甲基纤维素（MC）是一种半柔性纤维素醚衍生物，其水凝胶温敏可逆，生物相容性良好，功能可调，其应用在生物医学领域备受关注。本文对甲基纤维素温敏水凝胶在生物医学领域的应用进展进行了综述。在对甲基纤维素的凝胶化机制及凝胶化影响因素进行论述的基础上，重点介绍了甲基纤维素基水凝胶在生物医学领域的应用进展，包括在药物递送、再生医学及其他方面等的应用，列表总结了相关领域的成果，为后续研究提供思路和方向。最后，还讨论了甲基纤维素基多功能水凝胶材料的未来发展。
引用本文： 熊俊婷, 冯龙斐, 刘宝林, 王欣. 甲基纤维素基温敏水凝胶在生物医学领域的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2024, 41(1): 199-204. doi: 10.7507/1001-5515.202303022 复制
0 引言
温度敏感型水凝胶能够在外界环境温度的刺激下产生感应并发生构象变化形成三维网络结构聚合物体系[1]，通过调控凝胶基质大分子单体浓度可使温敏凝胶的模量与人体脂肪组织杨氏模量（3.25 ± 0.91）kPa相当，可在常温下以注射的形式原位输送药物或细胞至靶器官，提高药物/细胞的利用率，又迅速在体温下凝胶化填补脆弱组织，为细胞提供临时支架，提高细胞在靶位置的存活率并刺激其生长[2-3]。当前，温度敏感型水凝胶在伤口敷料[4]、药物/细胞递送[5-6]、组织工程[7]等领域的应用备受关注。
温敏水凝胶一般可由天然或合成聚合物构建，其中，常见的合成聚合物包括聚N-异丙基丙烯酰胺及其衍生物[8]以及泊洛沙姆[9]等。该类温敏凝胶具有较好的吸水性能、机械强度及吸附性能，但存在生物相容性较差、不易降解、机械性能差等问题。因此，具有优异生物相容性、来源广泛、价格低廉的多糖类物质，如壳聚糖[10]和木葡聚糖[11]等形成的温敏水凝胶也备受关注。甲基纤维素（methylcellulose，MC）是最简单的纤维素醚，具有反向温敏凝胶化（高温凝胶化）的特性，本文在分析了MC凝胶机制及影响因素的基础上，就MC基可注射温敏水凝胶在生物医学方面的应用进行了综述，探讨其作为生物医学材料的应用前景。
1 甲基纤维素的凝胶化机制
一般认为MC通过分子链缠结和／或分子间相互作用力（如氢键、疏水作用）而发生凝胶化。dos Santo Carvalho等[12]模拟了MC的凝胶行为，证明疏水相互作用是凝胶形成的主要驱动力。MC凝胶中存在直径大小均匀、含水量高、骨架平行排列的原纤维，可以最大限度地减少疏水甲基的暴露，整体表现为溶胶状态，随着温度的升高，原纤维周围的水化层逐渐消失，疏水甲基区域暴露并发生缔合，纤维状聚集体增长，最终形成跨越溶液体积的网络结构。MC的温敏凝胶化过程是以成核和生长机制进行，其凝胶化强烈依赖于升温速率。此外，也有学者认为MC凝胶化是胶束相互作用缔合形成多链聚合物的过程[13]。另一个较为认可的凝胶化机制是粘弹性相分离，MC在低温下具有水溶性，升高温度则表现出低临界溶解温度（lower critical solution temperature，LCST）行为，发生分子间缔合而导致凝胶化。
2 甲基纤维素胶凝的影响因素
2.1 MC溶液的温敏特性
1935年，Heymann首次发现并揭示了MC溶液具有热可逆凝胶化的现象。MC结构中的亲水段和疏水段与水分子间的相互作用易受温度的影响，从而引起交联网络溶解度的变化，发生溶胶-凝胶相转变。研究发现，MC水溶液经加热后表现出较低的LCST行为，通过分子间缔合而凝胶化，热可逆MC凝胶主要表现为储存模量（G′）和损耗模量（G″）显著增加[14]。MC独特的温敏性在食品和制药行业中具有极大的应用潜力。
2.2 影响MC凝胶化的因素
MC温敏凝胶的物理性质受多种因素的影响，具体如表1所示。
表1
不同因素对MC凝胶物理性质的影响
Table1.
