成熟细胞形态、大小、结构的变异，包括多形细胞以及能被深染的核分裂像[2, 3]。异型增生传统分为：低度、中度和重度，当异型细胞累及整个上皮层而并未向下侵犯、且无淋巴结转移时被称为原位癌。一旦其侵犯下方的上皮固有层，则被称为侵袭性癌[4-6]。在2000年和2010年的世界卫生组织（WHO）分类，“上皮内瘤变”这一术语被采用，“低度异型增生”和“中度异型增生”可称为“低级别上皮内瘤变”，而“重度异型增生”和“原位癌”可称为“高级别上皮内瘤变”[7, 8]。“食管上皮内瘤变”这一术语也在一些教科书中使用[9, 10]。
1.2 消化管肿瘤病理学维也纳分类
食管癌及癌前病变目前多采用二级分级系统，即分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，而较少使用过去的三级分级系统，即分为低度异型增生、中度异型增生和高度异型增生[5, 11, 12]。近年来亚洲国家尤其是日本，与西方国家在食管癌及癌前病变的病理学分级标准上存在极大的差别[13-15]。为了解决这一东西方病理学诊断上的差异，2000年由日本和西方病理学家共同发表了消化管肿瘤的维也纳分类（表 1）[16]，在消化管肿瘤病理学诊断方面使东西方达成了一致，并在2002年进行了修订（表 2）[17, 18]，大大增加了其临床实用性。有部分专家甚至推荐在修订后的维也纳分类中使用“上皮内瘤变”这一术语来代替“瘤变”[19]。
表1
胃肠上皮肿瘤的维也纳分类（2000年）
表2
胃肠上皮肿瘤的维也纳分类（2002年修订）
1.3 消化管上皮浅表肿瘤内镜巴黎分型
对于胃肠道早期上皮肿瘤病变，日本内镜学家指出，病变的内镜下分型对于内镜治疗方式的选择能够起到重要的决定性作用[20, 21]。在日本，浅表胃肿瘤病变被分为“0型”，从而与1926年提出的进展期胃癌的Borrmann分型进行区分，因为后者仅分为1～4型[20-22]。2002年，来自全世界的内镜专家、外科专家以及病理学专家在巴黎共同研究并发表了食管、胃以及结肠的上皮浅表肿瘤“内镜巴黎分型”（表 3），并于2003年进行了修订，其临床价值在于通过这一分型标准，能够帮助评估消化管浅表肿瘤黏膜下侵犯及淋巴结转移的风险[23-25]。
表3
胃肠上皮肿瘤的内镜巴黎分型
2 食管癌及癌前病变的内镜诊断
2.1 内镜普通光观察
许多早期食管癌在普通光观察下就能被发现，其黏膜改变可有以下几个特点：① 颜色的改变：可出现红色或白色片状的区域。黏膜可稍呈粗糙及黏膜白斑，少数边界欠清，或呈隆起性改变。② 形态的改变：食管黏膜表现为粗糙、糜烂、结节等改变，也可几种改变同时存在。③ 血管纹理的改变：正常的食管黏膜光滑，可见黏膜下清晰的血管纹理。当黏膜上皮发生癌变后，在内镜下无法清晰观察到黏膜下的血管纹理，放大观察可见病灶处毛细血管密集、扭曲，走行紊乱[26]。食管黏膜的颜色、形态及血管纹理的改变使正常的黏膜结构消失，病灶处黏膜质地变硬，触碰后容易出血。然而，在普通光观察下有时正常黏膜与病变黏膜的区分并不明显，可能会造成内镜检查中漏诊的发生，因而检查中结合化学染色或电子染色的方法进行观察有助于提高早期食管癌及癌前病变的检出率。
2.2 色素内镜
