本研究采用脑电信号的整体子波熵和分尺度子波熵研究脑电信号的信息复杂性，探索儿童失神癫痫（CAE）发作的动力学机制。研究采集儿童失神癫痫患者及正常对照的脑电信号；采用连续子波变换提取脑电信号的时频特征；采用子波功率谱分析提取分尺度功率谱特征；根据分尺度功率谱计算整体子波熵和分尺度子波熵，分析整体子波熵和分尺度子波熵随 CAE 发作的时间演变过程，并与正常对照进行比较。结果显示：CAE 患者发作期脑电信号的整体子波熵显著低于正常对照组，也低于发作间期。CAE 发作时第 12 尺度（对应中心频率 3 Hz）的分尺度子波熵显著高于正常对照，α 频带（中心频率 10 Hz）脑电节律的子波熵明显低于正常对照。脑电信号整体子波熵可以反映脑电信号的复杂程度，CAE 发作时脑电信号的信息复杂度明显降低。子波熵降低有可能成为癫痫发作的特征神经电生理参数，为癫痫发作的神经调控技术的研究提供依据。
引用本文： 张美云, 王晨, 张莹, 陈英, 吴波, 张玉琴, 王凤楼. 儿童失神癫痫发作期脑电信号子波熵分析. 生物医学工程学杂志, 2018, 35(4): 530-538. doi: 10.7507/1001-5515.201701002 复制
引言
脑电作为伴随人生始终的神经生理活动，记录着人脑在各种生理、病理过程中的神经系统电活动行为，与神经系统的生理、生化、病理过程密切相关，包含了非常丰富的人体神经生理活动信息，是一种高度复杂的信号，是不同尺度电活动信息的综合。如何从脑电信号中提取有价值的定量信息一直是脑电研究的重要课题。
传统的衡量信号有序无序程度的指标是谱熵，它的计算基于傅立叶变换的功率谱[1-2]。谱熵在 20 世纪 90 年代初开始被应用于脑电信号的分析[3-4]。由于傅立叶变换应用的前提是信号为平稳信号，且窗宽是固定的，而反映大脑生理过程的脑电信号是高度不平稳的非线性复杂信号，因此谱熵在脑电信号的分析中受到限制。子波变换可以同时显示时域频域两方面信息，且不需要信号是平稳的，所以非常适合脑电信号的分析。子波熵作为衡量系统的有序程度的指标已被应用于脑电信号分析。
癫痫是中枢神经系统异常放电引起的发作性神经功能异常，脑电图可以记录这种异常放电的全过程，是诊断和研究癫痫的重要手段。目前临床工作中对癫痫脑电信号的识别主要依赖于医生的视觉识别和经验性判断。客观定量分析脑电信号，从中提取有价值的信息和参数对于癫痫的临床诊断和发作机制的研究具有重要意义。但是癫痫发作过程中，尤其是强直阵挛发作，经常伴有大量的肌电伪差，甚至将脑电成分完全淹没，影响脑电的定量分析。另外癫痫发作脑电信号是瞬时急剧变化的信号，传统的基于傅立叶变换的功率谱分析应用前提是信号是平稳的，因此对癫痫发作的脑电分析无能为力。子波变换和子波熵在癫痫发作脑电信号分析方面发挥了它的独特优势。
近年来，国内外学者用子波熵研究脑电信号、诱发电位（evoked potentials，EP）、事件相关电位（event-related potential，ERP）等的复杂程度，进一步揭示了大脑电活动的动力学机制。其应用主要在睡眠分期[5]、癫痫脑电信号的动态观测[6]、网络成瘾[7]、麻醉深度的监测[8-9]等几个方面。Rosso 团队[10-12]提出了子波能量（wavelet energy）、子波熵（wavelet entropy）、相对子波熵（relative wavelet entropy）等概念，来研究短片段的自发脑电信号的频率分布（子波能量）和有序程度（子波熵），及刺激后脑电信号的子波能量和子波熵的演变过程，提出脑电信号反映了不同频率电活动的综合，ERP 反映了脑电活动从无序到有序的过程，伴随着脑电信号在一定频率上同步化的增强。这一方法可以显示受到刺激后脑电信号频率上同步化的动态演变过程，从而加深了对脑动力学机制的理解，成为认知功能研究的一种新的方法。Emre 等[13]采用连续子波熵研究听觉诱发电位（auditory evoked potentials，AEP），结果显示较离散子波熵可以发现更多细节特征。
临床工作中，对癫痫脑电信号的观察多集中于波幅、频率的检测，或者是某个频率上能量的改变。不同的癫痫发作可能出现特征性的脑电波型，成为临床癫痫诊断分型的依据。然而引发大脑神经元异常放电的动力学机制是什么呢？推动癫痫的发作、扩散和终止的因素是什么呢？子波熵的改变可能是癫痫放电演变过程背后的动力学因素。本研究试用整体子波熵观测儿童失神癫痫（child absence epilepsy，CAE）发作全过程的动态变化，总结子波熵在 CAE 发作过程中的演变规律。假设整体子波熵在癫痫的发作过程中降低，在癫痫结束时升高，那么它可能成为癫痫发作的自动监测指标，也可能成为评价癫痫治疗效果和预后的定量参数。
1 实验过程
1.1 研究对象
儿童失神癫痫组 15 例，男 6 例，女 9 例。年龄 4～15（8.0 ± 3.1）岁。病程 2 月～4 年。全部病例临床表现和脑电图均符合 1989 年国际癫痫与癫痫综合征分类中儿童失神癫痫的诊断标准。对照组 12 例，男 4 例，女 8 例。年龄 5～15（7.6 ± 2.8）岁。均为健康儿童，生长发育正常，否认神经系统疾患。该研究经天津市人民医院伦理委员会通过，所有被试者均由其监护人签署知情同意书。
