引用本文： 卢家桀, 唐光敏, 唐红. 慢性活动性EB病毒感染临床分析. 华西医学, 2014, 29(2): 282-285. doi: 10.7507/1002-0179.20140086 复制
慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）是一种少见的发生在有免疫能力个体的严重综合征，主要表现为EB病毒（EBV）感染后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症（IM）样症状，并伴随EBV抗体的异常改变，病程中可出现严重的或致死的并发症。现将我院2008年10月－2013年1月收治的9例符合CAEBV诊断标准的病例报告如下，以期对临床诊断治疗提供一定的帮助。
1 资料与方法
1.1 一般资料
CAEBV患者9例，其中男7例，女2例；年龄15～64岁，中位年龄22岁。CAEBV的诊断标准[1]：① 临床表现：间歇性发热，淋巴结病和肝脾肿大，持续半年以上；② 血液系统损害：贫血、血小板减少、淋巴细胞减少或增多、中性粒细胞减少和多克隆丙种球蛋白病；③ 病毒学方面：EBV抗体滴度增高或阳性，包括lgG/病毒衣壳抗原（VCA）≥5 120，IgG/EBV 早期抗原（EA）≥640或EBV核抗原（EBNA）＜1︰2；受损组织或外周血中检测出EBV的DNA水平增高。
1.2 研究方法
收集患者临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查、病毒抗体以及外周血和组织中病毒DNA的检测等资料，分析CAEBV的临床表现、血生化和免疫学指标及病理学改变等特征，并对患者进行随访。
2 结果
2.1 临床表现
本组中确诊时病程7～25个月，平均13.1个月。9例患者均有程度不同的发热及肝脾肿大；6例患者有不同程度的乏力、食欲不振、恶心等消化道症状；5例患者表现为淋巴结肿大，其他表现包括：皮疹、消瘦、胸腔积液、腹腔积液、头痛、四肢关节痛及肌肉痛各3例，咽痛及黄疸各2例，干咳、鼻塞、腹胀、盗汗各1例。3例患者皮疹为水肿性暗红色斑丘疹，多分布于眼睑、前胸部及四肢。5例患者发病初期有明确的急性EBV感染的病史。
2.2 相关实验室检查和其他辅助检查结果
9例患者均存在血液系统的异常，包括贫血9例、白细胞降低7例、中性粒细胞降低6例、血小板减少6例和白细胞升高1例；乳酸脱氢酶（LDH）升高8例 （516～3 420 U/L），羟丁酸脱氢酶（HBDH）升高8例（622～2 047 U/L）；7例出现肝功能异常，其中丙氨酸转氨酶（ALT）134～543 U/L、天冬氨酸转酶（AST）81～458 U/L、谷氨酰转移酶（GGT）89～221 U/L、碱性磷酸酶（ALP）78～136 U/L，且3例患者总胆红素超过正常值，分别为58.1、101.5、188.3 mmol/L；胸部CT异常，包括胸腔积液5例、肺部片状影3例、肺内结节影3例和胸膜增厚2例；心脏彩色多普勒超声异常的包括心包积液4例；其他辅助检查异常包括：低白蛋白血症5例、血沉增快4例与尿蛋白升高2例，4例患者骨髓细胞形态学检查查见嗜血细胞。
2.3 病毒学检查结果
对患者进行的血清学检查包括EBV相关抗体和外周血EBV-DNA，结果见表 1，外周血EBV-DNA中位数为3.07×105 copies/mL。
表1
9例患者的病毒学检查结果
2.4 病理学检查结果
9例患者均进行了组织学的检查，包括淋巴结活检5例、骨髓活检4例、鼻咽部活检1例、脾切除活检1例。在5例进行淋巴结活检的患者中，2例提示淋巴结反应性增生，2例诊断为外周T细胞淋巴瘤，1例诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤；4例进行骨髓活检的患者中，2例提示骨髓增生低下，2例未见明显异常；1例进行鼻咽部活检的患者考虑诊断为自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤；1例患者脾切除后病理表现为脾脏淤血、脾门淋巴结反应性增生、脾窦组织细胞增生。3例患者淋巴结病理组织经原位杂交证实存在较多EBV包被RNA（EBER）阳性、EBV阳性的双核或多核大细胞，其中1例患者VCA-IgA与EAD-IgG阳性，外周血EBV-DNA阴性；1例患者经反复抗病毒治疗、脾切除后查VCA-IgA、EAD-IgG与外周血EBV-DNA均为阴性。
2.5 治疗及随访结果
入院后给予9例患者阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒治疗以及糖皮质激素（地塞米松、甲泼尼龙）等治疗，4例诊断为淋巴瘤的患者中有3例转入血液科化学治疗，4例考虑并发噬血细胞综合征（HPS）的患者中有1例给予地塞米松、环孢霉素和静脉输注丙种球蛋白等治疗，1例患者曾行脾切除治疗。
