引用本文： 王安伟, 李俊峰, 高金全, 刘瑶, 严仕华. 瑞替普酶院前溶栓治疗急性ST段抬高性心肌梗死临床疗效及安全性观察. 华西医学, 2014, 29(2): 243-245. doi: 10.7507/1002-0179.20140075 复制
急性心肌梗死是由于冠状动脉斑块破裂致血流中断，发生持久而严重的心肌缺血导致心肌急性坏死。其发生率、病死率均较高。目前在基层医院，由于各方面的原因，患者无法及时进行急诊经皮冠状动脉介入治疗。应用溶栓治疗开通闭塞血管，仍是急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）再灌注治疗的重要手段[1, 2]。现就我院2010年9月－2012年12月采用瑞替普酶（r-PA）于院前溶栓治疗STEMI患者的疗效及安全性报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年9月－2012年12月我院胸痛绿色通道120救护车接回或自行送至急诊科的STEMI患者22例，分别于120救护车上（3例）和（或）急诊科（19例）即开始溶栓治疗，作为院前溶栓组，其中男13例，女9例；年龄39～73岁，平均（51.5 ± 10.5）岁；心肌梗死部位：前壁8例、侧壁4例、下壁10例；发病至溶栓时间（226 ± 110）min。选择同期入院后溶栓治疗的STEMI患者40例作为院内溶栓组，其中男26例，女14例；年龄41～75岁，平均（52.6 ± 10.5）岁；梗死部位：前壁14例，侧壁7例，下壁19例；发病至溶栓时间（354 ± 172）min。两组患者的临床资料除发病至溶栓时间外均具有可比性（P＞0.05）。
1.2 纳入标准
所有患者诊断标准、溶栓适应证及禁忌证均符合“STEMI溶栓治疗参考方案”确定标准[3]。主要包括：① 胸痛持续时间≥30 min，应用硝酸甘油症状不能缓解；② 心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV；③ 年龄≤75岁，性别不限；④ 发病时间均在12 h以内；⑤ 无溶栓禁忌证，患者家属签署溶栓同意书。
1.3 排除标准
① 高血压经降压治疗后血压仍≥180/100 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；② 怀疑主动脉夹层；③ 有脑出血史，或半年内有缺血性脑卒中史；④ 出血性疾病或有出血倾向者；⑤ 严重肝、肾功能障碍及进展性疾病者；⑥ 2周内有活动性出血，做过外科手术或活体组织检查；⑦ 心肺复苏术后，有外伤史或不能实施压迫止血的血管穿刺等。
1.4 治疗方法
两组吸氧、镇静及止痛等一般治疗措施相同，溶栓前均立即嚼服阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷300 mg，后口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，一旦作出诊断即刻予瑞替普酶18 mg加于生理盐水10 mL中静脉推注，时间＞3 min，30 min后重复上述剂量，其他治疗（包括低分子肝素、硝酸酯类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等）两组亦一致。
1.5 监测项目
观察患者溶栓后胸痛症状是否减轻或消失；溶栓开始每半小时复查一次心电图至4 h；每隔2～4 h采血监测肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶及肌钙蛋白至24 h；监测出凝血时间；观察各种出血的发生率如：皮肤黏膜、牙龈、消化道及颅内有无出血等；临床复合事件如心力衰竭、低血压、心律失常及死亡等。
1.6 溶栓成功标准
采用以下指标判断溶栓是否成功：① 开始溶栓治疗2 h内，胸痛明显减轻或消失；② 开始输入溶栓药物2 h内，抬高的ST段迅速下降超过50%；③ 溶栓2 h内出现再灌注心律失常：加速性室性自主心律、阵发性室性心动过速或心室颤动，一过性心动过缓或伴低血压；④ 血清酶肌酸磷酸激酶同工酶峰值提前在发病后14 h内，或肌酸磷酸激酶峰值提前在发病后16 h以内。以上4项标准中符合2项或以上者判断为血管再通，其中② 、④ 项最为重要[4]，但仅有① 、③ 两项不能确诊。