1.2 脑电信号采集
采用由日本 NIHONKOHDEN 公司生产的 EEG-2130 型数字脑电图仪和 Ag/AgCl 头皮电极，按国际标准导联 10/20 系统安装，以双耳为参考电极，电阻抗 < 5 kΩ，被检查者在安静、清醒、闭目状态下描记脑电信号，采样频率 200 Hz。在描记脑电图前未使用过抗癫痫药和镇静药。儿童失神癫痫组共记录 20 次失神癫痫发作，发作时间 4～30 s，对癫痫发作期全程及发作前 4 s 和发作后 4 s 的脑电信号，以 2 s 为一个数据片段进行分析；同时选择同一患者背景信号平稳，无伪差的脑电信号 20 s，对照组选择背景 20 s 脑电数据，按每个片段 2 s 进行分析，每段数据包含 400 个数据。脑电信号分析程序采用 Visual Studio C++ 6.0 编写。
2 脑电信号分析方法
脑电图描记后，对 16 位 A/D 卡采集的 21 个导联的 20 s 原始脑电数据信号，以 2 s（400 个数据）为一段分析单位，采用连续子波变换提取脑电信号的时频特征；采用子波功率谱分析提取分尺度功率谱特征；根据分尺度功率谱计算分尺度子波熵和整体子波熵。分析分尺度子波熵和整体子波熵随癫痫发作的时间演变过程。
2.1 子波分析简介
子波分析（wavelet analysis）是一种新的数字信号分析方法，通过信号与一个被称为子波的基函数进行互相关运算，利用子波基函数在时间尺度上的伸缩运算功能对信号进行多尺度细化分析，将含有多尺度成分的复杂信号在局部时间段内进行频带分解。其中子波基函数是由一个子波母函数经过平移和伸缩变换而得到的一族外形相似但尺度不同的局部波动函数。子波基函数在时间上代表有限尺度范围内的具有特定物理过程的“事件”或者“局部扰动的小的波”。
本研究采用的是连续子变换（continuous wavelet transform，CWT）。一维脑电信号
的连续子波变换定义为：
 |
其中子波函数族
是由子波母波函数
经过平移（参数
）和伸缩变换（参数
）而来：
 |
子波分析可以将貌似随机和杂乱无序的多尺度非平稳的复杂信号在每一个瞬时按照频带进行分解，使大尺度低频信号与小尺度高频信号分离，从而同时提供时域、频域两方面的瞬态频率信息。子波分析应用于神经电生理的复杂信号分析具有独特的优势：① 子波是定义在时域有限范围内的局部小扰动，不需要信号是平稳的，可以自动分解和提取信号瞬时变化的时间局部多尺度特征；② 可以进一步提取信号时域、频域的多方面的统计信息。
2.2 多尺度功率谱分析
根据子波系数
，脑电信号
的分尺度功率可以用各尺度子波功率谱密度函数表示，描述了分尺度脑电信号的功率强弱：
 |
2.3 脑电信号的子波熵
子波熵是基于子波变换，衡量非线性信号动力学行为有序、无序程度的一个量化指标。它可以提供信号非线性动力学过程复杂程度的信息，是衡量系统复杂程度的指标。
脑电信号的总功率是各分尺度信号功率的总和：
 |
用 p 对 p（a）进行归一化，得到各分尺度功率在信号总功率中所占的百分比：
 |
本研究所采用的的子波熵为无量纲参数，脑电信号的分尺度子波熵
衡量了该尺度脑电信号成分所含信息的复杂程度，而整体子波熵
则反映了脑电各尺度成分在人脑活动过程中所包含的所有信息的总体复杂程度：
 |
 |
2.4 统计学分析
统计学分析采用 PASW Statistics 18 软件，儿童失神癫痫患者发作期与发作间期脑电信号子波熵比较采用配对样本的 t 检验，儿童失神癫痫发作间期与正常对照、发作期与正常对照脑电信号子波熵比较采用独立样本 t 检验。P < 0.05 为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 视觉脑电图
图 1 给出了某典型 CAE 发作期脑电图和正常对照脑电图。发作时脑电图（图 1 上）表现为高波幅或超高波幅的节律性 3 Hz 的棘慢复合波，双侧同步对称，发作、终止较快。正常儿童视觉脑电图（图 1 下）背景节律以 10 Hz 左右的 α 节律为主，α 节律枕区优势，调节调幅好，未见明显异常波型。
图1
CAE 发作期（上）和正常对照（下）脑电图
Figure1.
Ictal EEG of CAE (above) and EEG of normal control (below)
3.2 子波系数等值线图
图 2（上）为 CAE 从失神发作开始到结束的脑电信号进行子波变换多尺度分析的子波系数等值线图。从图 2（上）中可以清楚看到，CAE 发作主要表现为 12 尺度（对应频率 3 Hz）的节律性增强，此时患者的临床表现为双眼凝视前方意识丧失，对外界刺激无反应，这时大脑神经元中的高波幅或超高波幅节律性 3 Hz 的棘慢复合波抑制了非线性多尺度关联范围的正常电生理信号，大脑神经网络不能进行正常的信息的感知、认知活动。图 2（下）为正常对照相应导联脑电信号进行子波变换多尺度分析的子波系数等值线图。与图 2（上）相比，图 2（下）中的 12 尺度（对应频率为 3 Hz）的强度和节律相对较弱，没有超强的节律性活动，正常对照儿童脑电信号尺度分布比较广泛。
图2
CAE 发作期（上）和正常对照（下）脑电信号子波系数等值线图
Figure2.