色素内镜是指在内镜下通过直接喷洒等方式将染色剂对可疑病变黏膜进行染色，使病灶与正常的黏膜颜色对比更加明显，从而提高早期食管癌的检出率。卢戈液是诊断早期食管癌常用的碘染色剂，浓度约为1.0%～3.0%。其染色原理是：正常的食管鳞状上皮细胞内糖原含量丰富，而癌细胞由于代谢旺盛，其糖原的含量明显减少。卢戈液对糖原有亲和力从而在染色时能够使正常黏膜的鳞状上皮被染成均匀的深棕色，而肿瘤组织染色明显变浅甚至不着色。因此，在卢戈液染色后早期食管癌的检出率及活检阳性率将大大提高[27-30]。但卢戈液可以引起胸骨后烧灼感或疼痛、食管痉挛等不适，因此在使用卢戈液时要保持适当的浓度以减少染色后的胸骨后不适[31]。除卢戈液染色之外，还有甲苯胺蓝染色以及亚甲蓝染色法等临床较少应用的食管染色方法[32, 33]。
2.3 电子染色方法
电子染色即通过特殊光学成像技术，增加正常黏膜和异常黏膜的对比度，从而能更加清晰的观察黏膜的一种技术，目前应用广泛的有窄带成像技术（NBI）、智能电子分光比色内镜系统（FICE）以及I-Scan技术[31, 34, 35]。
NBI是目前应用最广泛的内镜下光学染色技术之一，用于提高内镜下浅表肿瘤病变的检出率。其操作简便，且不存在化学染色剂的不良反应[33]，因此NBI在临床中已广泛应用于Barrett's食管、早期食管腺癌、早期食管鳞癌的诊断[36-39]。其工作原理是利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的宽带光谱，仅留下波长为415 nm蓝光和波长为540 nm绿光的窄带光谱，通过胃肠道黏膜表层选择性的反射后，反映黏膜层的蓝光（415 nm）及反映黏膜深层和黏膜下层的绿光（540 nm）被处理器收集后综合处理为一幅图像。由于血红蛋白能够选择性的吸收NBI光谱中的窄带蓝光及绿光，因而黏膜表面的血管网络在NBI下显示为棕色，黏膜下血管网则显示为蓝绿色。由于早期浅表肿瘤病变存在广泛分布的新生毛细血管，在NBI观察下病变黏膜颜色与正常黏膜颜色存在明显差别，病变范围及边界更加清晰、明显，因而NBI对于早期病变的诊断及治疗都有重要的意义[40]。
2.4 高频微探头超声内镜（EUS）
EUS出现于30多年前，目前已广泛应用于消化管肿瘤的诊断与治疗中，对肿瘤的浸润深度以及周围淋巴结转移情况有很好的分辨能力，能够对肿瘤治疗策略的选择提供精确的临床资料[41]。早期食管癌浸润深度从仅局限于上皮层到侵犯至固有肌层而分为6个层次：病变局限于上皮层为m1层，癌变局限于黏膜固有层为m2层，达到或侵犯黏膜肌层为m3层，内镜下切除标本中浸润黏膜下层200 μm以内或黏膜下层上1/3者为sm1层，浸润黏膜下层200 μm以上或黏膜下层中1/3者为sm2层，浸润达到固有肌层者为sm3层[42]。癌变侵及m1和m2层，m3和sm1层及sm2和sm3层者淋巴结转移率分别为＜5%、12%～27%和36%～46%[25]。因此，局限于m1和m2层的癌变适合内镜下切除，而高频微探头EUS对于病变浸润深度的判断能够直接影响治疗策略的选择。虽然EUS对早期食管癌诊断的敏感性不高，但其对于黏膜内癌以及黏膜下浸润癌的诊断精确性分别可以达到70%～88%和83%～94%[41, 43, 44]。而总体鉴别黏膜内癌和黏膜下浸润癌的精确性、敏感性以及特异性可以分别达到74%、62%和77%[45]。
2.5 共聚焦显微内镜（CLE）
CLE是由共聚焦激光显微镜和传统电子内镜组合而成，在内镜检查的过程中将图像放大，对消化管黏膜组织实时显微成像，从而获得类似组织病理学的诊断。由于Barrett食管及早期食管腺癌组织在CLE观察下具有典型的特点，因而目前CLE最常应用于Barrett食管及相关病变的诊断，其诊断敏感性和特异性均可达95%以上[46]。瘤变的食管黏膜细胞在CLE下可表现为：细胞排列不规则、毛细血管形态迂曲及管径粗细不等[47]。这种新型内镜的出现对于内镜诊断技术的发展提供了新的思路，关于CLE的相关研究也在逐渐增多[26]。
