临床上，手指开合动作测试是神经内科对帕金森病（PD）患者运动能力的一个常用检测项目，它主要从动作幅度、速度和规律性三个方面评价患者的手部精细运动能力。本文旨在关注PD患者手指开合动作规律性的量化评估，用惯性传感器单元采集测试对象在手指开合过程中食指和拇指的运动信号，计算近似熵（ApEn）和样本熵（SampEn）两个非线性动态指标，然后对计算结果进行统计分析。试验结果表明，两个指标不仅在病例组和对照组之间有较大差异，而且与临床医生给出的统一帕金森病评分量表（UPDRS）对应项评分有较高的相关性，说明两个指标均能够在一定程度上反映帕金森病患者手指重复性动作的受损程度，可以作为临床上对帕金森病患者运动能力评估的一种可靠方法。
引用本文： 刘遥, 王训, 许胜强, 程楠, 唐正, 孙怡宁, 杨先军. 帕金森病患者手指开合动作规律性的量化评估. 生物医学工程学杂志, 2016, 33(5): 979-984. doi: 10.7507/1001-5515.20160157 复制
0 引言
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，静止性震颤、肌僵直、姿势平衡障碍以及运动迟缓和运动减少是其四大主征[1]。其中，静止性震颤、运动迟缓和运动减少是最典型的两大临床症状，对PD患者的日常生活能力产生极大的影响[2]。然而，由于PD起病隐匿、发展缓慢的特点，使得针对特定症状严重程度和治疗恢复情况的评估成为了一大难题，医学界仍然没有相应的仪器投入临床应用。目前，通用的方法是由临床医生根据统一帕金森病评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)的第三部分(运动部分)进行逐项评定，每一项分为0~4级共五个等级，0分正常，4分最差[3]。每一项针对一个特定的运动障碍，其中第23项手指开合测试是对PD患者手部精细运动功能的评定，主要考察运动迟缓和运动减少情况。这种方法简单易行，对医疗设备条件要求不高，可操作性强，因而临床应用广泛。但是，由于对量表评分依据的理解和对患者动作认识的不同等主观因素，使得医生的评分经常会有差异，给临床工作造成一定的困扰。因此，开发一种精确的客观量化仪器来帮助医生对PD患者情况进行评定具有广泛的临床需求。在生物医学工程领域，已有一些研究人员在这方面做出了初步尝试。以手指开合的量化评定为例，Okuno等[4]利用2个加速度传感器和1个接触传感器设计了一套测量系统，测定患者单次动作的时间间隔、平均最大速度和平均最大幅度等指标，他们的研究结果表明单次动作的时间间隔随UPDRS量表评分的增大而增大，平均最大速度和平均最大幅度都随UPDRS量表评分的增大而减小。Kim等[5]用动作过程中陀螺仪传感器输出的信号计算了4个性能指标，分别为角速度的均方根值、角位移的均方根值、峰值功率和总功率，结果表明4个指标与临床UPDRS量表评分均有较高的相关性(r=-0.73~-0.80)。在前人的基础上，Stamatakis等[6]从3轴加速度传感器信号中提取出18个特征作为输入，以UPDRS量表评分为标准输出，训练Logistic回归模型，对于不同等级获得了0.75~0.986的敏感度和0.818~0.959的特异度。
以上研究工作提取不同的指标来量化评估PD患者手指开合动作的完成情况，并且经过试验验证均是有效的。但是，由于手指精细动作本身的复杂性，综合考虑开合幅度、开合速度和动作节律性三个方面才能给出完整的评价。前面的研究更多地关注幅度和速度方面的指标，很少涉及节律性指标。而对于手指开合等此类精细重复动作，患者的节律性变差是一个很重要的考察因素。本文采集手指动作过程中的运动信号，引入在生物医学领域非常流行的衡量时间序列规律性的两个非线性指标近似熵(approximate entropy, ApEn)和样本熵(sample entropy, SampEn)，通过试验来验证它们在PD患者和健康人之间的差异，以及PD患者不同级别之间的差异，给出两个指标与UPDRS量表的相关性。此项研究工作为PD的手指开合测试提供了一种有效的量化评估方法，可以帮助神经科医生对PD患者的临床诊断和症状进行评估，为治疗干预提供客观依据。
1 方法
1.1 ApEn的计算方法
1991年，Picus等[7]提出了ApEn，用于时间序列规律性的度量。这个指标计算的是序列数据之间关系的总体程度，它的范围从完全有序到完全随机。ApEn定义了一个非负数，值越大表示随机性(不规律性)越强，值越小对应更强的规律性。给定N点的时间序列u(1), …, u(N)，构造向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。这些向量表示的是从第i个点开始的m个连续值。两个向量之间的距离定义为：它们对应元素的最大绝对差值，即