9例患者中6例死亡，l例住院期间死于颅内出血，l例自动出院于院外继续治疗1周时死于多脏器功能衰竭，l例2个月时死于严重HPS，1例3个月时死于肺部感染，2例诊断为淋巴瘤的患者在抗肿瘤治疗过程中1例死于肝功能衰竭，1例死于严重感染（金黄色葡萄球菌和白色念珠菌败血症）。其余3例仍在随访中，其中2例诊断为T细胞淋巴瘤的患者目前仍在抗肿瘤治疗中；另l例出院后继续抗病毒治疗，目前在门诊随访。
3 讨论
CAEBV是一种少见的疾病，病死率高，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和（或）肝脾肿大为特征，与EBV抗体不正常产生有关，以12岁以下儿童和青少年最为多见，成人感染相对少见[2-4]。
CAEBV的发病机制可能包括机体免疫系统、病毒方面及双方平衡的破坏等因素[5]。EBV 原发感染后潜伏在B淋巴细胞，使其成为静止期记忆B淋巴细胞，病毒基因由原来裂解感染时的线状环化成附加体，不再进行自主复制，临床上表现为传染性单核细胞增多症，该病具有自限性，预后较好。在个别个体EBV感染后由原来的潜伏感染状态复又进入到裂解感染状态，EBV开始大量复制，最后发展为CAEBV。CAEBV的发病关键是EBV除感染B细胞外，还感染T/NK细胞，且感染细胞克隆增生。通过CAEBV患者分离的外周血单核细胞建立细胞系，发现被EBV感染的细胞获得了极大的增殖能力，但感染途径尚不明确[5, 6]。由于EBV可使全身不同部位各种类型的淋巴细胞感染及克隆增生，使得CAEBV的临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及各个器官[5]。
CAEBV的主要临床表现为持续或间断发热、肝脾肿大、淋巴结肿大，可以有包括血液、心、肺、肾、消化道、眼睛、皮肤以及中枢神经系统等的多种并发症，一些严重并发症可危及生命，如HPS、弥漫性血管内凝血（DIC）、肝功能衰竭以及恶性肿瘤等。由于患者多有中性粒细胞减少，所以容易发生严重的细菌和真菌感染[2, 7-9]。本组9例患者均有不同程度的发热及肝脾肿大，大部分患者出现了乏力、食欲不振、恶心等消化道症状与淋巴结肿大，还有皮疹、黄疸、胸腹腔积液、心包积液、消瘦、咽痛、头痛、关节痛、肌肉痛等表现。
CAEBV可有不同程度的血液系统的异常，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等。本组中，100%（9/9）的患者存在贫血、77.8%（7/9）有白细胞减低、66.7%（6/9）有中性粒细胞减低，66.7%（6/9）有血小板减少。其他实验室检查的异常主要有肝功能异常、LDH升高、HBDH升高、低蛋白血症以及血沉增快等。辅助检查的异常发现还有胸部X线的表现异常，包括胸腔积液、肺内片状影、肺内结节影和胸膜增厚；超声心动图的异常以心包积液为突出表现。
CAEBV的诊断主要依据临床表现、EBV载量及组织病理损害等。凡临床遇到如下情况应考虑CAEBV的可能：① 诊断不明的多器官、多系统损伤；② 临床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、肾脏损害等；③ 有高度蚊虫叮咬过敏史并伴皮肤损害，外周血中出现大颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆IgE升高者提示NK细胞型CAEBV；④ 部分诊断为自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV[5]。外周血EB病毒DNA及相关抗体的检测对了解体内病毒的存在状态及临床诊断具有重要意义。EBV-DNA阳性提示病毒在宿主细胞内复制较活跃，外周血单个核细胞中EBV-DNA＞102.5 copies/mL可作为CAEBV的诊断标准。本组9例患者通过应用实时荧光定量聚合酶链式反应测定外周血单个核细胞EBV-DNA的拷贝数，发现7例患者的病毒载量明显升高，证实CAEBV确实存在EBV病毒的大量复制。此外，EB病毒编码mRNA（EBER）是病毒在宿主细胞内复制、表达的产物，EBER原位杂交检测目前被视为诊断EB病毒感染的最敏感的指标[10]。本组中2例患者虽外周血EBV-DNA阴性，但其淋巴结中仍发现EBV包被RNA（EBER）阳性、EBV阳性的双核或多核大细胞。因此，对CAEBV患者应尽可能取得病理标本进行组织学及病毒学方面的检查以明确诊断[4]。