Effects of different factors on physical properties of methylcellulose gel
2.2.1 MC的性质
随着MC分子量的增大，MC纤维网络的缠结和交联度增加，溶液的黏度及凝胶的模量增加，温敏特性随之变化。例如，Xiao等[15]发现在0.1～100 s−1剪切速率范围内，随着MC分子量的增加（8.26、13.29、34.04 kDa），MC水溶液的黏度显著增大。MC分子中甲基醚基团的取代方式和分布也会影响凝胶的性质，通常取代度（degree of substitution，DS）在1.7～2.2之间的MC易溶于水[16]。而对于有机溶剂，MC在乙醇和乙酸溶液中的溶解度较低，分别为30.95%和34.62%。此外，MC浓度的增加会增大黏度，降低凝胶时间，增强机械性能。例如，在酪蛋白溶液中添加1%的MC可使体系的凝胶时间由4 160 s降低至3 249 s[17]。
2.2.2 盐离子
盐离子是影响热可逆凝胶形成的重要因素。根据离子的电荷密度可将离子分为亲水离子和疏水离子两类，亲水性离子（ClO4–、I–和SCN–）可以增强聚合物的稳定性，抑制纤维形成，提高相分离温度；而疏水性离子（SO42–、S2O32–、H2PO4–、F–和Cl–）易产生“盐析”效应导致溶解度降低[13]。例如，Liberman等[16]发现在MC水溶液中添加8 wt%的NaCl可使体系的溶胶-凝胶转变温度由60 ℃降至30 ℃。而I–（8 wt%）的加入可使MC凝胶的转变温度由60 ℃增加至70 ℃。疏水性离子CH3COO–也具有更强的盐析作用，添加ZnOAc2也可使MC溶液的LCST相对降低[18]。
2.2.3 糖和糖醇类
糖和糖醇会削弱水-聚合物相互作用，降低MC体系的相转变温度，满足其广泛应用的需要[19-20]。例如，Kumar等[21]发现在MC溶液中添加海藻酸钠可使其凝胶温度由47 ℃显著降低至40 ℃，并使凝胶强度增加至5 Pa。另一方面，与水相混溶的有机极性溶剂（如醇和乙二醇）则通过分子间氢键增强MC和水分子间的作用，升高凝胶温度。Fahad等[22]发现MC溶液（20%，wt/wt）与乙二醇混合，加热溶解形成氢键，并在该过程中发生聚合物-聚合物缔合，使其凝胶温度显著升高。
2.2.4 其他因素
此外，pH、离子强度及其他助剂、升温速率和共混物等因素也会对MC的凝胶化产生影响。通常情况下，MC可在中性或弱酸性条件下形成较佳的温敏水凝胶[16]。Coughlin等[13]的研究表明，MC的凝胶化强烈依赖于升温速率，凝胶温度随升温速率的增加而升高。研究还发现一些聚合物会阻碍MC-水之间相互作用，增强MC分子中CH3 -CH3间的相互作用，从而降低MC基混合物的LCST[20]。
3 甲基纤维素基可注射水凝胶在生物医学方面的应用
3.1 原位药物递送
温敏水凝胶是一种可行的体内、体外局部给药方法[23]，以下予以分别介绍。
3.1.1 体外给药
体外给药通常包括眼、鼻腔、口腔、耳道和阴道等处的皮肤患部及创面给药。MC基温敏凝胶作为药物载体，能够有效地将药物嵌入或混合于凝胶中。Sanjana等[24]设计了一种治疗口腔溃疡的含氢化可的松药物的MC基温敏凝胶，使药物的释放延长至8 h。Nagai等[25]的研究表明，将曲尼司特（tranilast，TL）负载于MC基水凝胶中可增加药物在眼表面的停留时间（2.5 h）以及抗炎作用。此外，Jakfar等[26]制备了用于皮肤创面给药的MC基白芨多糖温敏水凝胶，该水凝胶不仅能促进伤口的快速愈合，且几乎无毒副作用，可以较好地抑制伤口附近细菌的增殖。
3.1.2 体内给药