| $d = \left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] = \mathop {\max }\limits_{k = 0, \cdots m - 1} \left| {u\left( {i + k} \right) - u\left( {j + k} \right)} \right|$ |
用向量序列Xm(i), i=1, …, N-m+1构建下面的量，它是所有m点长度的序列与一个模板序列之间的相似性度量，其中r是容忍阈值。
| $\begin{gathered} C_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m + 1\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
对每一个Cim(r)取自然对数后再求平均值，得到
| ${\Phi ^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m + 1} {\ln C_i^m\left( r \right)} $ |
令m加1，重复执行以上步骤，得到Φm+1(r)。最后，定义
| $ApEn\left( {m,r,N} \right) = {\Phi ^m}\left( r \right) - {\Phi ^{m + 1}}\left( r \right)$ |
1.2 SampEn的计算方法
ApEn的一个缺点是它在模板匹配时包括了自匹配的情况，从而造成统计结果的有偏性。为了克服这个缺点，Richman等[8]对它进行改进，提出了SampEn的概念。SampEn也有与ApEn相同的3个参数N, m, r。对于N点序列u(1), …, u(N)，同样构造m点长的向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。与ApEn类似地定义模板匹配个数，但是排除自匹配的情况，
| $\begin{gathered} B_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
然后，求Bim(r)的平均值
| ${B^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {B_i^m\left( r \right)} $ |
相似地，令模板长度加1，分别定义m+1点向量的对应量Aim(r)和Am(r)，
| $\begin{gathered} A_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_{m + 1}}\left( i \right),{X_{m + 1}}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
| ${A^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {A_i^m\left( r \right)} $ |
最后，定义样本熵为条件概率的负自然对数
| $SampEn\left( {m,r,N} \right) = - \ln \frac{{{A^m}\left( r \right)}}{{{B^m}\left( r \right)}}$ |
1.3 参数选择
从ApEn和SampEn的定义可知，它们的3个参数的含义完全相同。N是序列长度，m是模板长度，r是相似性判据的阈值。典型地，对于临床数据，序列长度N最小取200，并且要尽量大，因为数据长度越短，ApEn和SampEn都会对参数选择越敏感。相对来说，SampEn比ApEn的一致性要好。当N值取2 000左右时两个统计量都展现了较强的稳定性[9]。模板长度m取值为1、2或3，文献中建议选择m=2[9]。阈值r设为序列标准差的0.1~0.25倍，典型值为0.2[9-10]。
2 试验
2.1 试验设备
试验采用我们设计的运动信号采集器，它主要由微处理器、2个惯性传感器单元、Wi-Fi模块和电源模块四个部分组成。其中，2个惯性传感器单元分别用指套套在受试者的拇指和食指的指尖。每个惯性传感器单元集成了3轴加速度计和3轴陀螺仪，可采集运动过程中的三维加速度信号和三维角速度信号。设备的采样频率为100 Hz。为了提高设备的可穿戴性，我们尽量缩小采集器的尺寸(65×38×20 mm3)，并且采用无线网络通信方式。采集到的数据通过一个无线路由器发送给上位机，上位机软件接收后把数据存储在txt文件中。设备由一块1 000 mAh的可充电锂电池供电，连续工作时间可达5 h以上。在测试时传感器的x-y平面与手指表面平行，x轴在手指平面内水平向左，y轴沿手指方向指向手掌，而z轴与手指平面垂直向上，设备外观及传感器放置方向如图 1所示。
图1
信号采集设备外观及传感器敏感轴方向
Figure1.