Contour of multi-scale wavelet coefficients for ictal EEG of CAE (above) and normal control (below)
3.3 整体子波熵随时间演化
图 3 给出了 CAE 发作期（左）和正常对照（右）F3、C3、P3、O1 等 4 个不同导联脑电信号的整体子波熵。结合图 3（左）和图 3（右）可以看出，在失神癫痫发作的 6～14 s 期间，脑电信号的整体子波熵明显低于正常对照，也明显低于发作间期。表明失神癫痫发作时脑电信号的信息复杂度明显降低，脑电信号中包含的信息量明显减小。
图3
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联脑电整体子波熵
Figure3.
Integral wavelet entropy for ictal EEG of CAE（left）and normal control（rihgt）at different lead
3.4 分尺度子波熵随时间演化
图 4 给出了 CAE 发作期和正常对照不同导联 3 Hz 脑电节律的子波熵。从图 4 可以看出，CAE 发作期 3 Hz 脑电节律的子波熵明显高于正常对照 3 Hz 脑电节律的子波熵。表明大脑神经元中的高波幅或超高波幅节律性 3 Hz 的棘慢复合波过强，抑制了大脑正常生理活动和功能。
图4
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联第 12 尺度（3 Hz）脑电节律子波熵
Figure4.
Individual scale 12 (3 Hz) wavelet entropy of ictal EEG of CAE (left) and normal control (rihgt) at different lead
图 5 给出了 CAE 发作期和正常对照不同导联 α 频带（中心频率 10 Hz）的脑电节律子波熵。从图 5 可以看出，CAE 发作期 α 频带（中心频率 10 Hz）脑电节律的子波熵明显低于正常对照 α 频带（中心频率 10 Hz）脑电节律的子波熵。表明 CAE 发作时大脑正常的节律性电活动受到抑制。
图5
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联第 9 尺度（10 Hz）脑电节律子波熵
Figure5.
Individual scale 9 (10 Hz) wavelet entropy of ictal EEG of CAE (left) and normal control (rihgt) at different lead
3.5 统计学分析
儿童失神癫痫发作期与发作间期、正常对照脑电信号子波熵比较见表 1～3。结果显示：儿童失神癫痫发作期脑电信号的整体子波熵 En 低于发作间期，也低于正常对照儿童；儿童失神癫痫发作期脑电信号的第 9 尺度（对应 10 Hz）的子波熵 En（9） 低于发作间期，也低于正常对照儿童；儿童失神癫痫发作期脑电信号的第 12 尺度（对应 3 Hz）的子波熵 En（12） 高于发作间期，也高于正常对照儿童。与正常同龄对照比较，儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的整体子波熵显著降低，而 10 Hz 和 3 Hz 的分尺度子波熵，两组比较差异无统计学意义。
表1
儿童失神癫痫患者发作期与发作间期脑电信号子波熵比较（
）
Table1.
Comparison of wavelet entropy between ictal and inter-ictal EEG for CAE (
)
表2
儿童失神癫痫患者发作期与正常对照脑电信号子波熵比较（
）
Table2.
Comparison of wavelet entropy between ictal EEG for CAE and normal control (
)
表3
儿童失神癫痫患者发作间期与正常对照脑电信号子波熵比较（
）
Table3.
Comparison of wavelet entropy between inter-ictal EEG for CAE and normal control (
)
4 讨论
子波熵是衡量非线性信号所含信息复杂程度的一个量化指标，它可以提供非线性信号复杂程度的信息。目前的一些研究表明，这一参数在癫痫发作过程中存在一定规律。
Blanco 等[14]基于子波系数，结合 Shannon entropy 的定义提出子波熵的概念，当时称作 Information cost function，并将它应用于强直阵挛癫痫发作期脑电信号的分析[15-16]。此前强直阵挛发作由于剧烈肌电活动完全淹没了脑电信号，无论是视觉识别还是定量分析都十分困难。临床上尝试应用肌肉松弛剂减少肌电的干扰，或采用传统的滤波技术去除肌电所在的频率成分，但结果仍不令人满意[17]。研究采用视频脑电仪记录 1 例癫痫患者强直阵挛发作全过程，从视觉脑电中可以发现发作开始时出现高频放电，强直期这种放电波幅增高，阵挛期由于肌电干扰淹没了脑电信号。为了定量研究癫痫发作过程中脑电活动的动力学机制和演变过程，作者应用子波变换将脑电信号分解在不同频带上，应用子波熵来定量描述脑电信号的有序程度及演变过程。结果显示可以去除肌电的影响，提取癫痫发作过程中的主要频率在 10 Hz，发作结束时频率减慢至 4 Hz，在发作过程中子波熵明显降低，这表明发作过程中脑电活动的复杂程度降低。它直观地反映了脑电活动的动力学过程，而且提取了发作过程中不同频率脑电能量的聚集和转化过程。
