针对注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童与正常儿童在执行任务状态下的脑网络的差异性，本文采用视觉功能区网络特征进行了比较研究，提取的试验数据为受试者执行猜题任务时，视觉捕捉范式获取的功能性磁共振成像（fMRI）数据，受试者包括 23 名 ADHD 患儿［年龄：（8.27 ± 2.77）岁］与 23 名正常儿童［年龄：（8.70 ± 2.58）岁］。首先，本文利用 fMRI 数据构建视觉区脑功能网络；然后，获取视觉区脑功能网络的特征指标，包括：度分布、平均最短路径、网络密度、聚集系数、介数等，并与传统全脑网络进行对比分析；最后，利用机器学习算法中的支持向量机（SVM）等分类器对特征指标进行分类以区分 ADHD 儿童与正常儿童。本研究采用视觉区脑功能网络特征进行分类，分类精度最高达到 96%，与传统的构建全脑网络方法相比，精度提高了 10% 左右。试验结果表明，使用视觉区脑功能网络分析法能够更好地区分 ADHD 儿童与正常儿童。该方法对 ADHD 儿童与正常儿童脑网络的区分具有一定的帮助，有利于 ADHD 儿童的辅助诊断。
引用本文： 宋志伟, 李文杰, 毕卉, 王苏弘, 邹凌. 基于视觉认知任务的注意缺陷多动障碍患儿与正常儿童脑功能网络差异研究. 生物医学工程学杂志, 2020, 37(5): 749-755, 764. doi: 10.7507/1001-5515.201912058 复制
引言
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）简称为多动症，是儿童常见的一种心理障碍[1]。多动症常常伴随着学习困难、品行障碍、发育迟缓等不良表现，近年来越来越受到全社会广泛重视[2]。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术利用磁振造影来测量神经元活动所引发的血液动力学的改变[3]。随着神经影像技术的成熟发展，使用 fMRI 技术对 ADHD 儿童进行诊断与辅助治疗，已成为一种专业认可的治疗方法[4]。最近的研究表明，低频血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号与大脑自发神经元活动存在关联，因此可以采用图论的方法，通过 BOLD 信号构建脑功能网络，以此分析大脑各脑区之间的交互活动[5-6]。进一步研究可通过分别构建 ADHD 儿童脑功能网络和作为对照组的正常儿童脑功能网络，对比分析 ADHD 儿童的脑网络拓扑属性[7]，并将差异指标应用于辅助临床诊断与治疗 ADHD 儿童。
目前，已有众多研究人员基于 fMRI 技术获取医学影像数据，并使用不同的方法进行脑功能网络分析，包括脑连接分析法、网络特征参数分析法、脑激活图聚类分析法等[8-10]。这些方法均可以对静息态或执行任务状态（简称：任务态）下的 ADHD 儿童与正常儿童进行分类[11]。然而，传统的分析法都是基于全脑进行分析，仅能捕获整体网络的连接特征，对于作用在视觉、听觉等功能脑区构成的子网络并不能有效进行网络拓扑分析。此外，由于不能确定在任务态下各个功能子网络的网络拓扑属性，对于 ADHD 儿童与正常儿童的分类精度就难以得到保障。
为了解决上述问题，本文从任务态下特定功能脑区的角度出发，引入经典的视觉注意捕捉范式[12]，给予受试者一定的视觉刺激，研究视觉任务下受试者视觉功能脑区的子网络。然后，采用脑功能子网络分析法，在特定的任务下排除一些与任务刺激无关的脑区，从而筛选出与任务刺激作用紧密相关脑区进行分析。此方法的优点在于，能够更加直观地反映 ADHD 儿童与正常儿童在特定刺激下的脑网络差异，有助于更好地区分 ADHD 儿童与正常儿童，同时也可为今后针对 ADHD 儿童的临床诊断与辅助治疗提供一种新的思路。
1 数据采集与预处理
1.1 受试者信息
本研究试验在苏州大学附属第三医院进行，共采集了 23 名 ADHD 儿童［年龄：（8.27 ± 2.77）岁］的 fMRI 数据，ADHD 儿童为经过确诊，并符合试验条件的受试者；同时挑选出 23 名正常儿童［年龄：（8.70 ± 2.58）岁］为对照组；两组受试者之间年龄差异无统计学意义（P > 0.05）。
两组儿童的试验研究已通过苏州大学附属第三医院伦理委员会批准，所有受试者均由其本人及其监护人在签署知情同意书的情况下，自愿参加本试验。
1.2 试验范式
本次试验采用视觉捕捉（visual capture）范式[12]，如图 1 所示。本文中设计的试验刺激材料为规则的几何图形，每个图形包括两种基本的特征：颜色特征和形状特征。颜色特征有两种，包括红色和绿色；形状特征有两种，包括圆形和正方形。受试者首先会看到系统给出的一个注视点，提醒受试者进入试验，接着屏幕会出现 8 个圆圈，其中有一个圆圈会变成正方形，正方形可能是红色也有可能是绿色。受试者需要对正方形的颜色做出判断，若出现绿色的正方形，按桌面上一号键，若出现红色的正方形，则按二号键；试验中也有可能不出现正方形，此时不需要按键。
图1
视觉捕捉范式
Figure1.