1.7 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组溶栓后血管再通率比较
溶栓治疗后2 h临床指标判断血管再通率见表 1。院前组溶栓开始后1、2 h血管再通率均高于院内组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1
两组溶栓后1、2 h后血管再通率比较
2.2 两组主要临床事件发生率
两组各主要临床事件发生率（包括病死率）比较差异无统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表2
两组患者临床事件发生率比较[例（%）]
3 讨论
冠心病是危害人类健康的主要心血管疾病，其发病率有逐年上升趋势，STEMI为其严重急症之一，易并发心力衰竭、恶性心律失常，病死率极高。STEMI病理生理机制是在冠状动脉粥样硬化基础上，斑块发生破裂，血小板激活，冠状动脉痉挛及血栓形成，血管完全阻塞，导致心肌缺血坏死[5]。治疗的宗旨是在有限的时间窗内尽早、尽快、充分而持久地开通梗死相关血管，尽快恢复冠状动脉血运，挽救濒死心肌，尽量保护心室功能。虽然急诊经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术为其最有效的方法，但由于准备时间相对较长，人员及设备要求较高，不可能立即进行手术，且价格昂贵，易延误有效治疗时间。而院前溶栓治疗简便易行且足够安全[6]，可以缩短再灌注时间60 min以上，与直接经皮冠状动脉介入治疗比较，院前溶栓可以降低1年及5年病死率，从而降低STEMI病死率，改善幸存者心功能，对减少需紧急冠状动脉成形术比例及改善存活者长期预后和生活质量十分重要[7]。
近年来新型溶栓药物的研发提高了血管开通率和安全性[8]，r-PA是一种重组人组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的单链非糖基缺失变异体，是目前国内上市的唯一第3代溶栓药物，只含有t-PA的K2区和P区，缺失E区。K2区的存在使r-PA具有很强的纤维蛋白选择性，可优先激活与纤维蛋白相结合的纤维蛋白溶酶原，缺失E区则无与纤维蛋白的亲和力，导致其半衰期延长，静脉推注时的血浆半衰期为11～16 min，溶栓作用增强约5.3倍[9]。动物实验表明，r-PA与t-PA相比，能够更快地达到再灌注，引起的出血危险最小[10]。与市场上的溶栓药物相比，r-PA起效快，给药方便，无需根据体质量调节剂量，更适宜院前溶栓治疗，特别是在120救护车上进行。本研究结合我院胸痛绿色通道，以r-PA院前及院内溶栓治疗STEMI，观察两组发病至溶栓时间、冠状动脉再通率及不良反应。结果显示，其院前组发病至溶栓时间（226 ± 110）min，院内组发病至溶栓时间（354 ±172）min，院前组发病至溶栓时间明显提前于院内组，院前组可以显著缩短血管开通时间[11]，两者比较差异有统计学意义。院前组溶栓1、2 h后血管再通率分别为68.2%、86.4%，院内组溶栓1、2 h后血管再通率分别为57.5%、77.5%，结果表明溶栓后1、2 h冠状动脉血管开通率明显高于院内组，其结论与相关文献报道一致[12]，由此说明r-PA溶栓院前组冠状动脉再通率高于院内组。
出血是溶栓治疗最常见的不良反应，RAPID-2试验结果显示，r-PA脑出血发生率为1.2%[13]，本研究两组均无颅内出血发生，分析可能与样本数量少有关，院前组消化道出血发生率为4.5%，院内组为5.0%，两组之间差异无统计学意义，给予质子泵抑制剂制酸治疗后出血停止。院前组心律失常发生率为31.8%，高于院内组27.5%，考虑与院前组的冠状动脉再通率高有关，而心力衰竭、低血压两组分别是院前组为9.1%、13.6%，院内组为15.0%、27.5%，两者之间无明显差异，均经扩容或静滴多巴胺后短期恢复正常。两组病死率分别为4.5%、7.5%，院内组稍高，但差异无统计学意义，与文献报道的急性期病死率15%～20%相比偏低，充分说明r-PA院前溶栓既安全又有效，可以明显降低STEMI病死率。
