引用本文： 郭少峰, 王小明, 赵金华, 颜浩, 吴雪梅, 文利君, 代武装, 黄媛. 雌激素受体和孕激素受体表达与乳腺癌临床病理相关性分析. 华西医学, 2014, 29(1): 47-50. doi: 10.7507/1002-0179.20140013 复制
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，目前我国女性乳腺癌的发病率逐渐增加，且呈年轻化趋势。每年因乳腺癌死亡的妇女约1.3万人，乳腺癌已跃居我国女性恶性肿瘤发病首位[1]。乳腺癌是激素依赖型肿瘤，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达情况是指导乳腺癌内分泌治疗的主要因素，也是判断乳腺癌预后的指标之一。本研究通过收集我院2011年9月－2012年9月105例乳腺癌患者，分析ER、PR表达与乳腺癌临床病理因素之间的关系，探究其在乳腺癌发生、发展及预后中的意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
乳腺癌患者105例，均为女性，年龄30～71岁，平均51.6岁。所有患者术前均未进行放射、化学及内分泌治疗。所有患者均经病理学检查确诊。
1.2 ER、PR表达检测
试剂为购自福州迈新公司的即用型ER、PR、表皮生长因子受体2（C-erbB-2）单克隆抗体，采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法，3，3-二氨基联苯胺显色检测。ER阳性结果判定参照半定量积分法：① 阳性细胞率：无细胞显色或显色细胞百分比＜5%为0分，5%～25%的细胞显色为1分，25%～50%的细胞显色为2分，≥50%的细胞显色为3分。② 染色情况：显色不清为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，深褐色为3分。综合评分0～1分为阴性（－），2～3分为弱阳性（+），4～5分为中度阳性（++）， ＞5分为强阳性（+++）。PR阳性结果判定标准为肿瘤细胞核内均匀棕黄色颗粒，阳性细胞百分比≥5%。
C-erbB-2阳性判定根据肿瘤细胞膜着色强度和比例来确定，肿瘤细胞无着色为0分；任何比例的肿瘤细胞显示弱的不完整的细胞膜着色或＜10%的肿瘤细胞显示弱的完整的细胞膜着色为1分；≥10%的肿瘤细胞显示弱的或中度完整细胞膜着色，或＜30%的肿瘤细胞显示一致的强的完整的细胞膜着色为2分；≥30%的肿瘤细胞显示一致的、强的完整的细胞膜着色为3分[2]。本研究中采用≥2分为阳性。
1.3 分析指标
包括年龄、月经初潮年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤病理类型、临床分期、组织学分级及癌旁乳腺组织的病理改变[导管上皮非典型增生（ADH）、导管上皮普通型增生（UDH）、无ADH、UDH]。癌旁组织取自距肿瘤边缘2 cm处乳腺组织。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计学处理，两组属性的关联性分析采用列联表的独立性χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 ER、PR、C-erbB-2在乳腺癌中的阳性表达率及其相互关系
105例患者中ER、PR、C-erbB-2阳性表达率分别为58.1%（61/105）、49.5%（52/105）、59.0%（62/105）。ER与PR阳性表达率呈正相关（χ2=5.247，P=0.022），见表 1。ER与PR阳性表达一致率为60.1%（64/105），不一致率为39.9%（41/105），C-erbB-2与ER、PR阳性表达一致率呈负相关（χ2=5.630，P=0.018）。见表 2。
表1
ER、PR表达之间的关系[n=105，例（%）]
表2
ER、PR表达一致率与C-erbB-2之间的关系[例（%）]
2.2 ER、PR、C-erbB-2表达与乳腺癌各临床病理指标之间的关系
ER总阳性表达率与患者年龄、肿瘤部位及大小、月经初潮年龄、病理学类型、临床分期无相关性（P＞0.05），与组织学分级、淋巴结转移有相关性（P＜0.05）。ER不同强度阳性表达、PR阳性表达与各临床病理因素比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。C-erbB-2阳性表达与淋巴结转移呈正相关（P＜0.05）。见表 3。