Visual capture paradigm
1.3 磁共振数据采集与预处理
本文所使用数据均在苏州大学附属第三医院影像科采集，采集设备为高场超导磁共振成像仪（MAGNETOM Skyra 3.0T，Siemens Professional Education Inc，德国）。本试验中任务状态 BOLD 信号采集时间为 10 min，收集了 340 个连续回波平面成像（echo planar imaging，EPI）图片。其中扫描参数为：重复时间（repetition time，TR）为 2 000 ms，回波时间（echo time，TE）为 40 ms，视场角（field of view，FOV）为 24 cm，翻转角（flip angle，FA）为 90 °，矩阵大小为 64 × 64，层厚为 6 mm。
使用 fMRI 数据处理分析软件 SPM12（UCL Queen Square Institute of Neurology，英国），对试验所得的 fMRI 数据进行预处理与数据筛选[13]。首先，进行时间层校正与头动校正。其中，因头动或转动过大，剔出 3 例 ADHD 儿童与 2 例正常儿童的数据。然后进行空间标准化与空间平滑操作，将 fMRI 脑切片图像映射到标准脑模板中，并使用高斯核函数对图像进行卷积，其中高斯核空间为 8 × 8 × 8 mm3。最后，选择范围为 0.01～0.08 Hz 的 BOLD 信号作为滤波带宽，滤去来自高频的生理噪声信号，同时排除由低频产生的信号漂移。
2 脑功能网络的构建
2.1 脑功能网络的定义
根据自动标记解剖（anatomical automatic labeling，AAL）模板将全脑分成 90 个脑区，其中左脑和右脑分别分为 45 个区域[14]。脑网络中的每个节点代表一个单独的大脑区域，将划分好的各个脑区看作为单个节点，每个脑区中体素时间序列的平均值作为该节点的平均时间序列，并采取多元回归分析法去除协变量。使用皮尔逊相关系数法，计算两两脑区之间的平均时间序列，构建脑功能网络。使用皮尔逊相关系数法计算脑区相关性如式（1）所示：
 |
其中，T 为脑区数量，
和 
分别表示在时间 t 时脑区 i 和脑区j相关的 BOLD 信号值，
和 
分别表示脑区 i 和脑区 j 的平均 BOLD 信号值，
为脑区 i 和脑区 j 之间所计算得到的线性程度，
的取值范围为［− 1, 1］，若 
，说明两两脑区间存在线性关系。
2.2 网络拓扑指标
基于图论构建的脑功能网络，可以看作是人类大脑在信息传递过程中所构成的优化模型，具有小世界属性。本文采用图论中的小世界网络指标对构建的脑功能网络进行分析，该指标能够用于定量分析大脑整体连接的拓扑结构。
在无向网络中，与脑区节点 i 直接连接的边的总数，就叫做节点 i 的度，写作 
[15]。若存在一个网络 G 的邻接矩阵 A
，i 与 j 分别为网络中任意不重复的节点，由于 G 为无向网络，即 
与 
表示同一条边，可以得到 
如式（2）所示：
 |
平均最短路径能在一定程度上衡量脑网络的连接强度[15]。i与j 分别为现有网络中不重复的任意节点 i 与节点 j，N 为网络中所有节点的数目，
为节点 i 与节点 j 之间的最短距离，可知平均路径长度 L 的计算方法如式（3）所示：
 |
聚类系数可以反映脑网络局部小世界属性[15]。聚类系数
的计算方法如式（4）所示：
 |
其中，
表示的是节点 i 与其他节点直接相连，共存在 
条边；
表示的是与节点 i 相连的这 
个节点之间互相连接的边的数目，
为网络中实际存在边的数目。
网络密度是用来刻画网络中节点间相互边的密集程度的指标，在脑网络中，用来度量脑功能网络的密集程度以及演化趋势[15]。一个具有 N 个节点和 M 条实际边的网络，其网络密度 D 的计算方法如式（5）所示：
 |
介数可以反映在全部网络中单个节点或者单个边的作用和影响，若介数越大，则节点在整个网络中的作用越大[15]。若随机选取任一节点i，此节点的介数中心性
如式（6）所示：
 |
其中，
是节点 t 与节点 s 这两个节点中最短路径的数量，
是从节点 s 开始到节点 t 结束的 
条最短路径中最短路径都经过节点i的数量和。
2.3 全脑网络的构建
根据上述脑功能网络定义，以 90 个脑区为节点，脑区间的连接作为边，建立脑功能网络，由于构建的脑网络是无向无权图，因此要选择适当的阈值来判别节点之间是否存在连接边，选择阈值的策略是节点的平均度满足高于 2InN≈9，且网络密度在 10%～50% 之间，以确保网络具有小世界属性[16]。经过分析，当阈值选为 0.3 时，网络满足要求，性能良好。将相关矩阵中的设置值 (n) 分为 − 1 ≤ n < 0.3 与 0.3 ≤ n ≤ 1 两类，获得仅包含 0 和 1 的二元邻接矩阵，以表示全脑网络。使用脑神经影像可视化软件 BrainNet Viewer（北京师范大学，中国）对所搭建的脑网络进行可视化处理[17]。根据 BrainNet Viewer 软件所构建的可视化 ADHD 儿童组二值化全脑网络与正常儿童组二值化全脑网络如图 2 所示。从图 2 可以发现，ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的全脑网络相比较虽然呈现出相似性，但是略显稀疏。
图2
全脑网络连接图
Figure2.