为增加药物溶解性以及提高药物利用率，利用MC温敏凝胶载药输至机体内部是一种有效方法。Westin等[27]将治疗类风湿性关节炎的双氯芬酸钠包埋于含有黄原胶-羧甲基壳聚糖的MC基温敏凝胶内，可使药物的缓释时间延长35倍，且该水凝胶生物降解性良好。Dhanka等[28]发现将载有甲氨蝶呤的藻酸盐微粒包埋至透明质酸钠和MC的混合凝胶中可有效延长药物的缓释时间（30天），该体系也具有良好的血液相容性及生物降解性。Chiang等[29]则在MC凝胶中负载了聚吡咯-聚乙烯亚胺纳米粒子，形成了可在关节腔内注射的光热结合型雷尼酸锶（strontium ranelate，SrR）长效缓释体系，该水凝胶体系的机械强度适宜，且无明显的细胞毒性，可为蛋白质和生长因子类药物的持续可控和局部治疗提供可能方案。
MC可注射温敏凝胶在药物递送方面的其他研究进展见附件1。
3.2 再生医学
再生医学通过支架材料、细胞、生长因子、基因操作的结合来实现替换或再生人类细胞、组织或器官，恢复或建立人体正常功能的目标[30]。MC基温敏水凝胶在这方面发挥了重要作用。
3.2.1 干细胞输送
干细胞局部静脉注射存在移植效率低、易异位迁移或注射不均匀等健康风险[31]。温敏水凝胶可模拟类似细胞外基质的结构，为细胞增殖和再生提供合适的微环境。以温敏水凝胶为载体可以为干细胞提供可控的输送平台，将干细胞输送至目标位置，并提高其存活率。例如，Huang等[32]制备了一种适用于封装兔脂肪来源干细胞（rabbit adipose-derived stem cells，rADSCs）的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）/MC共混温敏水凝胶，该材料具有良好的溶胀能力，且rADSCs可在该体系中黏附并保持较高活性。此外，Durairaj等[33]用2% MC、壳聚糖以及藜芦酸构建了一种用于封装间充质干细胞的凝胶体系，该体系具备较好的溶胀性以及钙化能力，有助于促进骨修复再生。该MC基凝胶体系为骨相关疾病的治疗提供了一种潜在途径。
3.2.2 中枢神经系统
可注射水凝胶具有与软组织相似的力学性能，是中枢神经系统组织工程领域中受欢迎的材料之一[34]。该凝胶体系可用于向大脑、脊髓和视网膜递送多种细胞和生物分子。Delplace等[35]构建了杨氏模量与脑组织模量相当（1～3 kPa），在生理温度（37 ℃）和pH（7.2～7.4）下可迅速成胶、易于降解的化学交联MC水凝胶，可用于神经干细胞和硫酸软骨素酶的共同输送，促进轴突生长，并实现对中枢神经系统损伤胶质瘢痕的降解。同时，Deguchi等[36]利用37 ℃下成胶的MC原位凝胶体系进行了视网膜功能障碍的治疗药物递送，发现长期滴注可有效抑制视网膜中诱导型一氧化氮合酶的表达，避免肥胖大鼠视网膜电图的恶化。但遗憾的是以上研究均缺少对体系力学性能的分析，后续有待深化研究。
3.2.3 骨/软骨再生
水凝胶与天然细胞外基质相似，是一类极具潜力的骨再生模板[37]。Varshosaz等[38]发现，在黄蓍胶糖（Bassorin，Ba）与MC的可注射水凝胶（MC/Ba）中负载3%的埃洛石纳米管（halloysite nanotubes，HNTs）可显著增强水凝胶的抗压强度，改善体系的流变性和成胶能力，降低凝胶温度，且可促进骨细胞的增殖、成熟和基因表达。Huang等[39]发现MC、PVA及聚乙烯吡咯烷酮组成的复合纳米颗粒共混温敏水凝胶体系可促进软骨细胞分化及骨髓间充质干细胞的增殖。利用该水凝胶输送复合材料可使冈上肌和肱骨复合体的机械性能在3个月后达到最高，表现出更为持久的效果。Deng等[40]发现，在MC基凝胶中添加纳米羟基磷灰石（nanohydroxyapatite，nHA）不仅可以提高胶凝温度，也增强了骨髓间充质干细胞在凝胶中的存活率。其中，在10%的MC水凝胶中添加0.25% nHA可使凝胶强度由890 Pa显著增加至1 600 Pa，有效延缓了水凝胶的降解。此外，二氢槲皮素（taxifolin，TAX）可促进骨再生，HNTs/TAX与波斯胶（persian gum，PG）/MC共混水凝胶有助于TAX的缓释，可促进骨细胞的分化及再生[41]。