Appearance of signal acquisition device and the directions of sensitive axes
2.2 试验对象和试验设计
试验共征集38个PD患者(男25、女13)，年龄(57.3±11.7)岁，组成病例组(PD组)；29个年龄匹配的健康人(男17、女12)，年龄(55.8±14.2)岁，作为对照组(CO组)。所有患者均来自安徽省中医药大学神经病研究所附属医院，并且都按要求签署了知情同意书。
标准的临床测试，可以增加评定的可靠性，因此我们采用UPDRS量表第23项规定的手指开合动作测试。试验时间选择PD患者上一次服用抗帕金森药物后的关期，即药效减退症状明显的状态。试验开始前，研究人员指导受试者佩戴好运动信号采集器，用食指和拇指做连续的开合动作，要求张开幅度尽可能大，速度尽可能快。在熟练测试动作后，进行正式测试，持续时间20 s。完成测试后，一名有经验的神经科医生独立对患者的手指开合动作进行量表评分。如表 1所示，列出了UPDRS量表第23项的评估标准和各级对应的样本数。
表1
UPDRS量表第23项的评估标准及样本数
Table1.
Evaluation standard of UPDRS 23 item and the sample number
2.3 数据处理和统计分析
人体运动信号主要集中于0~20 Hz频带内，因此首先让原始信号通过截止频率为30 Hz的低通滤波器，滤除高频噪声。通过对原始信号波形的观察，我们发现食指的信号比拇指的信号更能反映开合动作的完成情况，所以选择食指的6个运动信号进行计算。用均值和标准差(x±s)对滤波后的信号进行归一化处理。统一截取长度为N=2 000的信号，计算6个信号的ApEn和SampEn，计算过程中参数取经验值m=2，r=0.2。以上数据处理和指标计算过程都使用科学计算软件MATLAB 2012b完成。
接下来，对所得数据进行统计分析。首先，使用t检验对PD组和CO组的差异性进行比较，判断ApEn和SampEn两个指标用在区分PD患者和健康人的手指开合规律性是否有效。然后，对于PD患者分级的比较，使用5个水平的单因素方差分析ANOVA，比较每一个UPDRS量表分级下样本的ApEn和SampEn值有没有统计学差异。
最后，用相关分析考察UPDRS量表分数与各样本ApEn和SampEn值的相关性，进而以每个样本的UPDRS量表 23项评分为因变量，以ApEn和SampEn值分别为自变量，做出单变量线性回归模型[11-12]。统计分析过程使用SPSS 19.0软件完成，检验水平设为0.05。
3 试验结果
3.1 PD组和CO组的对比
如表 2所示为PD组和CO组的t检验结果。计算指标共12个，符号分别表示三维加速度信号ax，ay，az的ApEn值和SampEn值，以及三维角速度信号wx，wy，wz的ApEn值和SampEn值。计算结果以均值±标准差(x±s)的形式列出。如表 2所示，对于每一个指标，都有CO组的均值小于PD组的均值，且均有P＜0.05，表明两组结果的差异具有统计学意义。
表2
PD组和CO组的ApEn和SampEn值比较
Table2.
Comparison of ApEn and SampEn values between PD group and CO group
3.2 PD组的方差分析结果
用单因素方差分析检验不同等级样本的ApEn和SampEn值是否有差异，方差分析的5个水平对应UPDRS量表的5个等级。由SPSS软件生成的方差分析结果如表 3所示。表中只列出了F检验的统计量值和显著性水平P值。从结果可知，除ApEn_ax，ApEn_ay，SampEn_ax以外，其他9个指标的均值在等级之间的差异均存在统计学意义。而且，由方差分析的原理，F统计量越大，组间变异越大于组内变异。可以看到，4个指标ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx的F统计量明显大于其余指标的F统计量，说明这4个指标在各个等级的组间变异更加明显。对这4个指标进一步进行两两比较也证实了这个结果。
表3
单因素方差分析结果
Table3.