2.6 光学相关层析技术（OCT）
OCT是探头通过光束分散器将红外线光波散射，大约一半的光波进入待检测组织，剩余光波进入移动参考镜，通过干涉仪将镜面和经组织返回的光波进行比较，组合重建后形成高分辨率的横断面图像[48]，从而对病变深度进行判定。OCT 能够穿透厚度约4 mm的组织，其应用功能类似于EUS，但其分辨率可以达到EUS的10倍以上，诊断精确度可达到92.7%，能够更清晰地显示食管壁的各层结构，包括上皮层、黏膜固有层、黏膜肌层、黏膜下层和固有肌层，对判断早期癌变浸润深度有着非常重要的临床价值[49]。而其对食管早癌浸润深度判断仍尚待进一步研究[50]。
3 食管癌及癌前病变的内镜治疗
3.1 内镜下黏膜切除术（EMR）
EMR最早于20世纪90年代初期被日本内镜专家用于治疗早期食管癌及胃癌，此后逐渐被欧美国家所接受[51-53]。EMR早期多应用于早期消化管肿瘤的治疗，而其现在已成为对局限于黏膜层的消化管肿瘤的诊断、分期及治疗的有效手段。EMR适用于不超过黏膜肌层的中分化或高分化，直径≤3 cm的癌变，主要包括注射后切除、注射抬举后切除、透明帽辅助的EMR（EMRC）以及套扎辅助的EMR（EMRL）4种技术[54, 55]。出血、穿孔为主要的术后并发症。约6.8%的患者在EMR术后可能出现较为严重的并发症[56]。对于深度为m1或m2层的早期食管癌，EMR术后5年生存率可以达到97%，能够替代外科手术作为这些癌变的首选治疗方法[57]。
3.2 内镜黏膜下切除术（ESD）
ESD是近十几年来发展最快的内镜治疗技术，已被广泛接受用于治疗无局部淋巴结转移的早期食管癌与胃癌[58]。ESD主要包括病变黏膜标记、黏膜下注射、使用电刀完整剥离病变3个流程，可使用的电刀有针状电刀、尖端绝缘电刀（IT刀）、HOOK刀、三角刀、海博刀等。由于其独特的黏膜下层剥离方法以及众多治疗器械，使得内镜治疗早期食管癌的适应证明显扩大，可以切除直径＞2 cm、深度达到m3或sm1层的早期癌变，且完整切除率可以达到90%以上[59, 60]。ESD切除早期食管癌的适应证有以下几点：① 绝对适应证：低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、黏膜内癌、无淋巴管及血管浸润、非低分化鳞癌，内镜分型为Ⅰ型或Ⅱ型；② 相对适应证：病灶直径＞2 cm、多灶性病变；③ 禁忌证：癌变浸润深度为sm1层或更深层次，内镜分型为Ⅲ型[61]。与EMR相比，ESD能够切除更深、范围更大的病变，病变切除更为完整，能够提供更为精确的病理学评估[59-62]。然而，ESD手术难度较大，手术时间长，平均手术时间据报道可以达到84 min，需要经验丰富的内镜医师才能完成[61]。同时，ESD手术风险也相对较EMR高，出血、穿孔率分别可以达到6.5%及12%[63, 64]。尽管如此，ESD仍然被公认为是目前治疗早期食管癌的首选方法。
3.3 多环黏膜切除术（MBM）
MBM是近几年发展起来的新技术，采用特殊的Dutte多环黏膜切除系统（Cook Endoscopy）将病变黏膜分次切除。该系统由具有6连发橡皮圈的透明套筒、释放手柄以及圈套器组成，操作时将目标黏膜吸入透明套筒内，释放橡皮圈形成人工假性息肉，再使用圈套器在橡皮圈下方圈套假性息肉后进行电切，如此重复将整块病变切除[65-67]。目前MBM在欧美国家主要被视为治疗Barrett食管的方法。Alvarez等[66]进行的243次治疗中1 060次MBM切除Barrett食管的前瞻性研究中发现MBM安全性很高，所有治疗均未出现穿孔，仅有3%患者出现早期出血及2%出现迟发性出血。MBM易于操作，其操作时间可较EMR缩短32%以上，虽然MBM是分次切除，但仍有研究表明MBM能够提供足够的标本的切缘深度[65, 67]。对于像中国这样食管癌高发国家，MBM因其操作简易性、有效性及安全性而在早期食管癌的治疗中发挥着非常重要的作用。