无论成人或儿童，CAEBV 预后均不好,尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8岁以上者预后更差，50%以上患者从出现首发症状后5年内因严重并发症死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、机会性感染及淋巴组织细胞增生性噬血细胞综合征等[5, 7]。本组9例患者病死率高达66.6%（6/9），4例EBV相关HPS患者中1例死于HPS，4例患者在病程中出现非霍奇金淋巴瘤，其中2例死亡。因此，HPS在CAEBV患者中较常见，应予以重视。同时，对尚未合并恶性疾病的CAEBV的患者长期随访很重要。
目前对CAEBV感染尚无满意的治疗措施，国际上多采用综合治疗，但尚未形成统一有效的治疗方案[11, 12]。研究表明，CAEBV时，与裂解感染有关基因无表达，提示常规抗病毒药物不适用，因为这些药物主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制[9]。α干扰素和γ干扰素具有抗病毒作用，可清除EBV和EBV感染的细胞，治疗CAEBV患者可使其病情短期得到缓解[13, 14]，但尚无长期疗效的报告。曾有研究认为白细胞介素-2可诱导EBV特异性细胞毒性T细胞产生，对40%的CAEBV患者有效[15]，但此报道的患者大部分无效[10]。严重病例若合并HPS者可应用包括依托泊苷（VP-16）、激素和环孢素A在内的免疫化学治疗，短期内可减轻或控制症状，但仍不能达到治愈的效果，病情会持续进展[17]。CAEBV感染治疗根本在于重建机体对EBV的有效免疫，彻底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞。输注自体或供体EBV特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前景的治疗[18-21]。但因CAEBV患者常有多器官损害及严重并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大。
综上所述，CAEBV临床表现复杂多样，但绝大多数患者均有长期持续或间断发热，伴有淋巴结和肝脾肿大，所以临床上对有以上表现但没有明确病因的患者，应高度警惕CAEBV的可能，应进一步作病毒学及组织学的检查。同时，CAEBV伴有各系统严重并发症，目前尚缺乏统一有效的治疗方案，预后差，病死率高，应引起临床医师的关注，早期发现并给予适当治疗，以期延长患者生命并提高其生存质量。
慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）是一种少见的发生在有免疫能力个体的严重综合征，主要表现为EB病毒（EBV）感染后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症（IM）样症状，并伴随EBV抗体的异常改变，病程中可出现严重的或致死的并发症。现将我院2008年10月－2013年1月收治的9例符合CAEBV诊断标准的病例报告如下，以期对临床诊断治疗提供一定的帮助。
1 资料与方法
1.1 一般资料
CAEBV患者9例，其中男7例，女2例；年龄15～64岁，中位年龄22岁。CAEBV的诊断标准[1]：① 临床表现：间歇性发热，淋巴结病和肝脾肿大，持续半年以上；② 血液系统损害：贫血、血小板减少、淋巴细胞减少或增多、中性粒细胞减少和多克隆丙种球蛋白病；③ 病毒学方面：EBV抗体滴度增高或阳性，包括lgG/病毒衣壳抗原（VCA）≥5 120，IgG/EBV 早期抗原（EA）≥640或EBV核抗原（EBNA）＜1︰2；受损组织或外周血中检测出EBV的DNA水平增高。
1.2 研究方法
收集患者临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查、病毒抗体以及外周血和组织中病毒DNA的检测等资料，分析CAEBV的临床表现、血生化和免疫学指标及病理学改变等特征，并对患者进行随访。
2 结果
2.1 临床表现
本组中确诊时病程7～25个月，平均13.1个月。9例患者均有程度不同的发热及肝脾肿大；6例患者有不同程度的乏力、食欲不振、恶心等消化道症状；5例患者表现为淋巴结肿大，其他表现包括：皮疹、消瘦、胸腔积液、腹腔积液、头痛、四肢关节痛及肌肉痛各3例，咽痛及黄疸各2例，干咳、鼻塞、腹胀、盗汗各1例。3例患者皮疹为水肿性暗红色斑丘疹，多分布于眼睑、前胸部及四肢。5例患者发病初期有明确的急性EBV感染的病史。
2.2 相关实验室检查和其他辅助检查结果