Result of single factor variance analysis
3.3 相关性分析与线性回归
各个规律性指标与UPDRS量表评分的相关性如表 4所示。表中列出了Pearson相关系数以及相应的检验P值，可以看出ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx 4个指标与UPDRS量表评分在统计学意义下有较高的正相关性，相关系数均大于0.8。也就是说，UPDRS量表评分越高的PD患者(即手指开合动作完成度越差，运动障碍症状越重)，其对应的以上4个指标值越大；反之，量表评分越低(运动障碍症状越轻)，其对应的4个指标越小。图 2是这4个指标与量表评分的线性回归结果，回归模型为y=ax+b，其中自变量x依次为以上4个指标，因变量y为量表评分，a和b分别为自变量系数和常数项。图中实线为拟合直线，虚线为它们的95%置信区间的上界和下界。
表4
各指标与UPDRS量表评分的相关系数
Table4.
Correlation coefficients of each index and UPDRS score
图2
线性回归拟合的直线以及置信区间
Figure2.
Fitting line and confidence interval of linear regression
4 讨论
从PD组和CO组的对比结果可以看出，健康人的手指开合信号的ApEn和SampEn均值比PD患者的相应指标更小。由1.1和1.2小节的方法描述可知，ApEn和SampEn值越小，对应时间序列的规律性越强，因此说明健康人比PD患者的动作规律性更好。这一结果符合临床经验和前人的研究结果[13]，即PD患者的手指开合动作规律性较健康人变差，表现为早衰和间歇性的停顿。另外，从两组数据的标准差来看，患者的ApEn和SampEn值范围与正常人有一定交叉，并没有完全分开。这可以解释为两个原因，一方面，部分PD受试者的手部运动障碍症状没有或较轻(UPDRS第23项得分为0或1)，他们做手指开合动作基本不受影响，所以由这部分样本计算出的值可能与CO组的值较为接近。另一方面，在测试过程中存在某些客观因素，如周围环境干扰、受试者心理紧张、疲劳、药物依然有效使症状减轻等，都可能对结果造成一定影响。
在PD组和CO组对比之后，我们又对PD组内各个等级之间进行了比较，使用的统计工具是单因素方差分析。结果表明，ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az和SampEn_wx4个指标在等级之间的差异具有统计学意义。这可能是由于传感器在受试者指尖放置的方向造成的。由2.1小节试验设备描述可知，x轴在手指平面内水平向左，z轴垂直于手指平面，在开合动作过程中手指的直线运动主要是沿着z轴方向，而转动主要是绕着x轴，所以z轴的加速度az和绕x轴的角速度wx是开合动作的主分量。因而由az和wx计算出的以上4个指标更能反映动作的规律性。
我们进一步研究了各个规律性指标与UPDRS量表评分的相关性。Pearson相关系数的结果表明，仍然是ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx这4个指标与量表的相关性较高，这与方差分析的结果一致。所以，我们就利用这4个相关性较高的指标做出线性回归模型。回归模型较好地反映了规律性指标与临床量表的对应关系。量表得分越高，规律性指标就越大，表明PD患者的手指动作规律性越差。
综上所述，本文针对帕金森病的运动障碍症状，采集手指开合动作的三维加速度信号和三维角速度信号，计算它们的ApEn和SampEn两个非线性动态指标，并研究了它们在PD患者和健康人之间的差异，以及与临床上常用的UPDRS量表项的关系。试验结果表明，两个指标均能客观反映出PD患者手指开合动作的规律性，可以作为一种量化方法帮助临床医生从规律性的角度对PD患者的运动障碍严重程度进行评估。然而，正如本文引言部分所述，对于手部动作的评估，需要综合考虑幅度、速度和规律性三个方面。本文使用的方法只是评估动作规律性，要想实现全面量化评估，还应结合动作幅度和动作速率的指标，构成一个多维的特征向量，这也是我们未来进一步研究的方向。
0 引言