Whole brain network connection diagram
2.4 视觉区子网络的构建
由于研究的目的是视觉刺激下的任务态脑功能机制，因此需要从视觉功能的角度研究脑功能网络[18]。根据 AAL 模板，可得与视觉有关的脑区共有 18 个，按照从 1～18 顺序编号，分别为：左距状裂周围皮层、右距状裂周围皮层、左楔叶、右楔叶、左舌回、右舌回、左枕上回、右枕上回、左枕中回、右枕中回、左枕下回、右枕下回、左梭状回、右梭状回、左顶上回、右顶上回、左颞下回、右颞下回。与全脑网络的构建方法类似，提取 AAL 模板中的 18 个视觉功能脑区，将所有视觉功能脑区作为节点构建视觉区子网络，并在保证网络具有小世界属性的基础下，设立相关连接性阈值为 0.3，构建二值化视觉区子网络。如图 3 所示为对 ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的视觉区子网络可视化的结构，可见 ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的脑网络相比较呈现出一定的相似性，但是 ADHD 儿童组视觉区子网络相比正常儿童组更加稀疏。
图3
视觉区子网络连接图
Figure3.
Visual brain region sub-network connection diagram
3 试验结果分析
3.1 脑连接网络对比分析
为了能够直观地体现全脑网络与视觉区子网络的差异，进行全脑网络图与视觉区子网络图的对比分析。ADHD 儿童组与正常儿童组的二值化全脑网络连接图如图 4 所示。图 4 两幅图中的白色区域代表脑区之间存在连接，黑色区域代表脑区之间无连接。从图 4 可以看出，对于视觉刺激任务态下的全脑网络连接图，ADHD 儿童组的全脑网络较正常儿童组稀疏，ADHD 儿童组的全脑网络连接性略低于正常儿童组。
图4
两组儿童二值化全脑网络连接图
Figure4.
Binarized whole brain connection network of two groups of children
ADHD 儿童组与正常儿童组的二值化视觉区子网络连接如图 5 所示。同样的，图 5 中白色区域代表脑区之间存在连接，黑色区域代表脑区之间无连接。从图 5 可知，两组网络的差异明显。二值化 ADHD 儿童组视觉区子网络明显比正常儿童组视觉区子网络稀疏，且二值化 ADHD 儿童组视觉区子网络的连接强度明显低于正常儿童组。同时，分别对比全脑网络与视觉区子网络的两组网络，不难看出，比起全脑网络，视觉区子网络中的 ADHD 儿童组与正常儿童组的差异性更加明显。
图5
两组儿童二值化视觉区子网络连接图
Figure5.
Binarized visual brain region connection sub-network of two groups of children
3.2 脑功能指标对比分析
基于图论的知识，本文计算了脑功能网络的各项网络参数，如度分布、平均最短路径、聚集系数等，并分别利用全脑网络下正常儿童组、ADHD 儿童组的平均网络指标与视觉区子网络下正常儿童组、ADHD 儿童组的平均网络指标，作为分析全脑网络与视觉区子网络中正常儿童组与 ADHD 儿童组之间的差异的指标。
如表 1 所示，无论是全脑网络还是视觉区子网络，所建立的 ADHD 儿童组与正常儿童组脑网络均能够体现网络的“小世界性”。通过 ADHD 儿童组与正常儿童组的全脑网络的网络特征参数对比可以发现，ADHD 儿童组全脑网络度分布值低于正常儿童组，说明 ADHD 儿童组的全脑网络较正常儿童组离散。ADHD 儿童组的聚集系数略低于正常儿童组，可知 ADHD 儿童组的整体网络聚集程度低于正常儿童组。ADHD 儿童组的平均最短路径长度高于正常儿童组，表明 ADHD 儿童组大脑在任务中的信息传输速率低于正常儿童组。同时可以发现，ADHD 儿童组网络密度偏低，说明 ADHD 儿童组的整个脑功能网络发育较迟缓。
表1
网络特征参数表
Table1.