3.4 射频消融（RFA）
RFA是通过消融导管发射电磁波，直接将电磁波的热能传递至病灶黏膜，通过热效应使病灶黏膜组织变性、凝固性坏死，从而达到治疗早期食管癌及癌前病变的目的[68, 69]。这项技术能够治疗病变长度较长、范围较宽甚至累及食管全周的病变以及多发病灶，弥补了EMR、ESD以及MBM在治疗部分病变范围较大或累及食管全周、病灶多发患者中的局限性[69]。RFA治疗的深度大约在500 μm，因而其热能治疗深度并未到达黏膜下层，从而减少了治疗相关食管狭窄、穿孔的风险[69, 70]。一些临床随机试验发现，RFA治疗Barrett食管黏膜高级别上皮内瘤变的根除率可达90%[71]，3年随访上皮内瘤变根治率仍达到85%以上，术后食管狭窄率为7.6%[72]。此外，一些研究也认为，RFA治疗早期食管鳞状细胞癌以及高级别上皮内瘤变也同样有效[73, 74]。
3.5 光动力治疗（PDT）
PDT是所有内镜下早期食管癌及上皮内瘤变的消融治疗中被研究最多的技术。内镜下切除通常不适用于占据管腔1/2以上的环周病变，因为其术后造成持续性食管狭窄的风险较高，因而这部分患者则可以选择PDT[57, 75]。患者可口服或者静脉注射光敏剂，它能够被诸如肿瘤细胞一类的生长迅速的细胞选择性的摄取。恶性肿瘤细胞内的光敏剂在接收内镜前端释放的激光的直接照射后被激活，使得肿瘤细胞内自由氧形成，引起肿瘤细胞缺血坏死[76]。研究表明，PDT对于早期食管鳞状细胞癌有治疗效果，其优势在于能够简化操作，降低并发症发生率，且理论上对于病变大小及环周累及范围无明显限制[77-79]。PDT治疗早期食管鳞癌或高级别上皮内瘤变的完全缓解率可以达到87%，5年整体生存率可达到76%[79]。然而，PDT也存在一些局限性。一项长期随访研究表明，仅有不到1/3的患者在PDT成功治疗后无复发[80]。PDT的最主要缺陷在于无法获得病变组织以进行病理分析及病变精确浸润深度的判断，因而临床应用也相对较少[69]。
4 结语
内镜技术的飞速发展已经大大提高了内镜诊断和治疗早期食管癌及癌前病变的能力。除了内镜下普通光观察和化学染色，内镜电子染色、CLE等各种先进技术均能协助发现隐匿的病灶并且能为活检提供准确的定位。OCT等新的内镜诊断手段仍需要进一步的临床研究。EUS对精确评估早期食管癌的浸润深度以及是否有邻近的淋巴结转移方面必不可少，为早期食管癌的内镜下治疗提供重要的临床依据。在内镜治疗方面，EMR和内镜黏膜下剥离术是近年来发展最快、技术革命最多的内镜治疗技术，尤其是内镜黏膜下剥离术，已成为早期食管癌及癌前病变内镜下治疗的首选治疗方法。MBM是最近几年新发展的内镜治疗方式，操作简单、安全，拥有较广阔的临床应用前景，其长期疗效仍需要更多的临床研究。RFA和PDT临床应用相对较少，可应用于部分范围较广、多灶性分布的早期食管癌的内镜下治疗。
早期食管癌是指来源于黏膜层及黏膜下层，无淋巴结转移的食管癌。而食管上皮内瘤变由于存在恶变的可能，称为食管癌前病变。早期食管癌一般无明显症状，多在内镜检查时偶然发现，并且其术后5年生存率可达到90%以上[1]。因而早期诊断、早期治疗食管癌对于提高患者生存率及生活质量非常关键。消化内镜作为诊断早期食管癌及癌前病变的主要检查方法，近年来发展迅速，已经由单一的检查手段变成集检查与微创治疗为一体的综合诊治技术。目前，内镜下治疗已经取代传统外科手术，成为早期食管癌及癌前病变治疗的主流方法。