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，静止性震颤、肌僵直、姿势平衡障碍以及运动迟缓和运动减少是其四大主征[1]。其中，静止性震颤、运动迟缓和运动减少是最典型的两大临床症状，对PD患者的日常生活能力产生极大的影响[2]。然而，由于PD起病隐匿、发展缓慢的特点，使得针对特定症状严重程度和治疗恢复情况的评估成为了一大难题，医学界仍然没有相应的仪器投入临床应用。目前，通用的方法是由临床医生根据统一帕金森病评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)的第三部分(运动部分)进行逐项评定，每一项分为0~4级共五个等级，0分正常，4分最差[3]。每一项针对一个特定的运动障碍，其中第23项手指开合测试是对PD患者手部精细运动功能的评定，主要考察运动迟缓和运动减少情况。这种方法简单易行，对医疗设备条件要求不高，可操作性强，因而临床应用广泛。但是，由于对量表评分依据的理解和对患者动作认识的不同等主观因素，使得医生的评分经常会有差异，给临床工作造成一定的困扰。因此，开发一种精确的客观量化仪器来帮助医生对PD患者情况进行评定具有广泛的临床需求。在生物医学工程领域，已有一些研究人员在这方面做出了初步尝试。以手指开合的量化评定为例，Okuno等[4]利用2个加速度传感器和1个接触传感器设计了一套测量系统，测定患者单次动作的时间间隔、平均最大速度和平均最大幅度等指标，他们的研究结果表明单次动作的时间间隔随UPDRS量表评分的增大而增大，平均最大速度和平均最大幅度都随UPDRS量表评分的增大而减小。Kim等[5]用动作过程中陀螺仪传感器输出的信号计算了4个性能指标，分别为角速度的均方根值、角位移的均方根值、峰值功率和总功率，结果表明4个指标与临床UPDRS量表评分均有较高的相关性(r=-0.73~-0.80)。在前人的基础上，Stamatakis等[6]从3轴加速度传感器信号中提取出18个特征作为输入，以UPDRS量表评分为标准输出，训练Logistic回归模型，对于不同等级获得了0.75~0.986的敏感度和0.818~0.959的特异度。
以上研究工作提取不同的指标来量化评估PD患者手指开合动作的完成情况，并且经过试验验证均是有效的。但是，由于手指精细动作本身的复杂性，综合考虑开合幅度、开合速度和动作节律性三个方面才能给出完整的评价。前面的研究更多地关注幅度和速度方面的指标，很少涉及节律性指标。而对于手指开合等此类精细重复动作，患者的节律性变差是一个很重要的考察因素。本文采集手指动作过程中的运动信号，引入在生物医学领域非常流行的衡量时间序列规律性的两个非线性指标近似熵(approximate entropy, ApEn)和样本熵(sample entropy, SampEn)，通过试验来验证它们在PD患者和健康人之间的差异，以及PD患者不同级别之间的差异，给出两个指标与UPDRS量表的相关性。此项研究工作为PD的手指开合测试提供了一种有效的量化评估方法，可以帮助神经科医生对PD患者的临床诊断和症状进行评估，为治疗干预提供客观依据。
1 方法
1.1 ApEn的计算方法
1991年，Picus等[7]提出了ApEn，用于时间序列规律性的度量。这个指标计算的是序列数据之间关系的总体程度，它的范围从完全有序到完全随机。ApEn定义了一个非负数，值越大表示随机性(不规律性)越强，值越小对应更强的规律性。给定N点的时间序列u(1), …, u(N)，构造向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。这些向量表示的是从第i个点开始的m个连续值。两个向量之间的距离定义为：它们对应元素的最大绝对差值，即
| $d = \left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] = \mathop {\max }\limits_{k = 0, \cdots m - 1} \left| {u\left( {i + k} \right) - u\left( {j + k} \right)} \right|$ |
用向量序列Xm(i), i=1, …, N-m+1构建下面的量，它是所有m点长度的序列与一个模板序列之间的相似性度量，其中r是容忍阈值。
| $\begin{gathered} C_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m + 1\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
对每一个Cim(r)取自然对数后再求平均值，得到