Network characteristic parameters
另一方面，相比于全脑网络，视觉区子网络所获取的网络特征参数在 ADHD 儿童组与正常儿童组之间的差异更加明显。如表 1 所示，在任务态下得到的视觉区子网络的度分布、平均最短路径、聚集系数等网络特征参数，对 ADHD 儿童组与正常儿童组之间有着更准确的区分度，这表明从特定视觉功能区分析 ADHD 儿童与正常儿童的脑功能网络差异，能够得到比全脑网络分析更准确的结果。
节点的介数可以反映节点的作用，若介数越大，则表示脑区节点在脑功能连接中的作用越大，这些介数值较大的脑区节点称之为核心节点[15]。对 ADHD 儿童组和正常儿童组的全脑网络与视觉区子网络，按数值高低分别取其介数值排名靠前的 10 个脑区。如表 2 左侧所示，两类人群全脑网络介数值最高的 10 个脑区，大部分来自视觉区，这说明任务刺激下的视觉功能脑区在全脑网络中发挥着核心作用；同时，由于全脑网络节点数量较多，ADHD 儿童组与正常儿童组的高介数值节点差异并不明显，所以无法从核心节点的角度对 ADHD 儿童组与正常儿童组进行区分。
表2
节点介数较高的 10 个节点所对应的脑区
Table2.
The brain regions corresponding to the ten nodes with higher nodal interfaces
视觉区子网络介数值最高的 10 个节点，同时也是全脑网络中介数值较高的节点。但视觉区子网络只保留与视觉任务有关的脑区，排除与任务刺激无关的脑区，从而缩小功能脑区研究范围。如表 2 右侧所示，ADHD 儿童组与正常儿童组均有 3 个节点的介数值远高于其他节点，且最核心的节点均为右顶上回。但不同的是，ADHD 儿童组中发挥重要的右枕中回，在正常儿童组网络中却没有较高的介数值；而正常儿童组网络中的核心节点右枕上回，在 ADHD 儿童组网络中也没有较高的介数值。因此，对于任务态下的视觉区子网络，能够从网络核心脑区节点的角度探测 ADHD 儿童与正常儿童的差异，而对于全脑网络，无法从核心脑区节点的角度去获取 ADHD 儿童与正常儿童的差异。
3.3 分类
为了更好地实现全脑网络与视觉区子网络在视觉任务刺激下对于 ADHD 儿童与正常儿童的区分度，引入机器学习的方法进行分析[19]。使用三种经典的分类器，包括支持向量机（support vector machine，SVM）、逻辑回归（logistic regressive，LR）、线性判别回归（linear discriminant analysis，LDA）来进行 ADHD 儿童组与正常儿童组的分类[19]。分类提取的特征为：度分布、平均最短路径、聚集系数、网络密度。采用留一交叉验证，每次使用尽可能多的数据进行训练（只有一个 1 实例用于测试），从而获取更精确的分类器。其中，对任务态下的全脑网络与视觉区子网络分别进行分类。分类结果如图 6 所示。
图6
两种网络分类精度对比图
Figure6.
Comparison chart of classification accuracy between two networks
从图 6 可以看出，全脑网络与视觉区子网络特征分类均可以对 ADHD 儿童进行有效分类。对于任务态全脑网络，分类精度大概在 81%～87% 左右，分类精度较高。对于提取的任务态下的视觉区子网络，分类精度大概在 90%～96% 左右，分类精度最高值达到了 96%，相比于全脑网络，分类精度整体提升 10% 左右。试验结果表明，任务态下的视觉区子网络特征分类精度，对比传统全脑网络特征分类有了较为明显的提升。同时，也体现了本文提出的新方法，能够有效地区分视觉任务刺激下的 ADHD 儿童与正常儿童。
4 讨论
传统的脑功能网络指标分析用于诊断与辅助治疗神经疾病，都是基于静息态下或任务态下的全脑分析法。此方法能够对多动症、抑郁症等神经疾病进行一定的区分，却无法精确到各个任务相关脑区，不能发现任务态下各个功能脑区之间的连接强弱。同时，由于全脑网络分析中，各个脑区对于整体网络的拓扑性质影响不同，因此对于 ADHD 儿童与正常儿童的区分精度，还有较大上升空间。
