癌细胞快速增殖并转移，会消耗大量能量和营养物质，因而发展靶向于癌细胞独特能量代谢方式的治疗手段有望实现癌症的有效治愈。近年来多篇文献报道了细胞膜上特化小窝结构的功能蛋白小窝蛋白-1（Cav-1）对癌细胞能量代谢具有关键调节作用，并指出肿瘤基质细胞中的 Cav-1 低表达可诱导癌细胞恶性表型。本文综述了近期关于 Cav-1 与线粒体功能、细胞能量代谢之间相互作用的研究进展，并指出 Cav-1 与线粒体之间的相互作用可能是癌症能量代谢转换所引起的恶性表型的基础。
引用本文： 江莹, 李顺, 杨红, 吴春惠, 刘贻尧. 小窝蛋白-1 与线粒体及癌症能量代谢——癌症治疗的新靶点. 生物医学工程学杂志, 2017, 34(5): 803-806. doi: 10.7507/1001-5515.201703037 复制
引言
癌细胞区别于普通细胞的一个重要特点就是其独特的代谢方式。诺贝尔奖得主沃伯格发现癌细胞利用细胞质中低效的无氧糖酵解获取能量，而非正常细胞采用的有氧代谢方式（通过线粒体氧化磷酸化产生能量），这一现象被称为沃伯格效应。癌细胞的这种代谢紊乱被认为是癌细胞的恶性标志，它能促进癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力以及表皮间充质转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而增加癌症转移风险。沃伯格效应被报道后，大量研究集中于癌细胞能量代谢，试图阐明癌细胞代谢紊乱的机制。
小窝蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）及由其作为结构蛋白构成的小窝结构，形成了细胞信号转导的“枢纽”，与细胞内 200 多种蛋白分子发生作用，因此自其发现以来一直是科学家的研究焦点。迄今为止已有逾 7 000 篇相关论文发表。在癌症研究方面，虽然在不同癌症以及癌症的不同阶段，科学家对 Cav-1 所扮演的角色和发挥的功能莫衷一是，但一致认为其对癌症的恶性表型转换至关重要，是癌症治疗的靶标蛋白。近年来，Cav-1 与线粒体功能、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）以及细胞能量代谢密切相关的报道浮出水面。本文综合近年来的文献报道，主要阐述 Cav-1 如何与线粒体相互作用，调节 ROS 生成及细胞能量代谢，并由此介导癌细胞恶性表型。
1 Cav-1 的结构与功能
小窝蛋白家族有 Cav-1、Cav-2 和 Cav-3，大多数细胞均表达 Cav-1 和 Cav-2，而 Cav-3 仅在肌细胞中表达，组成肌浆网。其中 Cav-1 是组成细胞膜上小窝结构的主要结构蛋白。Cav-1 的单体在翻译的同时插入到内质网上并在寡聚体域（oligomerization domain）聚合形成了 8S 的低聚体。这个 8S 的低聚体在 N 端 67-69 的一个信号序列的加速下脱离内质网进入到高尔基复合体。在高尔基复合体中，8S 的 Cav-1 低聚体再次聚合并同胆固醇一起形成 70S 的复合体，该复合体在可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）蛋白和神经节苷脂 GM1 的参与下被运输至细胞膜并与细胞膜融合生成富集胆固醇和脂质的特化结构——小窝[1]。
一个小窝结构大概由 144 个 Cav-1 分子组成。小窝参与了各种复杂的细胞生理过程，包括胆固醇的循环、细胞物质转运、细胞迁移和细胞极化，并且调节了细胞变形和信号转导，而这些功能的实现都有赖于小窝的结构蛋白 Cav-1，其 82-101 氨基酸残基形成的小窝蛋白支架域（caveolin-scaffolding domain，CSD）调节蛋白相互作用（见图 1），招募并结合各种信号分子，包括：各种受体酪氨酸蛋白激酶、Src 家族蛋白激酶、G 蛋白偶联受体、一氧化碳合酶、蛋白激酶 C 等[2]。
图1
Cav-1 单体结构示意图
Figure1.