Rosso 等[18]采用归一化的总子波熵（normalized total wavelet entropy，NTWE）研究儿童失神癫痫发作间期背景脑电信号，并与正常同龄儿童进行比较。儿童失神癫痫是年龄相关性癫痫发作类型，其视觉分析脑电背景是正常的，然而通过此研究发现儿童失神癫痫发作间期的背景脑电信号的 NTWE 低于正常同龄儿童，在发作期的脑电信号中 NTWE 的降低更为明显。因此在未记录到典型的 3 Hz 棘慢综合放电的患者中，背景脑电 NTWE 降低为儿童失神癫痫的早期诊断提供了线索。而且 NTWE 作为脑电发育和成熟度的指标，为癫痫的发生与脑电成熟度之间的关系的研究提供了电生理依据。本研究结果表明，儿童失神癫痫发作期脑电信号的总子波熵明显低于正常对照儿童，其发作间期脑电信号的整体子波熵也低于正常对照儿童，具有统计学意义，与 Rosso 的研究结果一致。
Rosso 等[19]对 8 例继发性强直阵挛发作癫痫患者的 20 次发作进行分析，结果显示在 1～3 s 的短暂的相位去同步化之后，出现波幅迅速增高的 10 Hz 的癫痫募集节律（epileptic recruiting rhythm），10 s 之后出现与阵挛项相关的低频成分的增强，在每次肌肉的抽动均伴随全面性多棘波发放。α 波和 θ 波的混合节律的出现预示发作的结束。NTWE 在发作前、发作后和发作中有明显差异，在发作过程中 NTWE 明显降低，表明脑电行为更加有序。这一现象提示癫痫灶触发了脑电活动的一种自我组织状态，影响了大脑对周围事物的反映。Pereyra 等[20]采用基于子波变换的 Jensen-Shannon divergence（JSD）这一参数作为描述癫痫发作时脑电信号不同频率成分的动力学过程。通过对强直阵挛癫痫发作脑电信号的分析，结果显示 JSD 在癫痫发作过程中出现 5 个明显的变化峰值，这 5 个峰值分别提示发作的开始、癫痫募集节律的出现、强直项向阵挛项的转变、癫痫募集节律的结束以及发作结束。因此可以用这一参数定量分析癫痫发作过程中不同频率成分随时间的演变过程，并提出它可以应用于癫痫发作过程中不同脑区脑电信号的动力学特征的比较。Acharya 等[21]和 Wang 等[22]应用子波熵等参数设计脑电信号癫痫波的自动检测系统，使癫痫的诊断和分类的准确性大大提高。
本研究采用连续子波变换的方法对脑电信号进行分解，以 2 s 为观测单位，提取儿童失神癫痫发作过程中整体子波熵的演变规律，结果表明，失神癫痫发作期脑电信号整体子波熵明显降低。国外学者对全身强直阵挛癫痫发作期脑电信号子波熵的研究表明其发作期脑电信号明显降低[18-20]。推测子波熵降低可能是癫痫发作期脑电信号的共同特征，它反映了癫痫发作的动力学特征。熵的概念来源于热力学第二定律，用来度量系统中的混乱程度，物质的平衡态是能量和熵相互竞争的结果。简单地说，能量是有序结构的支柱，而熵则是无序结构的靠山。1948 年贝尔实验室的电气工程师香农（C Shannon）将熵引用到信息学领域[15]。能与熵何者更为重要，是一个不断争论的话题，能量可以看做事物存在的表现形式，而熵决定了自然过程演变的方向。因此对于癫痫脑电信号的熵的研究可能提示癫痫发作和终止的信息，不同类型的癫痫发作可能具有相似的动力学机制。对于子波熵的进一步研究有可能为癫痫的神经调控技术提供电生理依据。
本研究在研究整体子波熵的同时，进一步研究了儿童失神癫痫发作过程中分尺度子波熵的演变规律。结果表明，儿童失神癫痫发作过程中第 12 尺度，即 3 Hz 附近的子波熵明显高于正常对照，而第 9 尺度，即 10 Hz 附近的子波熵明显低于正常对照。这反映了儿童失神癫痫发作过程中能量在不同频率间聚集和转化的特征，提示不同频率脑电信号携带的信息量。对于癫痫脑电信号分尺度子波熵的研究可能提示不同类型癫痫发作过程中能量和信息在不同频率上的聚集和转化的过程，为每种类型癫痫发作的动力学机制的研究提供帮助。
本研究显示儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的整体子波熵比正常同龄对照显著降低，表明即使在发作间期，其脑电信号的复杂度仍低于正常，这与 Rosso 等[23]的研究一致，提示可能与儿童失神癫痫患儿脑发育相对落后有关。而儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的 10 Hz 对应的第 9 尺度分尺度子波熵比正常同龄对照稍低，但差异无统计学意义，可能是由于正常儿童脑电信号中 α 节律优势并不明显有关。3 Hz 对应的第 12 尺度分尺度子波熵比正常同龄对照稍高，但差异无统计学意义，在部分受试者，正常对照组反而高于 CAE 患者发作间期的脑电信号，考虑为正常儿童中 3 Hz 脑电信号的复杂度也较高。两组间分尺度子波熵是否存在差异，仍需增加样本量作进一步研究。
目前的研究表明，子波熵对于癫痫发作的研究具有重要价值。进一步深入研究并紧密结合临床，子波熵可能成为临床上辅助疾病诊断和评估的电生理参数，同时为疾病的电生理机制的基础研究提供理论依据。
5 结论
本文对失神癫痫发作期脑电信号和正常儿童脑电信号的整体子波熵和分尺度子波熵进行了分析研究，得到如下结论：
（1）脑电信号整体子波熵可以表现脑电信号的信息复杂程度，CAE 患者脑电的整体子波熵明显低于正常对照组，CAE 患者发作期脑电的整体子波熵明显低于发作间期脑电的整体子波熵，CAE 发作时脑电信号的信息复杂度明显降低，推测这可能与 CAE 发作过程中脑电信号中包含的信息量明显减小有关。