MC基温敏水凝胶在再生医学方面的其他研究进展见附件2。
3.3 其他应用
3.3.1 防止术后组织粘连
术后组织粘连会给患者带来严重的健康问题。为防止术后腹膜粘连，Sultana等[42]在MC、羧甲基纤维素和聚乙二醇的共混凝胶中负载氧化纳米纤维素，形成了在生理温度下能迅速成胶且可显著降低大鼠腹膜粘连的抗粘连凝胶。该团队还探索了负载丝裂霉素C的MC基温敏水凝胶阻隔剂，该凝胶可保持14天的药物控释，有效防止了术后粘连[43]。
3.3.2 美容整形
MC基水凝胶有较好的保水能力，具有作为软组织填充物的潜力。Gold等制备了可用于软组织填充的甲基丙烯酸化-MC可注射水凝胶，且凝胶化时间符合ISO相关标准。Yeo等[44]设计了具有光热效应和温度响应性的MC复合水凝胶，还具有抗紫外线、抗氧化、抗菌等多功能性能，应用潜力巨大。
MC基温敏水凝胶的其他生物医学应用总结见附件3。
4 讨论
本文对MC凝胶的胶凝化机制、影响因素及其生物医学应用进行了综述。MC水凝胶制备简单、生物相容性好、载药/细胞功能良好，在生物医学领域应用潜力巨大，但总体来看，大多数MC基水凝胶仍处于实验研究阶段，未能实现临床应用和转化。对MC凝胶特性的深入了解是推动其应用的关键。建议在后续研究中从以下几个方面开展系统的工作：
（1）凝胶机制：MC原纤维的形成和组装是当前MC凝胶机制的研究热点之一，但MC原纤维的直径、长度及其成核和生长的具体机制仍有待探索，后续可借助于适当的热力学和分子模拟分析来揭示MC的凝胶机制。
（2）凝胶纤维的避免或固定：在了解MC凝胶化机制后，未来可考虑以物理化学手段防止凝胶在高温下形成纤维，减少体系的浑浊；或在高温下通过交联的手段固定MC纤维结构，开发新材料，拓展其应用。
（3）凝胶的多功能化：目前，温敏MC水凝胶的功能性还较为单一，后续可通过创新设计，结合pH刺激、生理或病理信号、酶反应、磁场或电刺激等丰富凝胶功能（例如，生理信号传感、耐低温、自愈合、易黏附等功能），从而更为有效地实现药物/细胞的负载及靶向释放，适应生物体内复杂环境的需要。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：熊俊婷收集、整理文献并撰写文章，冯龙斐对需改进的问题进行修改完善，刘宝林提供研究平台及基金支持，王欣负责论文选题以及指导、修改和审校论文。
本文附件见本刊网站的电子版本（biomedeng.cn）。
0 引言
温度敏感型水凝胶能够在外界环境温度的刺激下产生感应并发生构象变化形成三维网络结构聚合物体系[1]，通过调控凝胶基质大分子单体浓度可使温敏凝胶的模量与人体脂肪组织杨氏模量（3.25 ± 0.91）kPa相当，可在常温下以注射的形式原位输送药物或细胞至靶器官，提高药物/细胞的利用率，又迅速在体温下凝胶化填补脆弱组织，为细胞提供临时支架，提高细胞在靶位置的存活率并刺激其生长[2-3]。当前，温度敏感型水凝胶在伤口敷料[4]、药物/细胞递送[5-6]、组织工程[7]等领域的应用备受关注。
温敏水凝胶一般可由天然或合成聚合物构建，其中，常见的合成聚合物包括聚N-异丙基丙烯酰胺及其衍生物[8]以及泊洛沙姆[9]等。该类温敏凝胶具有较好的吸水性能、机械强度及吸附性能，但存在生物相容性较差、不易降解、机械性能差等问题。因此，具有优异生物相容性、来源广泛、价格低廉的多糖类物质，如壳聚糖[10]和木葡聚糖[11]等形成的温敏水凝胶也备受关注。甲基纤维素（methylcellulose，MC）是最简单的纤维素醚，具有反向温敏凝胶化（高温凝胶化）的特性，本文在分析了MC凝胶机制及影响因素的基础上，就MC基可注射温敏水凝胶在生物医学方面的应用进行了综述，探讨其作为生物医学材料的应用前景。
1 甲基纤维素的凝胶化机制