表3
ER表达与临床病理各因素之间的关系比较
3 讨论
ER、PR是存在于正常乳腺上皮细胞的性激素受体。ER是核受体蛋白超家族中的重要成员，属于配体激活的转录因子，其最重要的作用是调节癌变基因与肿瘤抑制基因的表达，从而诱导或抑制肿瘤的发生。ER基因突变也可能导致乳腺癌，这可能与突变后ER对雌激素的敏感性大大增强，从而导致细胞增殖，诱发乳腺癌有关。PR与ER核受体一样，可以配体或非配体方式通过与共活化分子和共抑制分子相互作用增强或抑制其转录活性，促进或抑制靶向基因转录，最终诱导或抑制癌的发生。当乳腺组织细胞发生癌变时，ER、PR可能丢失也可能保留，性激素受体保留者其肿瘤细胞的生长与增殖仍受内分泌调控，为激素依赖型乳腺癌；若ER、PR丢失，肿瘤生长增殖不受内分泌调控，其内分泌治疗的有效率也不足10%[3]。乳腺癌患者中约有2/3可表达ER基因，ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗有效率为50%～60%，而ER、PR均阳性者的乳腺癌内分泌治疗有效率为70%～80%[3]。已有研究结果提示浸润性乳腺癌阶段PR的阳性率约在50%～70%[4]，基本上与ER接近，PR的表达被认为是一个完整的ER信号传导通路的标志。本研究中，ER、PR阳性表达率分别为58.1%、49.5%，二者表达率比较接近，统计结果显示ER表达与PR表达呈正相关，这可能说明ER、PR的表达具有协同性特点，而不是独立的乳腺癌疗效和预后因素。但是也有观点认为PR状态是独立于ER状态的预测指标[5]，特别是对于绝经前的乳腺癌患者[6]。
有学者认为激素受体的表达情况决定了患者对内分泌治疗的反应性，是治疗方案选择的一个决定因素[7]。但也有研究报道，ER表达阳性的乳腺癌中，仍有40%的患者对内分泌治疗无效[8]。多数学者认为这与肿瘤基因关系密切，C-erbB-2是一种原癌基因，正常情况下处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当因某些体内外因素被激活后，具有肿瘤转化活性，产物过度表达，可增强细胞的运动能力，从而促进肿瘤侵袭和转移，常提示肿瘤恶性度高，预后差[9]。本研究C-erbB-2与ER、PR表达一致率有相关性，且呈负相关，与Stead等[10]和Ariga等[11]研究结果一致。这可能与C-erbB-2的过表达关闭了激素调控系统有关，使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致ER、PR结构功能出现某些缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长的特征，显示出癌细胞的分化降低和停滞，此类乳腺癌不能对内分泌治疗产生反应。本研究中C-erbB-2阳性表达与淋巴结转移呈正相关，与有关研究结果一致，提示C-erbB-2不仅可作为靶向治疗的靶点，还与预后关系密切，可作为预后判断的指标之一[12]。
本研究结果显示，ER表达与患者年龄、月经初潮年龄、肿瘤部位、大小、病理学类型、临床分期等无关，与淋巴结转移及组织学分级有关。国内文献关于此类的报道不尽相同，郭丽英等[13]研究中ER表达与组织学分级、腋窝淋巴结转移差异有统计学意义，与本文研究结果一致。乳腺癌组织学分级代表其分化程度，组织学分化差其恶性程度高，淋巴结转移与预后有关，由此说明乳腺癌雌激素表达与乳腺癌临床预后有一定关系。但也有研究则认为ER表达在淋巴结转移方面差异无统计学意义[14, 15]。究其原因可能与各项研究纳入标准不一致如ER阳性的判读标准等因素有关。本研究同时检测ER不同阳性强度与各临床因素关系，结果差异无统计学意义，可能与样本例数较少有一定关系，需大宗病例进一步讨论。癌旁组织在各项激素表达比较中差异均无统计学意义，但癌旁组织病理学形态表现为ADH、UDH者共占62.9%，表明乳腺癌患者不但肿瘤区发生克隆性增生，其变化也会累及肿瘤旁区域乳腺上皮细胞发生增生或不典型增生，阚秀等[16]研究中癌旁ADH检出率达65.1%，认为ADH与癌的发生具有密切关系。同时有文献报道抗雌激素治疗可降低ADH的程度，这种治疗策略可能会显著降低高危女性发生浸润性乳腺癌的风险[17]，也说明癌旁组织病理学改变与患者体内雌激素质和量的改变有关，在乳腺癌发生发展中具有一定的意义，关于其在乳腺癌诊断和治疗中的应用有待进一步的研究证实。