（2）分尺度子波熵表明单一频带脑电信号所含信息量，CAE 发作期 3 Hz 的分尺度熵增高，α 频带（中心频率 10 Hz）的分尺度子波熵降低，推测这可能显示了 CAE 发作时大脑正常节律性电活动受到抑制。
（3）本研究的结果显示，子波熵这一参数在癫痫的发作过程中存在一定的规律，子波熵有可能成为癫痫发作的电生理参数，为癫痫发作动力学机制的研究提供帮助。
引言
脑电作为伴随人生始终的神经生理活动，记录着人脑在各种生理、病理过程中的神经系统电活动行为，与神经系统的生理、生化、病理过程密切相关，包含了非常丰富的人体神经生理活动信息，是一种高度复杂的信号，是不同尺度电活动信息的综合。如何从脑电信号中提取有价值的定量信息一直是脑电研究的重要课题。
传统的衡量信号有序无序程度的指标是谱熵，它的计算基于傅立叶变换的功率谱[1-2]。谱熵在 20 世纪 90 年代初开始被应用于脑电信号的分析[3-4]。由于傅立叶变换应用的前提是信号为平稳信号，且窗宽是固定的，而反映大脑生理过程的脑电信号是高度不平稳的非线性复杂信号，因此谱熵在脑电信号的分析中受到限制。子波变换可以同时显示时域频域两方面信息，且不需要信号是平稳的，所以非常适合脑电信号的分析。子波熵作为衡量系统的有序程度的指标已被应用于脑电信号分析。
癫痫是中枢神经系统异常放电引起的发作性神经功能异常，脑电图可以记录这种异常放电的全过程，是诊断和研究癫痫的重要手段。目前临床工作中对癫痫脑电信号的识别主要依赖于医生的视觉识别和经验性判断。客观定量分析脑电信号，从中提取有价值的信息和参数对于癫痫的临床诊断和发作机制的研究具有重要意义。但是癫痫发作过程中，尤其是强直阵挛发作，经常伴有大量的肌电伪差，甚至将脑电成分完全淹没，影响脑电的定量分析。另外癫痫发作脑电信号是瞬时急剧变化的信号，传统的基于傅立叶变换的功率谱分析应用前提是信号是平稳的，因此对癫痫发作的脑电分析无能为力。子波变换和子波熵在癫痫发作脑电信号分析方面发挥了它的独特优势。
近年来，国内外学者用子波熵研究脑电信号、诱发电位（evoked potentials，EP）、事件相关电位（event-related potential，ERP）等的复杂程度，进一步揭示了大脑电活动的动力学机制。其应用主要在睡眠分期[5]、癫痫脑电信号的动态观测[6]、网络成瘾[7]、麻醉深度的监测[8-9]等几个方面。Rosso 团队[10-12]提出了子波能量（wavelet energy）、子波熵（wavelet entropy）、相对子波熵（relative wavelet entropy）等概念，来研究短片段的自发脑电信号的频率分布（子波能量）和有序程度（子波熵），及刺激后脑电信号的子波能量和子波熵的演变过程，提出脑电信号反映了不同频率电活动的综合，ERP 反映了脑电活动从无序到有序的过程，伴随着脑电信号在一定频率上同步化的增强。这一方法可以显示受到刺激后脑电信号频率上同步化的动态演变过程，从而加深了对脑动力学机制的理解，成为认知功能研究的一种新的方法。Emre 等[13]采用连续子波熵研究听觉诱发电位（auditory evoked potentials，AEP），结果显示较离散子波熵可以发现更多细节特征。
临床工作中，对癫痫脑电信号的观察多集中于波幅、频率的检测，或者是某个频率上能量的改变。不同的癫痫发作可能出现特征性的脑电波型，成为临床癫痫诊断分型的依据。然而引发大脑神经元异常放电的动力学机制是什么呢？推动癫痫的发作、扩散和终止的因素是什么呢？子波熵的改变可能是癫痫放电演变过程背后的动力学因素。本研究试用整体子波熵观测儿童失神癫痫（child absence epilepsy，CAE）发作全过程的动态变化，总结子波熵在 CAE 发作过程中的演变规律。假设整体子波熵在癫痫的发作过程中降低，在癫痫结束时升高，那么它可能成为癫痫发作的自动监测指标，也可能成为评价癫痫治疗效果和预后的定量参数。
1 实验过程
1.1 研究对象
儿童失神癫痫组 15 例，男 6 例，女 9 例。年龄 4～15（8.0 ± 3.1）岁。病程 2 月～4 年。全部病例临床表现和脑电图均符合 1989 年国际癫痫与癫痫综合征分类中儿童失神癫痫的诊断标准。对照组 12 例，男 4 例，女 8 例。年龄 5～15（7.6 ± 2.8）岁。均为健康儿童，生长发育正常，否认神经系统疾患。该研究经天津市人民医院伦理委员会通过，所有被试者均由其监护人签署知情同意书。
1.2 脑电信号采集
采用由日本 NIHONKOHDEN 公司生产的 EEG-2130 型数字脑电图仪和 Ag/AgCl 头皮电极，按国际标准导联 10/20 系统安装，以双耳为参考电极，电阻抗 < 5 kΩ，被检查者在安静、清醒、闭目状态下描记脑电信号，采样频率 200 Hz。在描记脑电图前未使用过抗癫痫药和镇静药。儿童失神癫痫组共记录 20 次失神癫痫发作，发作时间 4～30 s，对癫痫发作期全程及发作前 4 s 和发作后 4 s 的脑电信号，以 2 s 为一个数据片段进行分析；同时选择同一患者背景信号平稳，无伪差的脑电信号 20 s，对照组选择背景 20 s 脑电数据，按每个片段 2 s 进行分析，每段数据包含 400 个数据。脑电信号分析程序采用 Visual Studio C++ 6.0 编写。
2 脑电信号分析方法