为了解决这些问题，本文提出了一种在视觉任务下，对视觉功能脑区构建局部脑网络的分析方法，从特定功能脑区入手，引入视觉捕捉范式，研究视觉刺激下的脑功能视觉区子网络。首先，采用图论的方法分别构建全脑网络与视觉区子网络；其次，根据网络的阈值确定二值化网络，并获取网络拓扑指标，分别对两类网络的指标进行分析；试验结果初步显示，相比于全脑网络，视觉区子网络的网络拓扑指标能够更好地区分 ADHD 儿童与正常儿童。同时，将两种网络的拓扑指标作为分类特征，以实现 ADHD 儿童与正常儿童的分类。分类结果显示，本文提出的新方法所实现的对 ADHD 儿童的分类，分类效果较好，相比于全脑网络在精度上有了较大的提升，分类精度提升了 10% 左右，最高可达 96%，具有一定的先进性。本文研究从特定脑区的角度入手，以图论指标的形式体现 ADHD 儿童与正常儿童的脑功能连接差异，并形成相应的神经影像分析信息，供临床医师参考，为临床上 ADHD 儿童的诊断与辅助治疗提供一定的技术支持。
本文提出的新方法能够提升 ADHD 儿童与正常儿童的分类精度，可以为 ADHD 儿童与正常儿童的临床诊断提供有效依据。需要指出的是，ADHD 儿童具有三种亚型，针对不同的亚型临床诊断与治疗有一定的差异，如何对 ADHD 儿童的亚型进行分类，在临床上仍然是一个很有挑战的课题。因此，后续的工作将在本方法的基础上，探索视觉任务刺激下的各亚型 ADHD 儿童的脑功能连接差异，以提供各亚型 ADHD 之间的临床诊断依据。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）简称为多动症，是儿童常见的一种心理障碍[1]。多动症常常伴随着学习困难、品行障碍、发育迟缓等不良表现，近年来越来越受到全社会广泛重视[2]。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术利用磁振造影来测量神经元活动所引发的血液动力学的改变[3]。随着神经影像技术的成熟发展，使用 fMRI 技术对 ADHD 儿童进行诊断与辅助治疗，已成为一种专业认可的治疗方法[4]。最近的研究表明，低频血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号与大脑自发神经元活动存在关联，因此可以采用图论的方法，通过 BOLD 信号构建脑功能网络，以此分析大脑各脑区之间的交互活动[5-6]。进一步研究可通过分别构建 ADHD 儿童脑功能网络和作为对照组的正常儿童脑功能网络，对比分析 ADHD 儿童的脑网络拓扑属性[7]，并将差异指标应用于辅助临床诊断与治疗 ADHD 儿童。
目前，已有众多研究人员基于 fMRI 技术获取医学影像数据，并使用不同的方法进行脑功能网络分析，包括脑连接分析法、网络特征参数分析法、脑激活图聚类分析法等[8-10]。这些方法均可以对静息态或执行任务状态（简称：任务态）下的 ADHD 儿童与正常儿童进行分类[11]。然而，传统的分析法都是基于全脑进行分析，仅能捕获整体网络的连接特征，对于作用在视觉、听觉等功能脑区构成的子网络并不能有效进行网络拓扑分析。此外，由于不能确定在任务态下各个功能子网络的网络拓扑属性，对于 ADHD 儿童与正常儿童的分类精度就难以得到保障。
为了解决上述问题，本文从任务态下特定功能脑区的角度出发，引入经典的视觉注意捕捉范式[12]，给予受试者一定的视觉刺激，研究视觉任务下受试者视觉功能脑区的子网络。然后，采用脑功能子网络分析法，在特定的任务下排除一些与任务刺激无关的脑区，从而筛选出与任务刺激作用紧密相关脑区进行分析。此方法的优点在于，能够更加直观地反映 ADHD 儿童与正常儿童在特定刺激下的脑网络差异，有助于更好地区分 ADHD 儿童与正常儿童，同时也可为今后针对 ADHD 儿童的临床诊断与辅助治疗提供一种新的思路。
1 数据采集与预处理
1.1 受试者信息
本研究试验在苏州大学附属第三医院进行，共采集了 23 名 ADHD 儿童［年龄：（8.27 ± 2.77）岁］的 fMRI 数据，ADHD 儿童为经过确诊，并符合试验条件的受试者；同时挑选出 23 名正常儿童［年龄：（8.70 ± 2.58）岁］为对照组；两组受试者之间年龄差异无统计学意义（P > 0.05）。
两组儿童的试验研究已通过苏州大学附属第三医院伦理委员会批准，所有受试者均由其本人及其监护人在签署知情同意书的情况下，自愿参加本试验。
1.2 试验范式
本次试验采用视觉捕捉（visual capture）范式[12]，如图 1 所示。本文中设计的试验刺激材料为规则的几何图形，每个图形包括两种基本的特征：颜色特征和形状特征。颜色特征有两种，包括红色和绿色；形状特征有两种，包括圆形和正方形。受试者首先会看到系统给出的一个注视点，提醒受试者进入试验，接着屏幕会出现 8 个圆圈，其中有一个圆圈会变成正方形，正方形可能是红色也有可能是绿色。受试者需要对正方形的颜色做出判断，若出现绿色的正方形，按桌面上一号键，若出现红色的正方形，则按二号键；试验中也有可能不出现正方形，此时不需要按键。
图1
视觉捕捉范式
Figure1.