The diagram of Cav-1 monomer
2 Cav-1 与线粒体
小窝蛋白家族的 Cav-3 主要在肌细胞中表达。在心肌细胞中，观察到了明显的小窝结构与线粒体位置上的重合以及功能上的相互作用[3]。Cav-1 也被发现在线粒体表达。从肝脏中分离的线粒体经过蛋白免疫印迹的方法检测到 Cav-1 的表达，并且 Cav-1 主要存在于线粒体的不溶组分中，也就是线粒体的膜成分中。免疫金染色也证实了 Cav-1 存在于线粒体中[4]。小鼠脑部小动脉血管平滑肌的透射电镜观察发现小窝结构与线粒体之间的相互作用[5]。在内质网与线粒体相互作用的一个重要结构线粒体相关膜（mitochondrial-associated membranes，MAM）中也检测到了 Cav-1 的表达，而 MAM 对于线粒体与内质网之间的脂质、蛋白转运以及 Ca2+ 信号具有重要意义。另外，线粒体蛋白也被发现在小窝中表达，例如三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）合酶 β 亚基在内皮细胞小窝中被发现，线粒体氧化磷酸化复合物也被发现定位于细胞的脂筏部位。蛋白组学的研究也证实了在多种细胞中 Cav-1 与线粒体相关蛋白之间的相互作用[6]。
线粒体氧化磷酸化的同时，O2 未被完全还原从而生成的超氧阴子（O2·–）和过氧化氢（H2O2）是细胞 ROS 的主要来源。改变 Cav-1 的表达会直接影响细胞的 ROS 水平。Shiroto 等[5]发现敲除 Cav-1 会导致线粒体 ROS 生成增加。而体内实验中，也发现敲除 Cav-1 会导致肺、肝和肾的 ROS 释放增加。同时细胞的 ROS 水平也可以反作用于 Cav-1 的表达和活化状态。Bartholomew 等[7]发现过高水平的线粒体 ROS 会导致 p38 介导的 Cav-1 启动子活化，导致 Cav-1 高表达。ROS 造成的细胞氧化胁迫状态可引起 Cav-1 第 14 位酪氨酸残基的磷酸化修饰[8]。甚至当细胞处于氧化胁迫状态时，细胞小窝结构的数量会急剧上升[9]。
3 Cav-1 与肿瘤细胞能量代谢
曼彻斯特大学的 Lisanti 等针对肿瘤细胞及其微环境做出的一系列研究将 Cav-1 和肿瘤细胞能量代谢密切联系起来。首先，他们在对肿瘤细胞微环境的研究中提出了肿瘤相关成纤维细胞（cancer associate fibroblasts，CAFs）的概念[10]。他们认为 CAFs 为肿瘤细胞提供胞外基质，并与免疫细胞、血管以及淋巴管一起构成了肿瘤基质，占实质肿瘤体积的 50%。肿瘤细胞与基质之间的相互作用是肿瘤发生发展的重要诱因[11]。与普通的成纤维细胞不同，CAFs 是一种异质细胞集群。这个集群的细胞可能来源不同，并表达不同的细胞标记物。CAFs 的一个亚细胞群表达肌成纤维细胞标记物诸如平滑肌肌动蛋白 α（α-smooth muscle actin，α-SMA）、钙调蛋白、成纤维细胞激活蛋白（fibroblast-activation protein，FAP）、波形蛋白等均与细胞运动性相关，显示 CAFs 具有良好的运动性[12]。CAFs 合成胞外基质的同时也分泌胞外基质降解酶如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）[13]，促进胞外基质的重构从而促肿瘤形成。并且，CAFs 也为肿瘤生长提供一系列生长因子，例如表皮细胞生长因子、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、趋化因子如 CCL5、CXCL12 等[14-15]。CAFs 还能招募其他类型的细胞，促肿瘤血管形成，进一步提高肿瘤生长侵袭能力[16]。