脑电图描记后，对 16 位 A/D 卡采集的 21 个导联的 20 s 原始脑电数据信号，以 2 s（400 个数据）为一段分析单位，采用连续子波变换提取脑电信号的时频特征；采用子波功率谱分析提取分尺度功率谱特征；根据分尺度功率谱计算分尺度子波熵和整体子波熵。分析分尺度子波熵和整体子波熵随癫痫发作的时间演变过程。
2.1 子波分析简介
子波分析（wavelet analysis）是一种新的数字信号分析方法，通过信号与一个被称为子波的基函数进行互相关运算，利用子波基函数在时间尺度上的伸缩运算功能对信号进行多尺度细化分析，将含有多尺度成分的复杂信号在局部时间段内进行频带分解。其中子波基函数是由一个子波母函数经过平移和伸缩变换而得到的一族外形相似但尺度不同的局部波动函数。子波基函数在时间上代表有限尺度范围内的具有特定物理过程的“事件”或者“局部扰动的小的波”。
本研究采用的是连续子变换（continuous wavelet transform，CWT）。一维脑电信号
的连续子波变换定义为：
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其中子波函数族
是由子波母波函数
经过平移（参数
）和伸缩变换（参数
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子波分析可以将貌似随机和杂乱无序的多尺度非平稳的复杂信号在每一个瞬时按照频带进行分解，使大尺度低频信号与小尺度高频信号分离，从而同时提供时域、频域两方面的瞬态频率信息。子波分析应用于神经电生理的复杂信号分析具有独特的优势：① 子波是定义在时域有限范围内的局部小扰动，不需要信号是平稳的，可以自动分解和提取信号瞬时变化的时间局部多尺度特征；② 可以进一步提取信号时域、频域的多方面的统计信息。
2.2 多尺度功率谱分析
根据子波系数
，脑电信号
的分尺度功率可以用各尺度子波功率谱密度函数表示，描述了分尺度脑电信号的功率强弱：
|
2.3 脑电信号的子波熵
子波熵是基于子波变换，衡量非线性信号动力学行为有序、无序程度的一个量化指标。它可以提供信号非线性动力学过程复杂程度的信息，是衡量系统复杂程度的指标。
脑电信号的总功率是各分尺度信号功率的总和：
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用 p 对 p（a）进行归一化，得到各分尺度功率在信号总功率中所占的百分比：
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本研究所采用的的子波熵为无量纲参数，脑电信号的分尺度子波熵
衡量了该尺度脑电信号成分所含信息的复杂程度，而整体子波熵
则反映了脑电各尺度成分在人脑活动过程中所包含的所有信息的总体复杂程度：
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2.4 统计学分析
统计学分析采用 PASW Statistics 18 软件，儿童失神癫痫患者发作期与发作间期脑电信号子波熵比较采用配对样本的 t 检验，儿童失神癫痫发作间期与正常对照、发作期与正常对照脑电信号子波熵比较采用独立样本 t 检验。P < 0.05 为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 视觉脑电图
图 1 给出了某典型 CAE 发作期脑电图和正常对照脑电图。发作时脑电图（图 1 上）表现为高波幅或超高波幅的节律性 3 Hz 的棘慢复合波，双侧同步对称，发作、终止较快。正常儿童视觉脑电图（图 1 下）背景节律以 10 Hz 左右的 α 节律为主，α 节律枕区优势，调节调幅好，未见明显异常波型。
图1
CAE 发作期（上）和正常对照（下）脑电图
Figure1.
Ictal EEG of CAE (above) and EEG of normal control (below)
3.2 子波系数等值线图
图 2（上）为 CAE 从失神发作开始到结束的脑电信号进行子波变换多尺度分析的子波系数等值线图。从图 2（上）中可以清楚看到，CAE 发作主要表现为 12 尺度（对应频率 3 Hz）的节律性增强，此时患者的临床表现为双眼凝视前方意识丧失，对外界刺激无反应，这时大脑神经元中的高波幅或超高波幅节律性 3 Hz 的棘慢复合波抑制了非线性多尺度关联范围的正常电生理信号，大脑神经网络不能进行正常的信息的感知、认知活动。图 2（下）为正常对照相应导联脑电信号进行子波变换多尺度分析的子波系数等值线图。与图 2（上）相比，图 2（下）中的 12 尺度（对应频率为 3 Hz）的强度和节律相对较弱，没有超强的节律性活动，正常对照儿童脑电信号尺度分布比较广泛。
图2
CAE 发作期（上）和正常对照（下）脑电信号子波系数等值线图
Figure2.
Contour of multi-scale wavelet coefficients for ictal EEG of CAE (above) and normal control (below)
3.3 整体子波熵随时间演化
图 3 给出了 CAE 发作期（左）和正常对照（右）F3、C3、P3、O1 等 4 个不同导联脑电信号的整体子波熵。结合图 3（左）和图 3（右）可以看出，在失神癫痫发作的 6～14 s 期间，脑电信号的整体子波熵明显低于正常对照，也明显低于发作间期。表明失神癫痫发作时脑电信号的信息复杂度明显降低，脑电信号中包含的信息量明显减小。
图3
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联脑电整体子波熵
Figure3.