Visual capture paradigm
1.3 磁共振数据采集与预处理
本文所使用数据均在苏州大学附属第三医院影像科采集，采集设备为高场超导磁共振成像仪（MAGNETOM Skyra 3.0T，Siemens Professional Education Inc，德国）。本试验中任务状态 BOLD 信号采集时间为 10 min，收集了 340 个连续回波平面成像（echo planar imaging，EPI）图片。其中扫描参数为：重复时间（repetition time，TR）为 2 000 ms，回波时间（echo time，TE）为 40 ms，视场角（field of view，FOV）为 24 cm，翻转角（flip angle，FA）为 90 °，矩阵大小为 64 × 64，层厚为 6 mm。
使用 fMRI 数据处理分析软件 SPM12（UCL Queen Square Institute of Neurology，英国），对试验所得的 fMRI 数据进行预处理与数据筛选[13]。首先，进行时间层校正与头动校正。其中，因头动或转动过大，剔出 3 例 ADHD 儿童与 2 例正常儿童的数据。然后进行空间标准化与空间平滑操作，将 fMRI 脑切片图像映射到标准脑模板中，并使用高斯核函数对图像进行卷积，其中高斯核空间为 8 × 8 × 8 mm3。最后，选择范围为 0.01～0.08 Hz 的 BOLD 信号作为滤波带宽，滤去来自高频的生理噪声信号，同时排除由低频产生的信号漂移。
2 脑功能网络的构建
2.1 脑功能网络的定义
根据自动标记解剖（anatomical automatic labeling，AAL）模板将全脑分成 90 个脑区，其中左脑和右脑分别分为 45 个区域[14]。脑网络中的每个节点代表一个单独的大脑区域，将划分好的各个脑区看作为单个节点，每个脑区中体素时间序列的平均值作为该节点的平均时间序列，并采取多元回归分析法去除协变量。使用皮尔逊相关系数法，计算两两脑区之间的平均时间序列，构建脑功能网络。使用皮尔逊相关系数法计算脑区相关性如式（1）所示：
|
其中，T 为脑区数量， 和 分别表示在时间 t 时脑区 i 和脑区j相关的 BOLD 信号值， 和 分别表示脑区 i 和脑区 j 的平均 BOLD 信号值， 为脑区 i 和脑区 j 之间所计算得到的线性程度， 的取值范围为［− 1, 1］，若 ，说明两两脑区间存在线性关系。
2.2 网络拓扑指标
基于图论构建的脑功能网络，可以看作是人类大脑在信息传递过程中所构成的优化模型，具有小世界属性。本文采用图论中的小世界网络指标对构建的脑功能网络进行分析，该指标能够用于定量分析大脑整体连接的拓扑结构。
在无向网络中，与脑区节点 i 直接连接的边的总数，就叫做节点 i 的度，写作 [15]。若存在一个网络 G 的邻接矩阵 A，i 与 j 分别为网络中任意不重复的节点，由于 G 为无向网络，即 与 表示同一条边，可以得到 如式（2）所示：
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平均最短路径能在一定程度上衡量脑网络的连接强度[15]。i与j 分别为现有网络中不重复的任意节点 i 与节点 j，N 为网络中所有节点的数目， 为节点 i 与节点 j 之间的最短距离，可知平均路径长度 L 的计算方法如式（3）所示：
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聚类系数可以反映脑网络局部小世界属性[15]。聚类系数的计算方法如式（4）所示：
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其中， 表示的是节点 i 与其他节点直接相连，共存在 条边； 表示的是与节点 i 相连的这 个节点之间互相连接的边的数目， 为网络中实际存在边的数目。
网络密度是用来刻画网络中节点间相互边的密集程度的指标，在脑网络中，用来度量脑功能网络的密集程度以及演化趋势[15]。一个具有 N 个节点和 M 条实际边的网络，其网络密度 D 的计算方法如式（5）所示：
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介数可以反映在全部网络中单个节点或者单个边的作用和影响，若介数越大，则节点在整个网络中的作用越大[15]。若随机选取任一节点i，此节点的介数中心性如式（6）所示：
|
其中， 是节点 t 与节点 s 这两个节点中最短路径的数量， 是从节点 s 开始到节点 t 结束的 条最短路径中最短路径都经过节点i的数量和。
2.3 全脑网络的构建
根据上述脑功能网络定义，以 90 个脑区为节点，脑区间的连接作为边，建立脑功能网络，由于构建的脑网络是无向无权图，因此要选择适当的阈值来判别节点之间是否存在连接边，选择阈值的策略是节点的平均度满足高于 2InN≈9，且网络密度在 10%～50% 之间，以确保网络具有小世界属性[16]。经过分析，当阈值选为 0.3 时，网络满足要求，性能良好。将相关矩阵中的设置值 (n) 分为 − 1 ≤ n < 0.3 与 0.3 ≤ n ≤ 1 两类，获得仅包含 0 和 1 的二元邻接矩阵，以表示全脑网络。使用脑神经影像可视化软件 BrainNet Viewer（北京师范大学，中国）对所搭建的脑网络进行可视化处理[17]。根据 BrainNet Viewer 软件所构建的可视化 ADHD 儿童组二值化全脑网络与正常儿童组二值化全脑网络如图 2 所示。从图 2 可以发现，ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的全脑网络相比较虽然呈现出相似性，但是略显稀疏。
图2
全脑网络连接图
Figure2.