一般认为MC通过分子链缠结和／或分子间相互作用力（如氢键、疏水作用）而发生凝胶化。dos Santo Carvalho等[12]模拟了MC的凝胶行为，证明疏水相互作用是凝胶形成的主要驱动力。MC凝胶中存在直径大小均匀、含水量高、骨架平行排列的原纤维，可以最大限度地减少疏水甲基的暴露，整体表现为溶胶状态，随着温度的升高，原纤维周围的水化层逐渐消失，疏水甲基区域暴露并发生缔合，纤维状聚集体增长，最终形成跨越溶液体积的网络结构。MC的温敏凝胶化过程是以成核和生长机制进行，其凝胶化强烈依赖于升温速率。此外，也有学者认为MC凝胶化是胶束相互作用缔合形成多链聚合物的过程[13]。另一个较为认可的凝胶化机制是粘弹性相分离，MC在低温下具有水溶性，升高温度则表现出低临界溶解温度（lower critical solution temperature，LCST）行为，发生分子间缔合而导致凝胶化。
2 甲基纤维素胶凝的影响因素
2.1 MC溶液的温敏特性
1935年，Heymann首次发现并揭示了MC溶液具有热可逆凝胶化的现象。MC结构中的亲水段和疏水段与水分子间的相互作用易受温度的影响，从而引起交联网络溶解度的变化，发生溶胶-凝胶相转变。研究发现，MC水溶液经加热后表现出较低的LCST行为，通过分子间缔合而凝胶化，热可逆MC凝胶主要表现为储存模量（G′）和损耗模量（G″）显著增加[14]。MC独特的温敏性在食品和制药行业中具有极大的应用潜力。
2.2 影响MC凝胶化的因素
MC温敏凝胶的物理性质受多种因素的影响，具体如表1所示。
表1
不同因素对MC凝胶物理性质的影响
Table1.
Effects of different factors on physical properties of methylcellulose gel
2.2.1 MC的性质
随着MC分子量的增大，MC纤维网络的缠结和交联度增加，溶液的黏度及凝胶的模量增加，温敏特性随之变化。例如，Xiao等[15]发现在0.1～100 s−1剪切速率范围内，随着MC分子量的增加（8.26、13.29、34.04 kDa），MC水溶液的黏度显著增大。MC分子中甲基醚基团的取代方式和分布也会影响凝胶的性质，通常取代度（degree of substitution，DS）在1.7～2.2之间的MC易溶于水[16]。而对于有机溶剂，MC在乙醇和乙酸溶液中的溶解度较低，分别为30.95%和34.62%。此外，MC浓度的增加会增大黏度，降低凝胶时间，增强机械性能。例如，在酪蛋白溶液中添加1%的MC可使体系的凝胶时间由4 160 s降低至3 249 s[17]。
2.2.2 盐离子
盐离子是影响热可逆凝胶形成的重要因素。根据离子的电荷密度可将离子分为亲水离子和疏水离子两类，亲水性离子（ClO4–、I–和SCN–）可以增强聚合物的稳定性，抑制纤维形成，提高相分离温度；而疏水性离子（SO42–、S2O32–、H2PO4–、F–和Cl–）易产生“盐析”效应导致溶解度降低[13]。例如，Liberman等[16]发现在MC水溶液中添加8 wt%的NaCl可使体系的溶胶-凝胶转变温度由60 ℃降至30 ℃。而I–（8 wt%）的加入可使MC凝胶的转变温度由60 ℃增加至70 ℃。疏水性离子CH3COO–也具有更强的盐析作用，添加ZnOAc2也可使MC溶液的LCST相对降低[18]。
2.2.3 糖和糖醇类
糖和糖醇会削弱水-聚合物相互作用，降低MC体系的相转变温度，满足其广泛应用的需要[19-20]。例如，Kumar等[21]发现在MC溶液中添加海藻酸钠可使其凝胶温度由47 ℃显著降低至40 ℃，并使凝胶强度增加至5 Pa。另一方面，与水相混溶的有机极性溶剂（如醇和乙二醇）则通过分子间氢键增强MC和水分子间的作用，升高凝胶温度。Fahad等[22]发现MC溶液（20%，wt/wt）与乙二醇混合，加热溶解形成氢键，并在该过程中发生聚合物-聚合物缔合，使其凝胶温度显著升高。
2.2.4 其他因素