研究发现 CAFs 中的 Cav-1 表达对肿瘤的形成和发展具有关键意义。首先，临床数据显示肿瘤基质中 Cav-1 的低表达预示高概率的肿瘤复发、淋巴转移、预后不良以及低水平的 5 年期和 10 年期生存率[17]。继而实验结果显示，成纤维细胞 Cav-1 表达的抑制足以诱导其表现 CAFs 表型。基因测序的结果显示敲除 Cav-1 的成纤维细胞特征基因与 CAFs 重合，而且一些肌成纤维相关基因也出现过表达的情况。蛋白组学分析发现 Cav-1 敲除的成纤维细胞分泌的多种促血管生成因子有所增加，将其与肿瘤细胞共培养能促进肿瘤细胞的的 EMT[18]。而低 Cav-1 所引起的 CAFs 表型促肿瘤生长被认为是 Cav-1 作用于细胞能量代谢的结果，即 Cav-1 表达的抑制使细胞的能量代谢方式从线粒体有氧代谢转换为无氧糖酵解。Cav-1 敲除的细胞中有 8 种糖酵解相关酶蛋白的表达增加，同时 PCR 结果发现不仅糖酵解相关酶蛋白的转录水平增加，一些抗氧化分子的转录水平也有所提高。癌基质细胞中检测出了一种基于糖酵解通路的 ATP 生成酶蛋白激酶 G1（protein kinase G1，PKG1）的过表达[19]。低 Cav-1 表达细胞中大量的糖酵解产物 L-lactate 的检出直接证明了 Cav-1 的抑制是细胞能量代谢无氧糖酵解化的诱因。
4 Cav-1 介导的能量代谢转换与癌症恶性表型
普通细胞在富氧的条件下，将葡萄糖分解为丙酮酸。丙酮酸进入线粒体通过三羧酸循环被氧化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和二氧化碳。NADH 再通过氧化磷酸化生成 ATP 供细胞使用。而当细胞处于低氧状态时，大量的无氧糖酵解会代替线粒体氧化磷酸化为细胞供能。20 世纪 20 年代，沃伯格发现癌细胞使用无氧糖酵解为其供能，消耗大量葡萄糖的同时分泌丰富的无氧糖酵解产物乳酸盐，而且即便是在富氧条件下亦是如此。对此学术界进行了一系列的探讨，有研究认为线粒体氧化磷酸化会产生 ROS，而过高的 ROS 水平不利于癌细胞生长[20]。也有人认为无氧糖酵解的代谢产物可用作合成脂类、氨基酸的底物，从而为癌细胞增殖提供生物大分子[21]。
乳腺癌异体移植的实验中发现无氧糖酵解终产物乳酸盐能够促进肿瘤生长与转移[22]，并且细胞线粒体氧化磷酸化和三羧酸循环涉及基因是上调的[23]，说明乳腺癌细胞自身并未发生代谢糖酵解化，而是利用外源乳酸盐供给并上调线粒体呼吸水平以加强能量代谢。低 Cav-1 介导 CAFs 能量代谢向无氧糖酵解转移，使得 CAFs 产生高水平的糖酵解产物如丙酮酸、乳酸盐等。这些代谢产物能够被分泌到细胞间隙并被相邻的肿瘤细胞吸收。肿瘤细胞的线粒体可以直接利用这些代谢物，加快线粒体呼吸，促进肿瘤的快速生长。这样肿瘤细胞就与基质细胞建立了良好的协作机制[24]。这就解释了为何基质中低 Cav-1 表达的癌症往往伴随预后不良、肿瘤转移率高以及患者生存率低。
在多种癌细胞中，Cav-1 通过调节细胞的能量代谢状态影响细胞高增殖、侵袭以及抗药能力等恶性表型[25]。例如，Cav-1 高表达的结肠癌细胞在吸入性麻醉药物异氟烷存在的情况下出现无氧糖酵解水平的增加，同时细胞凋亡受到抑制。在前列腺癌细胞中，Cav-1 通过活化胰岛素受体（insulin receptor，IR）/胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）信号途径增加葡萄糖摄取与乳酸盐生成，从而提高细胞的增殖水平。非小细胞肺癌的研究中，一种降血糖药物——二甲双胍通过 Cav-1 诱导腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，上调 AMP/ATP 比。而长时间的二甲双胍药物处理诱发细胞的 Cav-1 表达量增加，进而提高了二甲双胍抑制 Calu-6 细胞增殖的能力。由于二甲双胍在癌细胞中扮演着电子传递链复合体 Ⅰ 的角色，因而 Cav-1 也可能与抗肿瘤代谢药物的效用发挥相关。Cav-1 与癌细胞能量代谢相关性的解析揭示了其对癌症恶性表型的关键作用，显示其成为未来癌症治疗新靶点的潜力。
5 总结