总之，性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要作用，联合检测ER、PR对乳腺癌内分泌治疗及疗效预后评估更有意义。
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，目前我国女性乳腺癌的发病率逐渐增加，且呈年轻化趋势。每年因乳腺癌死亡的妇女约1.3万人，乳腺癌已跃居我国女性恶性肿瘤发病首位[1]。乳腺癌是激素依赖型肿瘤，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达情况是指导乳腺癌内分泌治疗的主要因素，也是判断乳腺癌预后的指标之一。本研究通过收集我院2011年9月－2012年9月105例乳腺癌患者，分析ER、PR表达与乳腺癌临床病理因素之间的关系，探究其在乳腺癌发生、发展及预后中的意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
乳腺癌患者105例，均为女性，年龄30～71岁，平均51.6岁。所有患者术前均未进行放射、化学及内分泌治疗。所有患者均经病理学检查确诊。
1.2 ER、PR表达检测
试剂为购自福州迈新公司的即用型ER、PR、表皮生长因子受体2（C-erbB-2）单克隆抗体，采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法，3，3-二氨基联苯胺显色检测。ER阳性结果判定参照半定量积分法：① 阳性细胞率：无细胞显色或显色细胞百分比＜5%为0分，5%～25%的细胞显色为1分，25%～50%的细胞显色为2分，≥50%的细胞显色为3分。② 染色情况：显色不清为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，深褐色为3分。综合评分0～1分为阴性（－），2～3分为弱阳性（+），4～5分为中度阳性（++）， ＞5分为强阳性（+++）。PR阳性结果判定标准为肿瘤细胞核内均匀棕黄色颗粒，阳性细胞百分比≥5%。
C-erbB-2阳性判定根据肿瘤细胞膜着色强度和比例来确定，肿瘤细胞无着色为0分；任何比例的肿瘤细胞显示弱的不完整的细胞膜着色或＜10%的肿瘤细胞显示弱的完整的细胞膜着色为1分；≥10%的肿瘤细胞显示弱的或中度完整细胞膜着色，或＜30%的肿瘤细胞显示一致的强的完整的细胞膜着色为2分；≥30%的肿瘤细胞显示一致的、强的完整的细胞膜着色为3分[2]。本研究中采用≥2分为阳性。
1.3 分析指标
包括年龄、月经初潮年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤病理类型、临床分期、组织学分级及癌旁乳腺组织的病理改变[导管上皮非典型增生（ADH）、导管上皮普通型增生（UDH）、无ADH、UDH]。癌旁组织取自距肿瘤边缘2 cm处乳腺组织。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计学处理，两组属性的关联性分析采用列联表的独立性χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 ER、PR、C-erbB-2在乳腺癌中的阳性表达率及其相互关系
105例患者中ER、PR、C-erbB-2阳性表达率分别为58.1%（61/105）、49.5%（52/105）、59.0%（62/105）。ER与PR阳性表达率呈正相关（χ2=5.247，P=0.022），见表 1。ER与PR阳性表达一致率为60.1%（64/105），不一致率为39.9%（41/105），C-erbB-2与ER、PR阳性表达一致率呈负相关（χ2=5.630，P=0.018）。见表 2。
表1
ER、PR表达之间的关系[n=105，例（%）]
表2
ER、PR表达一致率与C-erbB-2之间的关系[例（%）]
2.2 ER、PR、C-erbB-2表达与乳腺癌各临床病理指标之间的关系
ER总阳性表达率与患者年龄、肿瘤部位及大小、月经初潮年龄、病理学类型、临床分期无相关性（P＞0.05），与组织学分级、淋巴结转移有相关性（P＜0.05）。ER不同强度阳性表达、PR阳性表达与各临床病理因素比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。C-erbB-2阳性表达与淋巴结转移呈正相关（P＜0.05）。见表 3。
表3
ER表达与临床病理各因素之间的关系比较
3 讨论