此外，pH、离子强度及其他助剂、升温速率和共混物等因素也会对MC的凝胶化产生影响。通常情况下，MC可在中性或弱酸性条件下形成较佳的温敏水凝胶[16]。Coughlin等[13]的研究表明，MC的凝胶化强烈依赖于升温速率，凝胶温度随升温速率的增加而升高。研究还发现一些聚合物会阻碍MC-水之间相互作用，增强MC分子中CH3 -CH3间的相互作用，从而降低MC基混合物的LCST[20]。
3 甲基纤维素基可注射水凝胶在生物医学方面的应用
3.1 原位药物递送
温敏水凝胶是一种可行的体内、体外局部给药方法[23]，以下予以分别介绍。
3.1.1 体外给药
体外给药通常包括眼、鼻腔、口腔、耳道和阴道等处的皮肤患部及创面给药。MC基温敏凝胶作为药物载体，能够有效地将药物嵌入或混合于凝胶中。Sanjana等[24]设计了一种治疗口腔溃疡的含氢化可的松药物的MC基温敏凝胶，使药物的释放延长至8 h。Nagai等[25]的研究表明，将曲尼司特（tranilast，TL）负载于MC基水凝胶中可增加药物在眼表面的停留时间（2.5 h）以及抗炎作用。此外，Jakfar等[26]制备了用于皮肤创面给药的MC基白芨多糖温敏水凝胶，该水凝胶不仅能促进伤口的快速愈合，且几乎无毒副作用，可以较好地抑制伤口附近细菌的增殖。
3.1.2 体内给药
为增加药物溶解性以及提高药物利用率，利用MC温敏凝胶载药输至机体内部是一种有效方法。Westin等[27]将治疗类风湿性关节炎的双氯芬酸钠包埋于含有黄原胶-羧甲基壳聚糖的MC基温敏凝胶内，可使药物的缓释时间延长35倍，且该水凝胶生物降解性良好。Dhanka等[28]发现将载有甲氨蝶呤的藻酸盐微粒包埋至透明质酸钠和MC的混合凝胶中可有效延长药物的缓释时间（30天），该体系也具有良好的血液相容性及生物降解性。Chiang等[29]则在MC凝胶中负载了聚吡咯-聚乙烯亚胺纳米粒子，形成了可在关节腔内注射的光热结合型雷尼酸锶（strontium ranelate，SrR）长效缓释体系，该水凝胶体系的机械强度适宜，且无明显的细胞毒性，可为蛋白质和生长因子类药物的持续可控和局部治疗提供可能方案。
MC可注射温敏凝胶在药物递送方面的其他研究进展见附件1。
3.2 再生医学
再生医学通过支架材料、细胞、生长因子、基因操作的结合来实现替换或再生人类细胞、组织或器官，恢复或建立人体正常功能的目标[30]。MC基温敏水凝胶在这方面发挥了重要作用。
3.2.1 干细胞输送
干细胞局部静脉注射存在移植效率低、易异位迁移或注射不均匀等健康风险[31]。温敏水凝胶可模拟类似细胞外基质的结构，为细胞增殖和再生提供合适的微环境。以温敏水凝胶为载体可以为干细胞提供可控的输送平台，将干细胞输送至目标位置，并提高其存活率。例如，Huang等[32]制备了一种适用于封装兔脂肪来源干细胞（rabbit adipose-derived stem cells，rADSCs）的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）/MC共混温敏水凝胶，该材料具有良好的溶胀能力，且rADSCs可在该体系中黏附并保持较高活性。此外，Durairaj等[33]用2% MC、壳聚糖以及藜芦酸构建了一种用于封装间充质干细胞的凝胶体系，该体系具备较好的溶胀性以及钙化能力，有助于促进骨修复再生。该MC基凝胶体系为骨相关疾病的治疗提供了一种潜在途径。
3.2.2 中枢神经系统
可注射水凝胶具有与软组织相似的力学性能，是中枢神经系统组织工程领域中受欢迎的材料之一[34]。该凝胶体系可用于向大脑、脊髓和视网膜递送多种细胞和生物分子。Delplace等[35]构建了杨氏模量与脑组织模量相当（1～3 kPa），在生理温度（37 ℃）和pH（7.2～7.4）下可迅速成胶、易于降解的化学交联MC水凝胶，可用于神经干细胞和硫酸软骨素酶的共同输送，促进轴突生长，并实现对中枢神经系统损伤胶质瘢痕的降解。同时，Deguchi等[36]利用37 ℃下成胶的MC原位凝胶体系进行了视网膜功能障碍的治疗药物递送，发现长期滴注可有效抑制视网膜中诱导型一氧化氮合酶的表达，避免肥胖大鼠视网膜电图的恶化。但遗憾的是以上研究均缺少对体系力学性能的分析，后续有待深化研究。