综上，r-PA院前溶栓治疗STEMI冠状动脉再通率高、给药方便、不良反应轻，是一种高效而安全的治疗STEMI的比较理想的溶栓药物。本研究样本数量较少，为更好探究r-PA在院前溶栓治疗STEMI中获益与风险，尚有待更大规模的临床研究。
急性心肌梗死是由于冠状动脉斑块破裂致血流中断，发生持久而严重的心肌缺血导致心肌急性坏死。其发生率、病死率均较高。目前在基层医院，由于各方面的原因，患者无法及时进行急诊经皮冠状动脉介入治疗。应用溶栓治疗开通闭塞血管，仍是急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）再灌注治疗的重要手段[1, 2]。现就我院2010年9月－2012年12月采用瑞替普酶（r-PA）于院前溶栓治疗STEMI患者的疗效及安全性报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年9月－2012年12月我院胸痛绿色通道120救护车接回或自行送至急诊科的STEMI患者22例，分别于120救护车上（3例）和（或）急诊科（19例）即开始溶栓治疗，作为院前溶栓组，其中男13例，女9例；年龄39～73岁，平均（51.5 ± 10.5）岁；心肌梗死部位：前壁8例、侧壁4例、下壁10例；发病至溶栓时间（226 ± 110）min。选择同期入院后溶栓治疗的STEMI患者40例作为院内溶栓组，其中男26例，女14例；年龄41～75岁，平均（52.6 ± 10.5）岁；梗死部位：前壁14例，侧壁7例，下壁19例；发病至溶栓时间（354 ± 172）min。两组患者的临床资料除发病至溶栓时间外均具有可比性（P＞0.05）。
1.2 纳入标准
所有患者诊断标准、溶栓适应证及禁忌证均符合“STEMI溶栓治疗参考方案”确定标准[3]。主要包括：① 胸痛持续时间≥30 min，应用硝酸甘油症状不能缓解；② 心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV；③ 年龄≤75岁，性别不限；④ 发病时间均在12 h以内；⑤ 无溶栓禁忌证，患者家属签署溶栓同意书。
1.3 排除标准
① 高血压经降压治疗后血压仍≥180/100 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；② 怀疑主动脉夹层；③ 有脑出血史，或半年内有缺血性脑卒中史；④ 出血性疾病或有出血倾向者；⑤ 严重肝、肾功能障碍及进展性疾病者；⑥ 2周内有活动性出血，做过外科手术或活体组织检查；⑦ 心肺复苏术后，有外伤史或不能实施压迫止血的血管穿刺等。
1.4 治疗方法
两组吸氧、镇静及止痛等一般治疗措施相同，溶栓前均立即嚼服阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷300 mg，后口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，一旦作出诊断即刻予瑞替普酶18 mg加于生理盐水10 mL中静脉推注，时间＞3 min，30 min后重复上述剂量，其他治疗（包括低分子肝素、硝酸酯类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等）两组亦一致。
1.5 监测项目
观察患者溶栓后胸痛症状是否减轻或消失；溶栓开始每半小时复查一次心电图至4 h；每隔2～4 h采血监测肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶及肌钙蛋白至24 h；监测出凝血时间；观察各种出血的发生率如：皮肤黏膜、牙龈、消化道及颅内有无出血等；临床复合事件如心力衰竭、低血压、心律失常及死亡等。
1.6 溶栓成功标准
采用以下指标判断溶栓是否成功：① 开始溶栓治疗2 h内，胸痛明显减轻或消失；② 开始输入溶栓药物2 h内，抬高的ST段迅速下降超过50%；③ 溶栓2 h内出现再灌注心律失常：加速性室性自主心律、阵发性室性心动过速或心室颤动，一过性心动过缓或伴低血压；④ 血清酶肌酸磷酸激酶同工酶峰值提前在发病后14 h内，或肌酸磷酸激酶峰值提前在发病后16 h以内。以上4项标准中符合2项或以上者判断为血管再通，其中② 、④ 项最为重要[4]，但仅有① 、③ 两项不能确诊。
1.7 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组溶栓后血管再通率比较