9例患者均存在血液系统的异常，包括贫血9例、白细胞降低7例、中性粒细胞降低6例、血小板减少6例和白细胞升高1例；乳酸脱氢酶（LDH）升高8例 （516～3 420 U/L），羟丁酸脱氢酶（HBDH）升高8例（622～2 047 U/L）；7例出现肝功能异常，其中丙氨酸转氨酶（ALT）134～543 U/L、天冬氨酸转酶（AST）81～458 U/L、谷氨酰转移酶（GGT）89～221 U/L、碱性磷酸酶（ALP）78～136 U/L，且3例患者总胆红素超过正常值，分别为58.1、101.5、188.3 mmol/L；胸部CT异常，包括胸腔积液5例、肺部片状影3例、肺内结节影3例和胸膜增厚2例；心脏彩色多普勒超声异常的包括心包积液4例；其他辅助检查异常包括：低白蛋白血症5例、血沉增快4例与尿蛋白升高2例，4例患者骨髓细胞形态学检查查见嗜血细胞。
2.3 病毒学检查结果
对患者进行的血清学检查包括EBV相关抗体和外周血EBV-DNA，结果见表 1，外周血EBV-DNA中位数为3.07×105 copies/mL。
表1
9例患者的病毒学检查结果
2.4 病理学检查结果
9例患者均进行了组织学的检查，包括淋巴结活检5例、骨髓活检4例、鼻咽部活检1例、脾切除活检1例。在5例进行淋巴结活检的患者中，2例提示淋巴结反应性增生，2例诊断为外周T细胞淋巴瘤，1例诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤；4例进行骨髓活检的患者中，2例提示骨髓增生低下，2例未见明显异常；1例进行鼻咽部活检的患者考虑诊断为自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤；1例患者脾切除后病理表现为脾脏淤血、脾门淋巴结反应性增生、脾窦组织细胞增生。3例患者淋巴结病理组织经原位杂交证实存在较多EBV包被RNA（EBER）阳性、EBV阳性的双核或多核大细胞，其中1例患者VCA-IgA与EAD-IgG阳性，外周血EBV-DNA阴性；1例患者经反复抗病毒治疗、脾切除后查VCA-IgA、EAD-IgG与外周血EBV-DNA均为阴性。
2.5 治疗及随访结果
入院后给予9例患者阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒治疗以及糖皮质激素（地塞米松、甲泼尼龙）等治疗，4例诊断为淋巴瘤的患者中有3例转入血液科化学治疗，4例考虑并发噬血细胞综合征（HPS）的患者中有1例给予地塞米松、环孢霉素和静脉输注丙种球蛋白等治疗，1例患者曾行脾切除治疗。
9例患者中6例死亡，l例住院期间死于颅内出血，l例自动出院于院外继续治疗1周时死于多脏器功能衰竭，l例2个月时死于严重HPS，1例3个月时死于肺部感染，2例诊断为淋巴瘤的患者在抗肿瘤治疗过程中1例死于肝功能衰竭，1例死于严重感染（金黄色葡萄球菌和白色念珠菌败血症）。其余3例仍在随访中，其中2例诊断为T细胞淋巴瘤的患者目前仍在抗肿瘤治疗中；另l例出院后继续抗病毒治疗，目前在门诊随访。
3 讨论
CAEBV是一种少见的疾病，病死率高，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和（或）肝脾肿大为特征，与EBV抗体不正常产生有关，以12岁以下儿童和青少年最为多见，成人感染相对少见[2-4]。
CAEBV的发病机制可能包括机体免疫系统、病毒方面及双方平衡的破坏等因素[5]。EBV 原发感染后潜伏在B淋巴细胞，使其成为静止期记忆B淋巴细胞，病毒基因由原来裂解感染时的线状环化成附加体，不再进行自主复制，临床上表现为传染性单核细胞增多症，该病具有自限性，预后较好。在个别个体EBV感染后由原来的潜伏感染状态复又进入到裂解感染状态，EBV开始大量复制，最后发展为CAEBV。CAEBV的发病关键是EBV除感染B细胞外，还感染T/NK细胞，且感染细胞克隆增生。通过CAEBV患者分离的外周血单核细胞建立细胞系，发现被EBV感染的细胞获得了极大的增殖能力，但感染途径尚不明确[5, 6]。由于EBV可使全身不同部位各种类型的淋巴细胞感染及克隆增生，使得CAEBV的临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及各个器官[5]。
CAEBV的主要临床表现为持续或间断发热、肝脾肿大、淋巴结肿大，可以有包括血液、心、肺、肾、消化道、眼睛、皮肤以及中枢神经系统等的多种并发症，一些严重并发症可危及生命，如HPS、弥漫性血管内凝血（DIC）、肝功能衰竭以及恶性肿瘤等。由于患者多有中性粒细胞减少，所以容易发生严重的细菌和真菌感染[2, 7-9]。本组9例患者均有不同程度的发热及肝脾肿大，大部分患者出现了乏力、食欲不振、恶心等消化道症状与淋巴结肿大，还有皮疹、黄疸、胸腹腔积液、心包积液、消瘦、咽痛、头痛、关节痛、肌肉痛等表现。