ER、PR是存在于正常乳腺上皮细胞的性激素受体。ER是核受体蛋白超家族中的重要成员，属于配体激活的转录因子，其最重要的作用是调节癌变基因与肿瘤抑制基因的表达，从而诱导或抑制肿瘤的发生。ER基因突变也可能导致乳腺癌，这可能与突变后ER对雌激素的敏感性大大增强，从而导致细胞增殖，诱发乳腺癌有关。PR与ER核受体一样，可以配体或非配体方式通过与共活化分子和共抑制分子相互作用增强或抑制其转录活性，促进或抑制靶向基因转录，最终诱导或抑制癌的发生。当乳腺组织细胞发生癌变时，ER、PR可能丢失也可能保留，性激素受体保留者其肿瘤细胞的生长与增殖仍受内分泌调控，为激素依赖型乳腺癌；若ER、PR丢失，肿瘤生长增殖不受内分泌调控，其内分泌治疗的有效率也不足10%[3]。乳腺癌患者中约有2/3可表达ER基因，ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗有效率为50%～60%，而ER、PR均阳性者的乳腺癌内分泌治疗有效率为70%～80%[3]。已有研究结果提示浸润性乳腺癌阶段PR的阳性率约在50%～70%[4]，基本上与ER接近，PR的表达被认为是一个完整的ER信号传导通路的标志。本研究中，ER、PR阳性表达率分别为58.1%、49.5%，二者表达率比较接近，统计结果显示ER表达与PR表达呈正相关，这可能说明ER、PR的表达具有协同性特点，而不是独立的乳腺癌疗效和预后因素。但是也有观点认为PR状态是独立于ER状态的预测指标[5]，特别是对于绝经前的乳腺癌患者[6]。
有学者认为激素受体的表达情况决定了患者对内分泌治疗的反应性，是治疗方案选择的一个决定因素[7]。但也有研究报道，ER表达阳性的乳腺癌中，仍有40%的患者对内分泌治疗无效[8]。多数学者认为这与肿瘤基因关系密切，C-erbB-2是一种原癌基因，正常情况下处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当因某些体内外因素被激活后，具有肿瘤转化活性，产物过度表达，可增强细胞的运动能力，从而促进肿瘤侵袭和转移，常提示肿瘤恶性度高，预后差[9]。本研究C-erbB-2与ER、PR表达一致率有相关性，且呈负相关，与Stead等[10]和Ariga等[11]研究结果一致。这可能与C-erbB-2的过表达关闭了激素调控系统有关，使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致ER、PR结构功能出现某些缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长的特征，显示出癌细胞的分化降低和停滞，此类乳腺癌不能对内分泌治疗产生反应。本研究中C-erbB-2阳性表达与淋巴结转移呈正相关，与有关研究结果一致，提示C-erbB-2不仅可作为靶向治疗的靶点，还与预后关系密切，可作为预后判断的指标之一[12]。
本研究结果显示，ER表达与患者年龄、月经初潮年龄、肿瘤部位、大小、病理学类型、临床分期等无关，与淋巴结转移及组织学分级有关。国内文献关于此类的报道不尽相同，郭丽英等[13]研究中ER表达与组织学分级、腋窝淋巴结转移差异有统计学意义，与本文研究结果一致。乳腺癌组织学分级代表其分化程度，组织学分化差其恶性程度高，淋巴结转移与预后有关，由此说明乳腺癌雌激素表达与乳腺癌临床预后有一定关系。但也有研究则认为ER表达在淋巴结转移方面差异无统计学意义[14, 15]。究其原因可能与各项研究纳入标准不一致如ER阳性的判读标准等因素有关。本研究同时检测ER不同阳性强度与各临床因素关系，结果差异无统计学意义，可能与样本例数较少有一定关系，需大宗病例进一步讨论。癌旁组织在各项激素表达比较中差异均无统计学意义，但癌旁组织病理学形态表现为ADH、UDH者共占62.9%，表明乳腺癌患者不但肿瘤区发生克隆性增生，其变化也会累及肿瘤旁区域乳腺上皮细胞发生增生或不典型增生，阚秀等[16]研究中癌旁ADH检出率达65.1%，认为ADH与癌的发生具有密切关系。同时有文献报道抗雌激素治疗可降低ADH的程度，这种治疗策略可能会显著降低高危女性发生浸润性乳腺癌的风险[17]，也说明癌旁组织病理学改变与患者体内雌激素质和量的改变有关，在乳腺癌发生发展中具有一定的意义，关于其在乳腺癌诊断和治疗中的应用有待进一步的研究证实。
总之，性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要作用，联合检测ER、PR对乳腺癌内分泌治疗及疗效预后评估更有意义。