肿瘤细胞快速增殖、转移，其恶性表型密切依赖能量代谢，因而能量代谢是癌症治疗的潜力靶点。针对 Cav-1 和 CAFs 的一系列研究确立了 Cav-1 调节的 CAFs 能量代谢对肿瘤细胞增殖迁移的作用，然而其具体机制并未阐明。Cav-1 是如何调节能量代谢转换这一重要的问题并未得到回答。而 Cav-1 与线粒体之间的相互作用可能成为解答这一问题的关键。能量代谢向无氧糖酵解的转换意味着线粒体氧化磷酸化的抑制，Cav-1 是否对线粒体氧化磷酸化具有调节作用，是直接作用于线粒体还是间接抑制都是未知之谜。另外，Cav-1 是如何提高糖酵解水平的，除了上调无氧糖酵解所涉及酶分子的表达，是否还有其他途径也值得研究。研究 Cav-1、线粒体与能量代谢之间的关系，有益于阐明 Cav-1 介导的癌细胞恶性表型，从而为有效的癌症治疗提供确切靶标。
引言
癌细胞区别于普通细胞的一个重要特点就是其独特的代谢方式。诺贝尔奖得主沃伯格发现癌细胞利用细胞质中低效的无氧糖酵解获取能量，而非正常细胞采用的有氧代谢方式（通过线粒体氧化磷酸化产生能量），这一现象被称为沃伯格效应。癌细胞的这种代谢紊乱被认为是癌细胞的恶性标志，它能促进癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力以及表皮间充质转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而增加癌症转移风险。沃伯格效应被报道后，大量研究集中于癌细胞能量代谢，试图阐明癌细胞代谢紊乱的机制。
小窝蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）及由其作为结构蛋白构成的小窝结构，形成了细胞信号转导的“枢纽”，与细胞内 200 多种蛋白分子发生作用，因此自其发现以来一直是科学家的研究焦点。迄今为止已有逾 7 000 篇相关论文发表。在癌症研究方面，虽然在不同癌症以及癌症的不同阶段，科学家对 Cav-1 所扮演的角色和发挥的功能莫衷一是，但一致认为其对癌症的恶性表型转换至关重要，是癌症治疗的靶标蛋白。近年来，Cav-1 与线粒体功能、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）以及细胞能量代谢密切相关的报道浮出水面。本文综合近年来的文献报道，主要阐述 Cav-1 如何与线粒体相互作用，调节 ROS 生成及细胞能量代谢，并由此介导癌细胞恶性表型。
1 Cav-1 的结构与功能
小窝蛋白家族有 Cav-1、Cav-2 和 Cav-3，大多数细胞均表达 Cav-1 和 Cav-2，而 Cav-3 仅在肌细胞中表达，组成肌浆网。其中 Cav-1 是组成细胞膜上小窝结构的主要结构蛋白。Cav-1 的单体在翻译的同时插入到内质网上并在寡聚体域（oligomerization domain）聚合形成了 8S 的低聚体。这个 8S 的低聚体在 N 端 67-69 的一个信号序列的加速下脱离内质网进入到高尔基复合体。在高尔基复合体中，8S 的 Cav-1 低聚体再次聚合并同胆固醇一起形成 70S 的复合体，该复合体在可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）蛋白和神经节苷脂 GM1 的参与下被运输至细胞膜并与细胞膜融合生成富集胆固醇和脂质的特化结构——小窝[1]。
一个小窝结构大概由 144 个 Cav-1 分子组成。小窝参与了各种复杂的细胞生理过程，包括胆固醇的循环、细胞物质转运、细胞迁移和细胞极化，并且调节了细胞变形和信号转导，而这些功能的实现都有赖于小窝的结构蛋白 Cav-1，其 82-101 氨基酸残基形成的小窝蛋白支架域（caveolin-scaffolding domain，CSD）调节蛋白相互作用（见图 1），招募并结合各种信号分子，包括：各种受体酪氨酸蛋白激酶、Src 家族蛋白激酶、G 蛋白偶联受体、一氧化碳合酶、蛋白激酶 C 等[2]。
图1
Cav-1 单体结构示意图
Figure1.