CAEBV可有不同程度的血液系统的异常，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等。本组中，100%（9/9）的患者存在贫血、77.8%（7/9）有白细胞减低、66.7%（6/9）有中性粒细胞减低，66.7%（6/9）有血小板减少。其他实验室检查的异常主要有肝功能异常、LDH升高、HBDH升高、低蛋白血症以及血沉增快等。辅助检查的异常发现还有胸部X线的表现异常，包括胸腔积液、肺内片状影、肺内结节影和胸膜增厚；超声心动图的异常以心包积液为突出表现。
CAEBV的诊断主要依据临床表现、EBV载量及组织病理损害等。凡临床遇到如下情况应考虑CAEBV的可能：① 诊断不明的多器官、多系统损伤；② 临床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、肾脏损害等；③ 有高度蚊虫叮咬过敏史并伴皮肤损害，外周血中出现大颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆IgE升高者提示NK细胞型CAEBV；④ 部分诊断为自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV[5]。外周血EB病毒DNA及相关抗体的检测对了解体内病毒的存在状态及临床诊断具有重要意义。EBV-DNA阳性提示病毒在宿主细胞内复制较活跃，外周血单个核细胞中EBV-DNA＞102.5 copies/mL可作为CAEBV的诊断标准。本组9例患者通过应用实时荧光定量聚合酶链式反应测定外周血单个核细胞EBV-DNA的拷贝数，发现7例患者的病毒载量明显升高，证实CAEBV确实存在EBV病毒的大量复制。此外，EB病毒编码mRNA（EBER）是病毒在宿主细胞内复制、表达的产物，EBER原位杂交检测目前被视为诊断EB病毒感染的最敏感的指标[10]。本组中2例患者虽外周血EBV-DNA阴性，但其淋巴结中仍发现EBV包被RNA（EBER）阳性、EBV阳性的双核或多核大细胞。因此，对CAEBV患者应尽可能取得病理标本进行组织学及病毒学方面的检查以明确诊断[4]。
无论成人或儿童，CAEBV 预后均不好,尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8岁以上者预后更差，50%以上患者从出现首发症状后5年内因严重并发症死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、机会性感染及淋巴组织细胞增生性噬血细胞综合征等[5, 7]。本组9例患者病死率高达66.6%（6/9），4例EBV相关HPS患者中1例死于HPS，4例患者在病程中出现非霍奇金淋巴瘤，其中2例死亡。因此，HPS在CAEBV患者中较常见，应予以重视。同时，对尚未合并恶性疾病的CAEBV的患者长期随访很重要。
目前对CAEBV感染尚无满意的治疗措施，国际上多采用综合治疗，但尚未形成统一有效的治疗方案[11, 12]。研究表明，CAEBV时，与裂解感染有关基因无表达，提示常规抗病毒药物不适用，因为这些药物主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制[9]。α干扰素和γ干扰素具有抗病毒作用，可清除EBV和EBV感染的细胞，治疗CAEBV患者可使其病情短期得到缓解[13, 14]，但尚无长期疗效的报告。曾有研究认为白细胞介素-2可诱导EBV特异性细胞毒性T细胞产生，对40%的CAEBV患者有效[15]，但此报道的患者大部分无效[10]。严重病例若合并HPS者可应用包括依托泊苷（VP-16）、激素和环孢素A在内的免疫化学治疗，短期内可减轻或控制症状，但仍不能达到治愈的效果，病情会持续进展[17]。CAEBV感染治疗根本在于重建机体对EBV的有效免疫，彻底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞。输注自体或供体EBV特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前景的治疗[18-21]。但因CAEBV患者常有多器官损害及严重并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大。
综上所述，CAEBV临床表现复杂多样，但绝大多数患者均有长期持续或间断发热，伴有淋巴结和肝脾肿大，所以临床上对有以上表现但没有明确病因的患者，应高度警惕CAEBV的可能，应进一步作病毒学及组织学的检查。同时，CAEBV伴有各系统严重并发症，目前尚缺乏统一有效的治疗方案，预后差，病死率高，应引起临床医师的关注，早期发现并给予适当治疗，以期延长患者生命并提高其生存质量。