| ${\Phi ^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m + 1}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m + 1} {\ln C_i^m\left( r \right)} $ |
令m加1，重复执行以上步骤，得到Φm+1(r)。最后，定义
| $ApEn\left( {m,r,N} \right) = {\Phi ^m}\left( r \right) - {\Phi ^{m + 1}}\left( r \right)$ |
1.2 SampEn的计算方法
ApEn的一个缺点是它在模板匹配时包括了自匹配的情况，从而造成统计结果的有偏性。为了克服这个缺点，Richman等[8]对它进行改进，提出了SampEn的概念。SampEn也有与ApEn相同的3个参数N, m, r。对于N点序列u(1), …, u(N)，同样构造m点长的向量序列Xm(i)=[u(i), …, u(i+m-1)], i=1, …, N-m+1。与ApEn类似地定义模板匹配个数，但是排除自匹配的情况，
| $\begin{gathered} B_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_m}\left( i \right),{X_m}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
然后，求Bim(r)的平均值
| ${B^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {B_i^m\left( r \right)} $ |
相似地，令模板长度加1，分别定义m+1点向量的对应量Aim(r)和Am(r)，
| $\begin{gathered} A_i^m\left( r \right) = \frac{1}{{N - m - 1}} \hfill \\ \left( {no,of\;\;j \leqslant N - m\;\;and\;\;j \ne i\;\;such\;\;that\;\;d\left[ {{X_{m + 1}}\left( i \right),{X_{m + 1}}\left( j \right)} \right] \leqslant r} \right) \hfill \\ \end{gathered} $ |
| ${A^m}\left( r \right) = \frac{1}{{N - m}}\sum\limits_{i = 1}^{N - m} {A_i^m\left( r \right)} $ |
最后，定义样本熵为条件概率的负自然对数
| $SampEn\left( {m,r,N} \right) = - \ln \frac{{{A^m}\left( r \right)}}{{{B^m}\left( r \right)}}$ |
1.3 参数选择
从ApEn和SampEn的定义可知，它们的3个参数的含义完全相同。N是序列长度，m是模板长度，r是相似性判据的阈值。典型地，对于临床数据，序列长度N最小取200，并且要尽量大，因为数据长度越短，ApEn和SampEn都会对参数选择越敏感。相对来说，SampEn比ApEn的一致性要好。当N值取2 000左右时两个统计量都展现了较强的稳定性[9]。模板长度m取值为1、2或3，文献中建议选择m=2[9]。阈值r设为序列标准差的0.1~0.25倍，典型值为0.2[9-10]。
2 试验
2.1 试验设备
试验采用我们设计的运动信号采集器，它主要由微处理器、2个惯性传感器单元、Wi-Fi模块和电源模块四个部分组成。其中，2个惯性传感器单元分别用指套套在受试者的拇指和食指的指尖。每个惯性传感器单元集成了3轴加速度计和3轴陀螺仪，可采集运动过程中的三维加速度信号和三维角速度信号。设备的采样频率为100 Hz。为了提高设备的可穿戴性，我们尽量缩小采集器的尺寸(65×38×20 mm3)，并且采用无线网络通信方式。采集到的数据通过一个无线路由器发送给上位机，上位机软件接收后把数据存储在txt文件中。设备由一块1 000 mAh的可充电锂电池供电，连续工作时间可达5 h以上。在测试时传感器的x-y平面与手指表面平行，x轴在手指平面内水平向左，y轴沿手指方向指向手掌，而z轴与手指平面垂直向上，设备外观及传感器放置方向如图 1所示。
图1
信号采集设备外观及传感器敏感轴方向
Figure1.