Whole brain network connection diagram
2.4 视觉区子网络的构建
由于研究的目的是视觉刺激下的任务态脑功能机制，因此需要从视觉功能的角度研究脑功能网络[18]。根据 AAL 模板，可得与视觉有关的脑区共有 18 个，按照从 1～18 顺序编号，分别为：左距状裂周围皮层、右距状裂周围皮层、左楔叶、右楔叶、左舌回、右舌回、左枕上回、右枕上回、左枕中回、右枕中回、左枕下回、右枕下回、左梭状回、右梭状回、左顶上回、右顶上回、左颞下回、右颞下回。与全脑网络的构建方法类似，提取 AAL 模板中的 18 个视觉功能脑区，将所有视觉功能脑区作为节点构建视觉区子网络，并在保证网络具有小世界属性的基础下，设立相关连接性阈值为 0.3，构建二值化视觉区子网络。如图 3 所示为对 ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的视觉区子网络可视化的结构，可见 ADHD 儿童组与正常儿童组所构建的脑网络相比较呈现出一定的相似性，但是 ADHD 儿童组视觉区子网络相比正常儿童组更加稀疏。
图3
视觉区子网络连接图
Figure3.
Visual brain region sub-network connection diagram
3 试验结果分析
3.1 脑连接网络对比分析
为了能够直观地体现全脑网络与视觉区子网络的差异，进行全脑网络图与视觉区子网络图的对比分析。ADHD 儿童组与正常儿童组的二值化全脑网络连接图如图 4 所示。图 4 两幅图中的白色区域代表脑区之间存在连接，黑色区域代表脑区之间无连接。从图 4 可以看出，对于视觉刺激任务态下的全脑网络连接图，ADHD 儿童组的全脑网络较正常儿童组稀疏，ADHD 儿童组的全脑网络连接性略低于正常儿童组。
图4
两组儿童二值化全脑网络连接图
Figure4.
Binarized whole brain connection network of two groups of children
ADHD 儿童组与正常儿童组的二值化视觉区子网络连接如图 5 所示。同样的，图 5 中白色区域代表脑区之间存在连接，黑色区域代表脑区之间无连接。从图 5 可知，两组网络的差异明显。二值化 ADHD 儿童组视觉区子网络明显比正常儿童组视觉区子网络稀疏，且二值化 ADHD 儿童组视觉区子网络的连接强度明显低于正常儿童组。同时，分别对比全脑网络与视觉区子网络的两组网络，不难看出，比起全脑网络，视觉区子网络中的 ADHD 儿童组与正常儿童组的差异性更加明显。
图5
两组儿童二值化视觉区子网络连接图
Figure5.
Binarized visual brain region connection sub-network of two groups of children
3.2 脑功能指标对比分析
基于图论的知识，本文计算了脑功能网络的各项网络参数，如度分布、平均最短路径、聚集系数等，并分别利用全脑网络下正常儿童组、ADHD 儿童组的平均网络指标与视觉区子网络下正常儿童组、ADHD 儿童组的平均网络指标，作为分析全脑网络与视觉区子网络中正常儿童组与 ADHD 儿童组之间的差异的指标。
如表 1 所示，无论是全脑网络还是视觉区子网络，所建立的 ADHD 儿童组与正常儿童组脑网络均能够体现网络的“小世界性”。通过 ADHD 儿童组与正常儿童组的全脑网络的网络特征参数对比可以发现，ADHD 儿童组全脑网络度分布值低于正常儿童组，说明 ADHD 儿童组的全脑网络较正常儿童组离散。ADHD 儿童组的聚集系数略低于正常儿童组，可知 ADHD 儿童组的整体网络聚集程度低于正常儿童组。ADHD 儿童组的平均最短路径长度高于正常儿童组，表明 ADHD 儿童组大脑在任务中的信息传输速率低于正常儿童组。同时可以发现，ADHD 儿童组网络密度偏低，说明 ADHD 儿童组的整个脑功能网络发育较迟缓。
表1
网络特征参数表
Table1.
Network characteristic parameters
另一方面，相比于全脑网络，视觉区子网络所获取的网络特征参数在 ADHD 儿童组与正常儿童组之间的差异更加明显。如表 1 所示，在任务态下得到的视觉区子网络的度分布、平均最短路径、聚集系数等网络特征参数，对 ADHD 儿童组与正常儿童组之间有着更准确的区分度，这表明从特定视觉功能区分析 ADHD 儿童与正常儿童的脑功能网络差异，能够得到比全脑网络分析更准确的结果。
节点的介数可以反映节点的作用，若介数越大，则表示脑区节点在脑功能连接中的作用越大，这些介数值较大的脑区节点称之为核心节点[15]。对 ADHD 儿童组和正常儿童组的全脑网络与视觉区子网络，按数值高低分别取其介数值排名靠前的 10 个脑区。如表 2 左侧所示，两类人群全脑网络介数值最高的 10 个脑区，大部分来自视觉区，这说明任务刺激下的视觉功能脑区在全脑网络中发挥着核心作用；同时，由于全脑网络节点数量较多，ADHD 儿童组与正常儿童组的高介数值节点差异并不明显，所以无法从核心节点的角度对 ADHD 儿童组与正常儿童组进行区分。
表2
节点介数较高的 10 个节点所对应的脑区
Table2.