1 相关概念及国际共识
1.1 异型增生和上皮内瘤变的定义
异型增生的病理学定义为成熟细胞形态、大小、结构的变异，包括多形细胞以及能被深染的核分裂像[2, 3]。异型增生传统分为：低度、中度和重度，当异型细胞累及整个上皮层而并未向下侵犯、且无淋巴结转移时被称为原位癌。一旦其侵犯下方的上皮固有层，则被称为侵袭性癌[4-6]。在2000年和2010年的世界卫生组织（WHO）分类，“上皮内瘤变”这一术语被采用，“低度异型增生”和“中度异型增生”可称为“低级别上皮内瘤变”，而“重度异型增生”和“原位癌”可称为“高级别上皮内瘤变”[7, 8]。“食管上皮内瘤变”这一术语也在一些教科书中使用[9, 10]。
1.2 消化管肿瘤病理学维也纳分类
食管癌及癌前病变目前多采用二级分级系统，即分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，而较少使用过去的三级分级系统，即分为低度异型增生、中度异型增生和高度异型增生[5, 11, 12]。近年来亚洲国家尤其是日本，与西方国家在食管癌及癌前病变的病理学分级标准上存在极大的差别[13-15]。为了解决这一东西方病理学诊断上的差异，2000年由日本和西方病理学家共同发表了消化管肿瘤的维也纳分类（表 1）[16]，在消化管肿瘤病理学诊断方面使东西方达成了一致，并在2002年进行了修订（表 2）[17, 18]，大大增加了其临床实用性。有部分专家甚至推荐在修订后的维也纳分类中使用“上皮内瘤变”这一术语来代替“瘤变”[19]。
表1
胃肠上皮肿瘤的维也纳分类（2000年）
表2
胃肠上皮肿瘤的维也纳分类（2002年修订）
1.3 消化管上皮浅表肿瘤内镜巴黎分型
对于胃肠道早期上皮肿瘤病变，日本内镜学家指出，病变的内镜下分型对于内镜治疗方式的选择能够起到重要的决定性作用[20, 21]。在日本，浅表胃肿瘤病变被分为“0型”，从而与1926年提出的进展期胃癌的Borrmann分型进行区分，因为后者仅分为1～4型[20-22]。2002年，来自全世界的内镜专家、外科专家以及病理学专家在巴黎共同研究并发表了食管、胃以及结肠的上皮浅表肿瘤“内镜巴黎分型”（表 3），并于2003年进行了修订，其临床价值在于通过这一分型标准，能够帮助评估消化管浅表肿瘤黏膜下侵犯及淋巴结转移的风险[23-25]。
表3
胃肠上皮肿瘤的内镜巴黎分型
2 食管癌及癌前病变的内镜诊断
2.1 内镜普通光观察
许多早期食管癌在普通光观察下就能被发现，其黏膜改变可有以下几个特点：① 颜色的改变：可出现红色或白色片状的区域。黏膜可稍呈粗糙及黏膜白斑，少数边界欠清，或呈隆起性改变。② 形态的改变：食管黏膜表现为粗糙、糜烂、结节等改变，也可几种改变同时存在。③ 血管纹理的改变：正常的食管黏膜光滑，可见黏膜下清晰的血管纹理。当黏膜上皮发生癌变后，在内镜下无法清晰观察到黏膜下的血管纹理，放大观察可见病灶处毛细血管密集、扭曲，走行紊乱[26]。食管黏膜的颜色、形态及血管纹理的改变使正常的黏膜结构消失，病灶处黏膜质地变硬，触碰后容易出血。然而，在普通光观察下有时正常黏膜与病变黏膜的区分并不明显，可能会造成内镜检查中漏诊的发生，因而检查中结合化学染色或电子染色的方法进行观察有助于提高早期食管癌及癌前病变的检出率。
2.2 色素内镜