3.2.3 骨/软骨再生
水凝胶与天然细胞外基质相似，是一类极具潜力的骨再生模板[37]。Varshosaz等[38]发现，在黄蓍胶糖（Bassorin，Ba）与MC的可注射水凝胶（MC/Ba）中负载3%的埃洛石纳米管（halloysite nanotubes，HNTs）可显著增强水凝胶的抗压强度，改善体系的流变性和成胶能力，降低凝胶温度，且可促进骨细胞的增殖、成熟和基因表达。Huang等[39]发现MC、PVA及聚乙烯吡咯烷酮组成的复合纳米颗粒共混温敏水凝胶体系可促进软骨细胞分化及骨髓间充质干细胞的增殖。利用该水凝胶输送复合材料可使冈上肌和肱骨复合体的机械性能在3个月后达到最高，表现出更为持久的效果。Deng等[40]发现，在MC基凝胶中添加纳米羟基磷灰石（nanohydroxyapatite，nHA）不仅可以提高胶凝温度，也增强了骨髓间充质干细胞在凝胶中的存活率。其中，在10%的MC水凝胶中添加0.25% nHA可使凝胶强度由890 Pa显著增加至1 600 Pa，有效延缓了水凝胶的降解。此外，二氢槲皮素（taxifolin，TAX）可促进骨再生，HNTs/TAX与波斯胶（persian gum，PG）/MC共混水凝胶有助于TAX的缓释，可促进骨细胞的分化及再生[41]。
MC基温敏水凝胶在再生医学方面的其他研究进展见附件2。
3.3 其他应用
3.3.1 防止术后组织粘连
术后组织粘连会给患者带来严重的健康问题。为防止术后腹膜粘连，Sultana等[42]在MC、羧甲基纤维素和聚乙二醇的共混凝胶中负载氧化纳米纤维素，形成了在生理温度下能迅速成胶且可显著降低大鼠腹膜粘连的抗粘连凝胶。该团队还探索了负载丝裂霉素C的MC基温敏水凝胶阻隔剂，该凝胶可保持14天的药物控释，有效防止了术后粘连[43]。
3.3.2 美容整形
MC基水凝胶有较好的保水能力，具有作为软组织填充物的潜力。Gold等制备了可用于软组织填充的甲基丙烯酸化-MC可注射水凝胶，且凝胶化时间符合ISO相关标准。Yeo等[44]设计了具有光热效应和温度响应性的MC复合水凝胶，还具有抗紫外线、抗氧化、抗菌等多功能性能，应用潜力巨大。
MC基温敏水凝胶的其他生物医学应用总结见附件3。
4 讨论
本文对MC凝胶的胶凝化机制、影响因素及其生物医学应用进行了综述。MC水凝胶制备简单、生物相容性好、载药/细胞功能良好，在生物医学领域应用潜力巨大，但总体来看，大多数MC基水凝胶仍处于实验研究阶段，未能实现临床应用和转化。对MC凝胶特性的深入了解是推动其应用的关键。建议在后续研究中从以下几个方面开展系统的工作：
（1）凝胶机制：MC原纤维的形成和组装是当前MC凝胶机制的研究热点之一，但MC原纤维的直径、长度及其成核和生长的具体机制仍有待探索，后续可借助于适当的热力学和分子模拟分析来揭示MC的凝胶机制。
（2）凝胶纤维的避免或固定：在了解MC凝胶化机制后，未来可考虑以物理化学手段防止凝胶在高温下形成纤维，减少体系的浑浊；或在高温下通过交联的手段固定MC纤维结构，开发新材料，拓展其应用。
（3）凝胶的多功能化：目前，温敏MC水凝胶的功能性还较为单一，后续可通过创新设计，结合pH刺激、生理或病理信号、酶反应、磁场或电刺激等丰富凝胶功能（例如，生理信号传感、耐低温、自愈合、易黏附等功能），从而更为有效地实现药物/细胞的负载及靶向释放，适应生物体内复杂环境的需要。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：熊俊婷收集、整理文献并撰写文章，冯龙斐对需改进的问题进行修改完善，刘宝林提供研究平台及基金支持，王欣负责论文选题以及指导、修改和审校论文。
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