Appearance of signal acquisition device and the directions of sensitive axes
2.2 试验对象和试验设计
试验共征集38个PD患者(男25、女13)，年龄(57.3±11.7)岁，组成病例组(PD组)；29个年龄匹配的健康人(男17、女12)，年龄(55.8±14.2)岁，作为对照组(CO组)。所有患者均来自安徽省中医药大学神经病研究所附属医院，并且都按要求签署了知情同意书。
标准的临床测试，可以增加评定的可靠性，因此我们采用UPDRS量表第23项规定的手指开合动作测试。试验时间选择PD患者上一次服用抗帕金森药物后的关期，即药效减退症状明显的状态。试验开始前，研究人员指导受试者佩戴好运动信号采集器，用食指和拇指做连续的开合动作，要求张开幅度尽可能大，速度尽可能快。在熟练测试动作后，进行正式测试，持续时间20 s。完成测试后，一名有经验的神经科医生独立对患者的手指开合动作进行量表评分。如表 1所示，列出了UPDRS量表第23项的评估标准和各级对应的样本数。
表1
UPDRS量表第23项的评估标准及样本数
Table1.
Evaluation standard of UPDRS 23 item and the sample number
2.3 数据处理和统计分析
人体运动信号主要集中于0~20 Hz频带内，因此首先让原始信号通过截止频率为30 Hz的低通滤波器，滤除高频噪声。通过对原始信号波形的观察，我们发现食指的信号比拇指的信号更能反映开合动作的完成情况，所以选择食指的6个运动信号进行计算。用均值和标准差(x±s)对滤波后的信号进行归一化处理。统一截取长度为N=2 000的信号，计算6个信号的ApEn和SampEn，计算过程中参数取经验值m=2，r=0.2。以上数据处理和指标计算过程都使用科学计算软件MATLAB 2012b完成。
接下来，对所得数据进行统计分析。首先，使用t检验对PD组和CO组的差异性进行比较，判断ApEn和SampEn两个指标用在区分PD患者和健康人的手指开合规律性是否有效。然后，对于PD患者分级的比较，使用5个水平的单因素方差分析ANOVA，比较每一个UPDRS量表分级下样本的ApEn和SampEn值有没有统计学差异。
最后，用相关分析考察UPDRS量表分数与各样本ApEn和SampEn值的相关性，进而以每个样本的UPDRS量表 23项评分为因变量，以ApEn和SampEn值分别为自变量，做出单变量线性回归模型[11-12]。统计分析过程使用SPSS 19.0软件完成，检验水平设为0.05。
3 试验结果
3.1 PD组和CO组的对比
如表 2所示为PD组和CO组的t检验结果。计算指标共12个，符号分别表示三维加速度信号ax，ay，az的ApEn值和SampEn值，以及三维角速度信号wx，wy，wz的ApEn值和SampEn值。计算结果以均值±标准差(x±s)的形式列出。如表 2所示，对于每一个指标，都有CO组的均值小于PD组的均值，且均有P＜0.05，表明两组结果的差异具有统计学意义。
表2
PD组和CO组的ApEn和SampEn值比较
Table2.
Comparison of ApEn and SampEn values between PD group and CO group
3.2 PD组的方差分析结果
用单因素方差分析检验不同等级样本的ApEn和SampEn值是否有差异，方差分析的5个水平对应UPDRS量表的5个等级。由SPSS软件生成的方差分析结果如表 3所示。表中只列出了F检验的统计量值和显著性水平P值。从结果可知，除ApEn_ax，ApEn_ay，SampEn_ax以外，其他9个指标的均值在等级之间的差异均存在统计学意义。而且，由方差分析的原理，F统计量越大，组间变异越大于组内变异。可以看到，4个指标ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx的F统计量明显大于其余指标的F统计量，说明这4个指标在各个等级的组间变异更加明显。对这4个指标进一步进行两两比较也证实了这个结果。
表3
单因素方差分析结果
Table3.