色素内镜是指在内镜下通过直接喷洒等方式将染色剂对可疑病变黏膜进行染色，使病灶与正常的黏膜颜色对比更加明显，从而提高早期食管癌的检出率。卢戈液是诊断早期食管癌常用的碘染色剂，浓度约为1.0%～3.0%。其染色原理是：正常的食管鳞状上皮细胞内糖原含量丰富，而癌细胞由于代谢旺盛，其糖原的含量明显减少。卢戈液对糖原有亲和力从而在染色时能够使正常黏膜的鳞状上皮被染成均匀的深棕色，而肿瘤组织染色明显变浅甚至不着色。因此，在卢戈液染色后早期食管癌的检出率及活检阳性率将大大提高[27-30]。但卢戈液可以引起胸骨后烧灼感或疼痛、食管痉挛等不适，因此在使用卢戈液时要保持适当的浓度以减少染色后的胸骨后不适[31]。除卢戈液染色之外，还有甲苯胺蓝染色以及亚甲蓝染色法等临床较少应用的食管染色方法[32, 33]。
2.3 电子染色方法
电子染色即通过特殊光学成像技术，增加正常黏膜和异常黏膜的对比度，从而能更加清晰的观察黏膜的一种技术，目前应用广泛的有窄带成像技术（NBI）、智能电子分光比色内镜系统（FICE）以及I-Scan技术[31, 34, 35]。
NBI是目前应用最广泛的内镜下光学染色技术之一，用于提高内镜下浅表肿瘤病变的检出率。其操作简便，且不存在化学染色剂的不良反应[33]，因此NBI在临床中已广泛应用于Barrett's食管、早期食管腺癌、早期食管鳞癌的诊断[36-39]。其工作原理是利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的宽带光谱，仅留下波长为415 nm蓝光和波长为540 nm绿光的窄带光谱，通过胃肠道黏膜表层选择性的反射后，反映黏膜层的蓝光（415 nm）及反映黏膜深层和黏膜下层的绿光（540 nm）被处理器收集后综合处理为一幅图像。由于血红蛋白能够选择性的吸收NBI光谱中的窄带蓝光及绿光，因而黏膜表面的血管网络在NBI下显示为棕色，黏膜下血管网则显示为蓝绿色。由于早期浅表肿瘤病变存在广泛分布的新生毛细血管，在NBI观察下病变黏膜颜色与正常黏膜颜色存在明显差别，病变范围及边界更加清晰、明显，因而NBI对于早期病变的诊断及治疗都有重要的意义[40]。
2.4 高频微探头超声内镜（EUS）
EUS出现于30多年前，目前已广泛应用于消化管肿瘤的诊断与治疗中，对肿瘤的浸润深度以及周围淋巴结转移情况有很好的分辨能力，能够对肿瘤治疗策略的选择提供精确的临床资料[41]。早期食管癌浸润深度从仅局限于上皮层到侵犯至固有肌层而分为6个层次：病变局限于上皮层为m1层，癌变局限于黏膜固有层为m2层，达到或侵犯黏膜肌层为m3层，内镜下切除标本中浸润黏膜下层200 μm以内或黏膜下层上1/3者为sm1层，浸润黏膜下层200 μm以上或黏膜下层中1/3者为sm2层，浸润达到固有肌层者为sm3层[42]。癌变侵及m1和m2层，m3和sm1层及sm2和sm3层者淋巴结转移率分别为＜5%、12%～27%和36%～46%[25]。因此，局限于m1和m2层的癌变适合内镜下切除，而高频微探头EUS对于病变浸润深度的判断能够直接影响治疗策略的选择。虽然EUS对早期食管癌诊断的敏感性不高，但其对于黏膜内癌以及黏膜下浸润癌的诊断精确性分别可以达到70%～88%和83%～94%[41, 43, 44]。而总体鉴别黏膜内癌和黏膜下浸润癌的精确性、敏感性以及特异性可以分别达到74%、62%和77%[45]。
2.5 共聚焦显微内镜（CLE）