The diagram of Cav-1 monomer
2 Cav-1 与线粒体
小窝蛋白家族的 Cav-3 主要在肌细胞中表达。在心肌细胞中，观察到了明显的小窝结构与线粒体位置上的重合以及功能上的相互作用[3]。Cav-1 也被发现在线粒体表达。从肝脏中分离的线粒体经过蛋白免疫印迹的方法检测到 Cav-1 的表达，并且 Cav-1 主要存在于线粒体的不溶组分中，也就是线粒体的膜成分中。免疫金染色也证实了 Cav-1 存在于线粒体中[4]。小鼠脑部小动脉血管平滑肌的透射电镜观察发现小窝结构与线粒体之间的相互作用[5]。在内质网与线粒体相互作用的一个重要结构线粒体相关膜（mitochondrial-associated membranes，MAM）中也检测到了 Cav-1 的表达，而 MAM 对于线粒体与内质网之间的脂质、蛋白转运以及 Ca2+ 信号具有重要意义。另外，线粒体蛋白也被发现在小窝中表达，例如三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）合酶 β 亚基在内皮细胞小窝中被发现，线粒体氧化磷酸化复合物也被发现定位于细胞的脂筏部位。蛋白组学的研究也证实了在多种细胞中 Cav-1 与线粒体相关蛋白之间的相互作用[6]。
线粒体氧化磷酸化的同时，O2 未被完全还原从而生成的超氧阴子（O2·–）和过氧化氢（H2O2）是细胞 ROS 的主要来源。改变 Cav-1 的表达会直接影响细胞的 ROS 水平。Shiroto 等[5]发现敲除 Cav-1 会导致线粒体 ROS 生成增加。而体内实验中，也发现敲除 Cav-1 会导致肺、肝和肾的 ROS 释放增加。同时细胞的 ROS 水平也可以反作用于 Cav-1 的表达和活化状态。Bartholomew 等[7]发现过高水平的线粒体 ROS 会导致 p38 介导的 Cav-1 启动子活化，导致 Cav-1 高表达。ROS 造成的细胞氧化胁迫状态可引起 Cav-1 第 14 位酪氨酸残基的磷酸化修饰[8]。甚至当细胞处于氧化胁迫状态时，细胞小窝结构的数量会急剧上升[9]。
3 Cav-1 与肿瘤细胞能量代谢
曼彻斯特大学的 Lisanti 等针对肿瘤细胞及其微环境做出的一系列研究将 Cav-1 和肿瘤细胞能量代谢密切联系起来。首先，他们在对肿瘤细胞微环境的研究中提出了肿瘤相关成纤维细胞（cancer associate fibroblasts，CAFs）的概念[10]。他们认为 CAFs 为肿瘤细胞提供胞外基质，并与免疫细胞、血管以及淋巴管一起构成了肿瘤基质，占实质肿瘤体积的 50%。肿瘤细胞与基质之间的相互作用是肿瘤发生发展的重要诱因[11]。与普通的成纤维细胞不同，CAFs 是一种异质细胞集群。这个集群的细胞可能来源不同，并表达不同的细胞标记物。CAFs 的一个亚细胞群表达肌成纤维细胞标记物诸如平滑肌肌动蛋白 α（α-smooth muscle actin，α-SMA）、钙调蛋白、成纤维细胞激活蛋白（fibroblast-activation protein，FAP）、波形蛋白等均与细胞运动性相关，显示 CAFs 具有良好的运动性[12]。CAFs 合成胞外基质的同时也分泌胞外基质降解酶如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）[13]，促进胞外基质的重构从而促肿瘤形成。并且，CAFs 也为肿瘤生长提供一系列生长因子，例如表皮细胞生长因子、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、趋化因子如 CCL5、CXCL12 等[14-15]。CAFs 还能招募其他类型的细胞，促肿瘤血管形成，进一步提高肿瘤生长侵袭能力[16]。