Integral wavelet entropy for ictal EEG of CAE（left）and normal control（rihgt）at different lead
3.4 分尺度子波熵随时间演化
图 4 给出了 CAE 发作期和正常对照不同导联 3 Hz 脑电节律的子波熵。从图 4 可以看出，CAE 发作期 3 Hz 脑电节律的子波熵明显高于正常对照 3 Hz 脑电节律的子波熵。表明大脑神经元中的高波幅或超高波幅节律性 3 Hz 的棘慢复合波过强，抑制了大脑正常生理活动和功能。
图4
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联第 12 尺度（3 Hz）脑电节律子波熵
Figure4.
Individual scale 12 (3 Hz) wavelet entropy of ictal EEG of CAE (left) and normal control (rihgt) at different lead
图 5 给出了 CAE 发作期和正常对照不同导联 α 频带（中心频率 10 Hz）的脑电节律子波熵。从图 5 可以看出，CAE 发作期 α 频带（中心频率 10 Hz）脑电节律的子波熵明显低于正常对照 α 频带（中心频率 10 Hz）脑电节律的子波熵。表明 CAE 发作时大脑正常的节律性电活动受到抑制。
图5
CAE 发作期（左）和正常对照（右）不同导联第 9 尺度（10 Hz）脑电节律子波熵
Figure5.
Individual scale 9 (10 Hz) wavelet entropy of ictal EEG of CAE (left) and normal control (rihgt) at different lead
3.5 统计学分析
儿童失神癫痫发作期与发作间期、正常对照脑电信号子波熵比较见表 1～3。结果显示：儿童失神癫痫发作期脑电信号的整体子波熵 En 低于发作间期，也低于正常对照儿童；儿童失神癫痫发作期脑电信号的第 9 尺度（对应 10 Hz）的子波熵 En（9） 低于发作间期，也低于正常对照儿童；儿童失神癫痫发作期脑电信号的第 12 尺度（对应 3 Hz）的子波熵 En（12） 高于发作间期，也高于正常对照儿童。与正常同龄对照比较，儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的整体子波熵显著降低，而 10 Hz 和 3 Hz 的分尺度子波熵，两组比较差异无统计学意义。
表1
儿童失神癫痫患者发作期与发作间期脑电信号子波熵比较（
）
Table1.
Comparison of wavelet entropy between ictal and inter-ictal EEG for CAE (
)
表2
儿童失神癫痫患者发作期与正常对照脑电信号子波熵比较（
）
Table2.
Comparison of wavelet entropy between ictal EEG for CAE and normal control (
)
表3
儿童失神癫痫患者发作间期与正常对照脑电信号子波熵比较（
）
Table3.
Comparison of wavelet entropy between inter-ictal EEG for CAE and normal control (
)
4 讨论
子波熵是衡量非线性信号所含信息复杂程度的一个量化指标，它可以提供非线性信号复杂程度的信息。目前的一些研究表明，这一参数在癫痫发作过程中存在一定规律。
Blanco 等[14]基于子波系数，结合 Shannon entropy 的定义提出子波熵的概念，当时称作 Information cost function，并将它应用于强直阵挛癫痫发作期脑电信号的分析[15-16]。此前强直阵挛发作由于剧烈肌电活动完全淹没了脑电信号，无论是视觉识别还是定量分析都十分困难。临床上尝试应用肌肉松弛剂减少肌电的干扰，或采用传统的滤波技术去除肌电所在的频率成分，但结果仍不令人满意[17]。研究采用视频脑电仪记录 1 例癫痫患者强直阵挛发作全过程，从视觉脑电中可以发现发作开始时出现高频放电，强直期这种放电波幅增高，阵挛期由于肌电干扰淹没了脑电信号。为了定量研究癫痫发作过程中脑电活动的动力学机制和演变过程，作者应用子波变换将脑电信号分解在不同频带上，应用子波熵来定量描述脑电信号的有序程度及演变过程。结果显示可以去除肌电的影响，提取癫痫发作过程中的主要频率在 10 Hz，发作结束时频率减慢至 4 Hz，在发作过程中子波熵明显降低，这表明发作过程中脑电活动的复杂程度降低。它直观地反映了脑电活动的动力学过程，而且提取了发作过程中不同频率脑电能量的聚集和转化过程。
Rosso 等[18]采用归一化的总子波熵（normalized total wavelet entropy，NTWE）研究儿童失神癫痫发作间期背景脑电信号，并与正常同龄儿童进行比较。儿童失神癫痫是年龄相关性癫痫发作类型，其视觉分析脑电背景是正常的，然而通过此研究发现儿童失神癫痫发作间期的背景脑电信号的 NTWE 低于正常同龄儿童，在发作期的脑电信号中 NTWE 的降低更为明显。因此在未记录到典型的 3 Hz 棘慢综合放电的患者中，背景脑电 NTWE 降低为儿童失神癫痫的早期诊断提供了线索。而且 NTWE 作为脑电发育和成熟度的指标，为癫痫的发生与脑电成熟度之间的关系的研究提供了电生理依据。本研究结果表明，儿童失神癫痫发作期脑电信号的总子波熵明显低于正常对照儿童，其发作间期脑电信号的整体子波熵也低于正常对照儿童，具有统计学意义，与 Rosso 的研究结果一致。