CLE是由共聚焦激光显微镜和传统电子内镜组合而成，在内镜检查的过程中将图像放大，对消化管黏膜组织实时显微成像，从而获得类似组织病理学的诊断。由于Barrett食管及早期食管腺癌组织在CLE观察下具有典型的特点，因而目前CLE最常应用于Barrett食管及相关病变的诊断，其诊断敏感性和特异性均可达95%以上[46]。瘤变的食管黏膜细胞在CLE下可表现为：细胞排列不规则、毛细血管形态迂曲及管径粗细不等[47]。这种新型内镜的出现对于内镜诊断技术的发展提供了新的思路，关于CLE的相关研究也在逐渐增多[26]。
2.6 光学相关层析技术（OCT）
OCT是探头通过光束分散器将红外线光波散射，大约一半的光波进入待检测组织，剩余光波进入移动参考镜，通过干涉仪将镜面和经组织返回的光波进行比较，组合重建后形成高分辨率的横断面图像[48]，从而对病变深度进行判定。OCT 能够穿透厚度约4 mm的组织，其应用功能类似于EUS，但其分辨率可以达到EUS的10倍以上，诊断精确度可达到92.7%，能够更清晰地显示食管壁的各层结构，包括上皮层、黏膜固有层、黏膜肌层、黏膜下层和固有肌层，对判断早期癌变浸润深度有着非常重要的临床价值[49]。而其对食管早癌浸润深度判断仍尚待进一步研究[50]。
3 食管癌及癌前病变的内镜治疗
3.1 内镜下黏膜切除术（EMR）
EMR最早于20世纪90年代初期被日本内镜专家用于治疗早期食管癌及胃癌，此后逐渐被欧美国家所接受[51-53]。EMR早期多应用于早期消化管肿瘤的治疗，而其现在已成为对局限于黏膜层的消化管肿瘤的诊断、分期及治疗的有效手段。EMR适用于不超过黏膜肌层的中分化或高分化，直径≤3 cm的癌变，主要包括注射后切除、注射抬举后切除、透明帽辅助的EMR（EMRC）以及套扎辅助的EMR（EMRL）4种技术[54, 55]。出血、穿孔为主要的术后并发症。约6.8%的患者在EMR术后可能出现较为严重的并发症[56]。对于深度为m1或m2层的早期食管癌，EMR术后5年生存率可以达到97%，能够替代外科手术作为这些癌变的首选治疗方法[57]。
3.2 内镜黏膜下切除术（ESD）
ESD是近十几年来发展最快的内镜治疗技术，已被广泛接受用于治疗无局部淋巴结转移的早期食管癌与胃癌[58]。ESD主要包括病变黏膜标记、黏膜下注射、使用电刀完整剥离病变3个流程，可使用的电刀有针状电刀、尖端绝缘电刀（IT刀）、HOOK刀、三角刀、海博刀等。由于其独特的黏膜下层剥离方法以及众多治疗器械，使得内镜治疗早期食管癌的适应证明显扩大，可以切除直径＞2 cm、深度达到m3或sm1层的早期癌变，且完整切除率可以达到90%以上[59, 60]。ESD切除早期食管癌的适应证有以下几点：① 绝对适应证：低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、黏膜内癌、无淋巴管及血管浸润、非低分化鳞癌，内镜分型为Ⅰ型或Ⅱ型；② 相对适应证：病灶直径＞2 cm、多灶性病变；③ 禁忌证：癌变浸润深度为sm1层或更深层次，内镜分型为Ⅲ型[61]。与EMR相比，ESD能够切除更深、范围更大的病变，病变切除更为完整，能够提供更为精确的病理学评估[59-62]。然而，ESD手术难度较大，手术时间长，平均手术时间据报道可以达到84 min，需要经验丰富的内镜医师才能完成[61]。同时，ESD手术风险也相对较EMR高，出血、穿孔率分别可以达到6.5%及12%[63, 64]。尽管如此，ESD仍然被公认为是目前治疗早期食管癌的首选方法。
3.3 多环黏膜切除术（MBM）