溶栓治疗后2 h临床指标判断血管再通率见表 1。院前组溶栓开始后1、2 h血管再通率均高于院内组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1
两组溶栓后1、2 h后血管再通率比较
2.2 两组主要临床事件发生率
两组各主要临床事件发生率（包括病死率）比较差异无统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表2
两组患者临床事件发生率比较[例（%）]
3 讨论
冠心病是危害人类健康的主要心血管疾病，其发病率有逐年上升趋势，STEMI为其严重急症之一，易并发心力衰竭、恶性心律失常，病死率极高。STEMI病理生理机制是在冠状动脉粥样硬化基础上，斑块发生破裂，血小板激活，冠状动脉痉挛及血栓形成，血管完全阻塞，导致心肌缺血坏死[5]。治疗的宗旨是在有限的时间窗内尽早、尽快、充分而持久地开通梗死相关血管，尽快恢复冠状动脉血运，挽救濒死心肌，尽量保护心室功能。虽然急诊经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术为其最有效的方法，但由于准备时间相对较长，人员及设备要求较高，不可能立即进行手术，且价格昂贵，易延误有效治疗时间。而院前溶栓治疗简便易行且足够安全[6]，可以缩短再灌注时间60 min以上，与直接经皮冠状动脉介入治疗比较，院前溶栓可以降低1年及5年病死率，从而降低STEMI病死率，改善幸存者心功能，对减少需紧急冠状动脉成形术比例及改善存活者长期预后和生活质量十分重要[7]。
近年来新型溶栓药物的研发提高了血管开通率和安全性[8]，r-PA是一种重组人组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的单链非糖基缺失变异体，是目前国内上市的唯一第3代溶栓药物，只含有t-PA的K2区和P区，缺失E区。K2区的存在使r-PA具有很强的纤维蛋白选择性，可优先激活与纤维蛋白相结合的纤维蛋白溶酶原，缺失E区则无与纤维蛋白的亲和力，导致其半衰期延长，静脉推注时的血浆半衰期为11～16 min，溶栓作用增强约5.3倍[9]。动物实验表明，r-PA与t-PA相比，能够更快地达到再灌注，引起的出血危险最小[10]。与市场上的溶栓药物相比，r-PA起效快，给药方便，无需根据体质量调节剂量，更适宜院前溶栓治疗，特别是在120救护车上进行。本研究结合我院胸痛绿色通道，以r-PA院前及院内溶栓治疗STEMI，观察两组发病至溶栓时间、冠状动脉再通率及不良反应。结果显示，其院前组发病至溶栓时间（226 ± 110）min，院内组发病至溶栓时间（354 ±172）min，院前组发病至溶栓时间明显提前于院内组，院前组可以显著缩短血管开通时间[11]，两者比较差异有统计学意义。院前组溶栓1、2 h后血管再通率分别为68.2%、86.4%，院内组溶栓1、2 h后血管再通率分别为57.5%、77.5%，结果表明溶栓后1、2 h冠状动脉血管开通率明显高于院内组，其结论与相关文献报道一致[12]，由此说明r-PA溶栓院前组冠状动脉再通率高于院内组。
出血是溶栓治疗最常见的不良反应，RAPID-2试验结果显示，r-PA脑出血发生率为1.2%[13]，本研究两组均无颅内出血发生，分析可能与样本数量少有关，院前组消化道出血发生率为4.5%，院内组为5.0%，两组之间差异无统计学意义，给予质子泵抑制剂制酸治疗后出血停止。院前组心律失常发生率为31.8%，高于院内组27.5%，考虑与院前组的冠状动脉再通率高有关，而心力衰竭、低血压两组分别是院前组为9.1%、13.6%，院内组为15.0%、27.5%，两者之间无明显差异，均经扩容或静滴多巴胺后短期恢复正常。两组病死率分别为4.5%、7.5%，院内组稍高，但差异无统计学意义，与文献报道的急性期病死率15%～20%相比偏低，充分说明r-PA院前溶栓既安全又有效，可以明显降低STEMI病死率。
综上，r-PA院前溶栓治疗STEMI冠状动脉再通率高、给药方便、不良反应轻，是一种高效而安全的治疗STEMI的比较理想的溶栓药物。本研究样本数量较少，为更好探究r-PA在院前溶栓治疗STEMI中获益与风险，尚有待更大规模的临床研究。