Result of single factor variance analysis
3.3 相关性分析与线性回归
各个规律性指标与UPDRS量表评分的相关性如表 4所示。表中列出了Pearson相关系数以及相应的检验P值，可以看出ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx 4个指标与UPDRS量表评分在统计学意义下有较高的正相关性，相关系数均大于0.8。也就是说，UPDRS量表评分越高的PD患者(即手指开合动作完成度越差，运动障碍症状越重)，其对应的以上4个指标值越大；反之，量表评分越低(运动障碍症状越轻)，其对应的4个指标越小。图 2是这4个指标与量表评分的线性回归结果，回归模型为y=ax+b，其中自变量x依次为以上4个指标，因变量y为量表评分，a和b分别为自变量系数和常数项。图中实线为拟合直线，虚线为它们的95%置信区间的上界和下界。
表4
各指标与UPDRS量表评分的相关系数
Table4.
Correlation coefficients of each index and UPDRS score
图2
线性回归拟合的直线以及置信区间
Figure2.
Fitting line and confidence interval of linear regression
4 讨论
从PD组和CO组的对比结果可以看出，健康人的手指开合信号的ApEn和SampEn均值比PD患者的相应指标更小。由1.1和1.2小节的方法描述可知，ApEn和SampEn值越小，对应时间序列的规律性越强，因此说明健康人比PD患者的动作规律性更好。这一结果符合临床经验和前人的研究结果[13]，即PD患者的手指开合动作规律性较健康人变差，表现为早衰和间歇性的停顿。另外，从两组数据的标准差来看，患者的ApEn和SampEn值范围与正常人有一定交叉，并没有完全分开。这可以解释为两个原因，一方面，部分PD受试者的手部运动障碍症状没有或较轻(UPDRS第23项得分为0或1)，他们做手指开合动作基本不受影响，所以由这部分样本计算出的值可能与CO组的值较为接近。另一方面，在测试过程中存在某些客观因素，如周围环境干扰、受试者心理紧张、疲劳、药物依然有效使症状减轻等，都可能对结果造成一定影响。
在PD组和CO组对比之后，我们又对PD组内各个等级之间进行了比较，使用的统计工具是单因素方差分析。结果表明，ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az和SampEn_wx4个指标在等级之间的差异具有统计学意义。这可能是由于传感器在受试者指尖放置的方向造成的。由2.1小节试验设备描述可知，x轴在手指平面内水平向左，z轴垂直于手指平面，在开合动作过程中手指的直线运动主要是沿着z轴方向，而转动主要是绕着x轴，所以z轴的加速度az和绕x轴的角速度wx是开合动作的主分量。因而由az和wx计算出的以上4个指标更能反映动作的规律性。
我们进一步研究了各个规律性指标与UPDRS量表评分的相关性。Pearson相关系数的结果表明，仍然是ApEn_az，ApEn_wx，SampEn_az，SampEn_wx这4个指标与量表的相关性较高，这与方差分析的结果一致。所以，我们就利用这4个相关性较高的指标做出线性回归模型。回归模型较好地反映了规律性指标与临床量表的对应关系。量表得分越高，规律性指标就越大，表明PD患者的手指动作规律性越差。
综上所述，本文针对帕金森病的运动障碍症状，采集手指开合动作的三维加速度信号和三维角速度信号，计算它们的ApEn和SampEn两个非线性动态指标，并研究了它们在PD患者和健康人之间的差异，以及与临床上常用的UPDRS量表项的关系。试验结果表明，两个指标均能客观反映出PD患者手指开合动作的规律性，可以作为一种量化方法帮助临床医生从规律性的角度对PD患者的运动障碍严重程度进行评估。然而，正如本文引言部分所述，对于手部动作的评估，需要综合考虑幅度、速度和规律性三个方面。本文使用的方法只是评估动作规律性，要想实现全面量化评估，还应结合动作幅度和动作速率的指标，构成一个多维的特征向量，这也是我们未来进一步研究的方向。