MBM是近几年发展起来的新技术，采用特殊的Dutte多环黏膜切除系统（Cook Endoscopy）将病变黏膜分次切除。该系统由具有6连发橡皮圈的透明套筒、释放手柄以及圈套器组成，操作时将目标黏膜吸入透明套筒内，释放橡皮圈形成人工假性息肉，再使用圈套器在橡皮圈下方圈套假性息肉后进行电切，如此重复将整块病变切除[65-67]。目前MBM在欧美国家主要被视为治疗Barrett食管的方法。Alvarez等[66]进行的243次治疗中1 060次MBM切除Barrett食管的前瞻性研究中发现MBM安全性很高，所有治疗均未出现穿孔，仅有3%患者出现早期出血及2%出现迟发性出血。MBM易于操作，其操作时间可较EMR缩短32%以上，虽然MBM是分次切除，但仍有研究表明MBM能够提供足够的标本的切缘深度[65, 67]。对于像中国这样食管癌高发国家，MBM因其操作简易性、有效性及安全性而在早期食管癌的治疗中发挥着非常重要的作用。
3.4 射频消融（RFA）
RFA是通过消融导管发射电磁波，直接将电磁波的热能传递至病灶黏膜，通过热效应使病灶黏膜组织变性、凝固性坏死，从而达到治疗早期食管癌及癌前病变的目的[68, 69]。这项技术能够治疗病变长度较长、范围较宽甚至累及食管全周的病变以及多发病灶，弥补了EMR、ESD以及MBM在治疗部分病变范围较大或累及食管全周、病灶多发患者中的局限性[69]。RFA治疗的深度大约在500 μm，因而其热能治疗深度并未到达黏膜下层，从而减少了治疗相关食管狭窄、穿孔的风险[69, 70]。一些临床随机试验发现，RFA治疗Barrett食管黏膜高级别上皮内瘤变的根除率可达90%[71]，3年随访上皮内瘤变根治率仍达到85%以上，术后食管狭窄率为7.6%[72]。此外，一些研究也认为，RFA治疗早期食管鳞状细胞癌以及高级别上皮内瘤变也同样有效[73, 74]。
3.5 光动力治疗（PDT）
PDT是所有内镜下早期食管癌及上皮内瘤变的消融治疗中被研究最多的技术。内镜下切除通常不适用于占据管腔1/2以上的环周病变，因为其术后造成持续性食管狭窄的风险较高，因而这部分患者则可以选择PDT[57, 75]。患者可口服或者静脉注射光敏剂，它能够被诸如肿瘤细胞一类的生长迅速的细胞选择性的摄取。恶性肿瘤细胞内的光敏剂在接收内镜前端释放的激光的直接照射后被激活，使得肿瘤细胞内自由氧形成，引起肿瘤细胞缺血坏死[76]。研究表明，PDT对于早期食管鳞状细胞癌有治疗效果，其优势在于能够简化操作，降低并发症发生率，且理论上对于病变大小及环周累及范围无明显限制[77-79]。PDT治疗早期食管鳞癌或高级别上皮内瘤变的完全缓解率可以达到87%，5年整体生存率可达到76%[79]。然而，PDT也存在一些局限性。一项长期随访研究表明，仅有不到1/3的患者在PDT成功治疗后无复发[80]。PDT的最主要缺陷在于无法获得病变组织以进行病理分析及病变精确浸润深度的判断，因而临床应用也相对较少[69]。
4 结语
内镜技术的飞速发展已经大大提高了内镜诊断和治疗早期食管癌及癌前病变的能力。除了内镜下普通光观察和化学染色，内镜电子染色、CLE等各种先进技术均能协助发现隐匿的病灶并且能为活检提供准确的定位。OCT等新的内镜诊断手段仍需要进一步的临床研究。EUS对精确评估早期食管癌的浸润深度以及是否有邻近的淋巴结转移方面必不可少，为早期食管癌的内镜下治疗提供重要的临床依据。在内镜治疗方面，EMR和内镜黏膜下剥离术是近年来发展最快、技术革命最多的内镜治疗技术，尤其是内镜黏膜下剥离术，已成为早期食管癌及癌前病变内镜下治疗的首选治疗方法。MBM是最近几年新发展的内镜治疗方式，操作简单、安全，拥有较广阔的临床应用前景，其长期疗效仍需要更多的临床研究。RFA和PDT临床应用相对较少，可应用于部分范围较广、多灶性分布的早期食管癌的内镜下治疗。