研究发现 CAFs 中的 Cav-1 表达对肿瘤的形成和发展具有关键意义。首先，临床数据显示肿瘤基质中 Cav-1 的低表达预示高概率的肿瘤复发、淋巴转移、预后不良以及低水平的 5 年期和 10 年期生存率[17]。继而实验结果显示，成纤维细胞 Cav-1 表达的抑制足以诱导其表现 CAFs 表型。基因测序的结果显示敲除 Cav-1 的成纤维细胞特征基因与 CAFs 重合，而且一些肌成纤维相关基因也出现过表达的情况。蛋白组学分析发现 Cav-1 敲除的成纤维细胞分泌的多种促血管生成因子有所增加，将其与肿瘤细胞共培养能促进肿瘤细胞的的 EMT[18]。而低 Cav-1 所引起的 CAFs 表型促肿瘤生长被认为是 Cav-1 作用于细胞能量代谢的结果，即 Cav-1 表达的抑制使细胞的能量代谢方式从线粒体有氧代谢转换为无氧糖酵解。Cav-1 敲除的细胞中有 8 种糖酵解相关酶蛋白的表达增加，同时 PCR 结果发现不仅糖酵解相关酶蛋白的转录水平增加，一些抗氧化分子的转录水平也有所提高。癌基质细胞中检测出了一种基于糖酵解通路的 ATP 生成酶蛋白激酶 G1（protein kinase G1，PKG1）的过表达[19]。低 Cav-1 表达细胞中大量的糖酵解产物 L-lactate 的检出直接证明了 Cav-1 的抑制是细胞能量代谢无氧糖酵解化的诱因。
4 Cav-1 介导的能量代谢转换与癌症恶性表型
普通细胞在富氧的条件下，将葡萄糖分解为丙酮酸。丙酮酸进入线粒体通过三羧酸循环被氧化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和二氧化碳。NADH 再通过氧化磷酸化生成 ATP 供细胞使用。而当细胞处于低氧状态时，大量的无氧糖酵解会代替线粒体氧化磷酸化为细胞供能。20 世纪 20 年代，沃伯格发现癌细胞使用无氧糖酵解为其供能，消耗大量葡萄糖的同时分泌丰富的无氧糖酵解产物乳酸盐，而且即便是在富氧条件下亦是如此。对此学术界进行了一系列的探讨，有研究认为线粒体氧化磷酸化会产生 ROS，而过高的 ROS 水平不利于癌细胞生长[20]。也有人认为无氧糖酵解的代谢产物可用作合成脂类、氨基酸的底物，从而为癌细胞增殖提供生物大分子[21]。
乳腺癌异体移植的实验中发现无氧糖酵解终产物乳酸盐能够促进肿瘤生长与转移[22]，并且细胞线粒体氧化磷酸化和三羧酸循环涉及基因是上调的[23]，说明乳腺癌细胞自身并未发生代谢糖酵解化，而是利用外源乳酸盐供给并上调线粒体呼吸水平以加强能量代谢。低 Cav-1 介导 CAFs 能量代谢向无氧糖酵解转移，使得 CAFs 产生高水平的糖酵解产物如丙酮酸、乳酸盐等。这些代谢产物能够被分泌到细胞间隙并被相邻的肿瘤细胞吸收。肿瘤细胞的线粒体可以直接利用这些代谢物，加快线粒体呼吸，促进肿瘤的快速生长。这样肿瘤细胞就与基质细胞建立了良好的协作机制[24]。这就解释了为何基质中低 Cav-1 表达的癌症往往伴随预后不良、肿瘤转移率高以及患者生存率低。
在多种癌细胞中，Cav-1 通过调节细胞的能量代谢状态影响细胞高增殖、侵袭以及抗药能力等恶性表型[25]。例如，Cav-1 高表达的结肠癌细胞在吸入性麻醉药物异氟烷存在的情况下出现无氧糖酵解水平的增加，同时细胞凋亡受到抑制。在前列腺癌细胞中，Cav-1 通过活化胰岛素受体（insulin receptor，IR）/胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）信号途径增加葡萄糖摄取与乳酸盐生成，从而提高细胞的增殖水平。非小细胞肺癌的研究中，一种降血糖药物——二甲双胍通过 Cav-1 诱导腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，上调 AMP/ATP 比。而长时间的二甲双胍药物处理诱发细胞的 Cav-1 表达量增加，进而提高了二甲双胍抑制 Calu-6 细胞增殖的能力。由于二甲双胍在癌细胞中扮演着电子传递链复合体 Ⅰ 的角色，因而 Cav-1 也可能与抗肿瘤代谢药物的效用发挥相关。Cav-1 与癌细胞能量代谢相关性的解析揭示了其对癌症恶性表型的关键作用，显示其成为未来癌症治疗新靶点的潜力。
5 总结
肿瘤细胞快速增殖、转移，其恶性表型密切依赖能量代谢，因而能量代谢是癌症治疗的潜力靶点。针对 Cav-1 和 CAFs 的一系列研究确立了 Cav-1 调节的 CAFs 能量代谢对肿瘤细胞增殖迁移的作用，然而其具体机制并未阐明。Cav-1 是如何调节能量代谢转换这一重要的问题并未得到回答。而 Cav-1 与线粒体之间的相互作用可能成为解答这一问题的关键。能量代谢向无氧糖酵解的转换意味着线粒体氧化磷酸化的抑制，Cav-1 是否对线粒体氧化磷酸化具有调节作用，是直接作用于线粒体还是间接抑制都是未知之谜。另外，Cav-1 是如何提高糖酵解水平的，除了上调无氧糖酵解所涉及酶分子的表达，是否还有其他途径也值得研究。研究 Cav-1、线粒体与能量代谢之间的关系，有益于阐明 Cav-1 介导的癌细胞恶性表型，从而为有效的癌症治疗提供确切靶标。