Rosso 等[19]对 8 例继发性强直阵挛发作癫痫患者的 20 次发作进行分析，结果显示在 1～3 s 的短暂的相位去同步化之后，出现波幅迅速增高的 10 Hz 的癫痫募集节律（epileptic recruiting rhythm），10 s 之后出现与阵挛项相关的低频成分的增强，在每次肌肉的抽动均伴随全面性多棘波发放。α 波和 θ 波的混合节律的出现预示发作的结束。NTWE 在发作前、发作后和发作中有明显差异，在发作过程中 NTWE 明显降低，表明脑电行为更加有序。这一现象提示癫痫灶触发了脑电活动的一种自我组织状态，影响了大脑对周围事物的反映。Pereyra 等[20]采用基于子波变换的 Jensen-Shannon divergence（JSD）这一参数作为描述癫痫发作时脑电信号不同频率成分的动力学过程。通过对强直阵挛癫痫发作脑电信号的分析，结果显示 JSD 在癫痫发作过程中出现 5 个明显的变化峰值，这 5 个峰值分别提示发作的开始、癫痫募集节律的出现、强直项向阵挛项的转变、癫痫募集节律的结束以及发作结束。因此可以用这一参数定量分析癫痫发作过程中不同频率成分随时间的演变过程，并提出它可以应用于癫痫发作过程中不同脑区脑电信号的动力学特征的比较。Acharya 等[21]和 Wang 等[22]应用子波熵等参数设计脑电信号癫痫波的自动检测系统，使癫痫的诊断和分类的准确性大大提高。
本研究采用连续子波变换的方法对脑电信号进行分解，以 2 s 为观测单位，提取儿童失神癫痫发作过程中整体子波熵的演变规律，结果表明，失神癫痫发作期脑电信号整体子波熵明显降低。国外学者对全身强直阵挛癫痫发作期脑电信号子波熵的研究表明其发作期脑电信号明显降低[18-20]。推测子波熵降低可能是癫痫发作期脑电信号的共同特征，它反映了癫痫发作的动力学特征。熵的概念来源于热力学第二定律，用来度量系统中的混乱程度，物质的平衡态是能量和熵相互竞争的结果。简单地说，能量是有序结构的支柱，而熵则是无序结构的靠山。1948 年贝尔实验室的电气工程师香农（C Shannon）将熵引用到信息学领域[15]。能与熵何者更为重要，是一个不断争论的话题，能量可以看做事物存在的表现形式，而熵决定了自然过程演变的方向。因此对于癫痫脑电信号的熵的研究可能提示癫痫发作和终止的信息，不同类型的癫痫发作可能具有相似的动力学机制。对于子波熵的进一步研究有可能为癫痫的神经调控技术提供电生理依据。
本研究在研究整体子波熵的同时，进一步研究了儿童失神癫痫发作过程中分尺度子波熵的演变规律。结果表明，儿童失神癫痫发作过程中第 12 尺度，即 3 Hz 附近的子波熵明显高于正常对照，而第 9 尺度，即 10 Hz 附近的子波熵明显低于正常对照。这反映了儿童失神癫痫发作过程中能量在不同频率间聚集和转化的特征，提示不同频率脑电信号携带的信息量。对于癫痫脑电信号分尺度子波熵的研究可能提示不同类型癫痫发作过程中能量和信息在不同频率上的聚集和转化的过程，为每种类型癫痫发作的动力学机制的研究提供帮助。
本研究显示儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的整体子波熵比正常同龄对照显著降低，表明即使在发作间期，其脑电信号的复杂度仍低于正常，这与 Rosso 等[23]的研究一致，提示可能与儿童失神癫痫患儿脑发育相对落后有关。而儿童失神癫痫发作间期的脑电信号的 10 Hz 对应的第 9 尺度分尺度子波熵比正常同龄对照稍低，但差异无统计学意义，可能是由于正常儿童脑电信号中 α 节律优势并不明显有关。3 Hz 对应的第 12 尺度分尺度子波熵比正常同龄对照稍高，但差异无统计学意义，在部分受试者，正常对照组反而高于 CAE 患者发作间期的脑电信号，考虑为正常儿童中 3 Hz 脑电信号的复杂度也较高。两组间分尺度子波熵是否存在差异，仍需增加样本量作进一步研究。
目前的研究表明，子波熵对于癫痫发作的研究具有重要价值。进一步深入研究并紧密结合临床，子波熵可能成为临床上辅助疾病诊断和评估的电生理参数，同时为疾病的电生理机制的基础研究提供理论依据。
5 结论
本文对失神癫痫发作期脑电信号和正常儿童脑电信号的整体子波熵和分尺度子波熵进行了分析研究，得到如下结论：
（1）脑电信号整体子波熵可以表现脑电信号的信息复杂程度，CAE 患者脑电的整体子波熵明显低于正常对照组，CAE 患者发作期脑电的整体子波熵明显低于发作间期脑电的整体子波熵，CAE 发作时脑电信号的信息复杂度明显降低，推测这可能与 CAE 发作过程中脑电信号中包含的信息量明显减小有关。
（2）分尺度子波熵表明单一频带脑电信号所含信息量，CAE 发作期 3 Hz 的分尺度熵增高，α 频带（中心频率 10 Hz）的分尺度子波熵降低，推测这可能显示了 CAE 发作时大脑正常节律性电活动受到抑制。
（3）本研究的结果显示，子波熵这一参数在癫痫的发作过程中存在一定的规律，子波熵有可能成为癫痫发作的电生理参数，为癫痫发作动力学机制的研究提供帮助。