The brain regions corresponding to the ten nodes with higher nodal interfaces
视觉区子网络介数值最高的 10 个节点，同时也是全脑网络中介数值较高的节点。但视觉区子网络只保留与视觉任务有关的脑区，排除与任务刺激无关的脑区，从而缩小功能脑区研究范围。如表 2 右侧所示，ADHD 儿童组与正常儿童组均有 3 个节点的介数值远高于其他节点，且最核心的节点均为右顶上回。但不同的是，ADHD 儿童组中发挥重要的右枕中回，在正常儿童组网络中却没有较高的介数值；而正常儿童组网络中的核心节点右枕上回，在 ADHD 儿童组网络中也没有较高的介数值。因此，对于任务态下的视觉区子网络，能够从网络核心脑区节点的角度探测 ADHD 儿童与正常儿童的差异，而对于全脑网络，无法从核心脑区节点的角度去获取 ADHD 儿童与正常儿童的差异。
3.3 分类
为了更好地实现全脑网络与视觉区子网络在视觉任务刺激下对于 ADHD 儿童与正常儿童的区分度，引入机器学习的方法进行分析[19]。使用三种经典的分类器，包括支持向量机（support vector machine，SVM）、逻辑回归（logistic regressive，LR）、线性判别回归（linear discriminant analysis，LDA）来进行 ADHD 儿童组与正常儿童组的分类[19]。分类提取的特征为：度分布、平均最短路径、聚集系数、网络密度。采用留一交叉验证，每次使用尽可能多的数据进行训练（只有一个 1 实例用于测试），从而获取更精确的分类器。其中，对任务态下的全脑网络与视觉区子网络分别进行分类。分类结果如图 6 所示。
图6
两种网络分类精度对比图
Figure6.
Comparison chart of classification accuracy between two networks
从图 6 可以看出，全脑网络与视觉区子网络特征分类均可以对 ADHD 儿童进行有效分类。对于任务态全脑网络，分类精度大概在 81%～87% 左右，分类精度较高。对于提取的任务态下的视觉区子网络，分类精度大概在 90%～96% 左右，分类精度最高值达到了 96%，相比于全脑网络，分类精度整体提升 10% 左右。试验结果表明，任务态下的视觉区子网络特征分类精度，对比传统全脑网络特征分类有了较为明显的提升。同时，也体现了本文提出的新方法，能够有效地区分视觉任务刺激下的 ADHD 儿童与正常儿童。
4 讨论
传统的脑功能网络指标分析用于诊断与辅助治疗神经疾病，都是基于静息态下或任务态下的全脑分析法。此方法能够对多动症、抑郁症等神经疾病进行一定的区分，却无法精确到各个任务相关脑区，不能发现任务态下各个功能脑区之间的连接强弱。同时，由于全脑网络分析中，各个脑区对于整体网络的拓扑性质影响不同，因此对于 ADHD 儿童与正常儿童的区分精度，还有较大上升空间。
为了解决这些问题，本文提出了一种在视觉任务下，对视觉功能脑区构建局部脑网络的分析方法，从特定功能脑区入手，引入视觉捕捉范式，研究视觉刺激下的脑功能视觉区子网络。首先，采用图论的方法分别构建全脑网络与视觉区子网络；其次，根据网络的阈值确定二值化网络，并获取网络拓扑指标，分别对两类网络的指标进行分析；试验结果初步显示，相比于全脑网络，视觉区子网络的网络拓扑指标能够更好地区分 ADHD 儿童与正常儿童。同时，将两种网络的拓扑指标作为分类特征，以实现 ADHD 儿童与正常儿童的分类。分类结果显示，本文提出的新方法所实现的对 ADHD 儿童的分类，分类效果较好，相比于全脑网络在精度上有了较大的提升，分类精度提升了 10% 左右，最高可达 96%，具有一定的先进性。本文研究从特定脑区的角度入手，以图论指标的形式体现 ADHD 儿童与正常儿童的脑功能连接差异，并形成相应的神经影像分析信息，供临床医师参考，为临床上 ADHD 儿童的诊断与辅助治疗提供一定的技术支持。
本文提出的新方法能够提升 ADHD 儿童与正常儿童的分类精度，可以为 ADHD 儿童与正常儿童的临床诊断提供有效依据。需要指出的是，ADHD 儿童具有三种亚型，针对不同的亚型临床诊断与治疗有一定的差异，如何对 ADHD 儿童的亚型进行分类，在临床上仍然是一个很有挑战的课题。因此，后续的工作将在本方法的基础上，探索视觉任务刺激下的各亚型 ADHD 儿童的脑功能连接差异，以提供各亚型 ADHD 之间的临床诊断依据。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
