本文应用静息态功能磁共振成像（rfMRI）的图论数据分析方法，分析全脑共90个分区的幼儿小世界神经网络，试图明确：①幼儿小世界神经网络节点的属性参数与幼儿智力发育水平有无相关性。②幼儿小世界神经网络参数与儿童的基线参数，如性别、年龄，以及父母教育程度等人口学参数有无相关性。本研究共纳入12名健康幼儿，其中9名男性，3名女性，年龄（33.42±8.42）月。所有受试者的智力发育水平采用Gesell发育量表，并采集对血氧水平依赖（BOLD）信号敏感的静息态功能磁共振信号数据。采用Matlab环境下的SPM5软件包进行数据处理；进一步应用基于图论的分析方法得到全脑小世界属性及自动解剖标签（AAL）模板下的90个脑区的节点属性，并分别对上述属性与Gesell发育量表及人口学数据做了相关性分析。研究发现小世界神经网络诸多节点属性与Gesell发育量表参数相关，介数主要集中于丘脑、额上回及枕叶，大部分呈负相关，如量表中表示个人与社会相关的脑区枕上回的r值为-0.729（P=0.007）；度主要集中于杏仁核、额上回、顶下回，大部分呈正相关，如量表中与大动作相关的顶下回的r值为0.725（P=0.008）；效率集中于额下回、顶下回、岛叶，大部分呈正相关，如量表中语言相关的顶下回r值为0.738（P=0.006）；节点聚集系数集中于额叶、顶下回、中央旁小叶，呈正相关；节点最短路径集中于额叶、顶下回、岛叶，呈负相关；左、右脑相关脑区分布不同。但关于小世界整体属性与Gesell发育量表的关系，我们未发现有统计学意义的相关。小世界网络节点属性指标与其他人口学指标有相关性的热点脑区位于颞叶、楔叶、扣带回、角回和中央旁小叶等区域，且大部分属于默认网络。本文研究结果说明，小世界神经网络节点属性与幼儿智力水平及人口学数据存在广泛的相关性，并且不同的脑区有其不同的分布特点，优势脑区分布符合相关的功能；这些诸多相关性的存在，使我们可以了解在幼儿发育过程中，小世界神经网络随时在发生变迁和改变。
引用本文： 曲海波, 吕粟, 张文静, 肖媛, 宁刚, 孙怀强. 幼儿小世界神经网络节点属性与影响因素的相关性分析. 生物医学工程学杂志, 2016, 33(5): 931-938, 944. doi: 10.7507/1001-5515.20160150 复制
引言
静息态脑功能成像(rest functional magnetic resonance imaging, rfMRI)现已被越来越多地应用于脑功能网络的研究，并已经取得很多关于脑的结构连接、功能网络的新认识。对人脑功能连接的研究扩展了我们对脑网络拓扑结构在健康、发育、老化及脑疾病中变化的了解[1]。当前对脑功能发育已经达成的两个共识为：脑功能连接由儿童时期局部近距离解剖位置的功能连接发展为青年时期的穿越长距离皮层的功能连接；功能连接的发展由近距离脑区的功能分离和远距离脑区的聚合，构成了不同的子网[2]。然而性别、智商、其他人口学因素等对儿童小世界(small world)神经网络的影响大部分为未知状态，既往有研究表明，成人、青少年及年长儿童的性别、年龄与脑的小世界神经网络的差别有一定相关性[3]。目前尚没有关于1~4岁健康幼儿的上述影响因素与脑功能网络属性相关性的分析，因此本研究着眼于该特殊年龄段的多个影响因素与小世界神经网络的相关性分析。
1 材料与方法
1.1 临床资料
2013年11月-2014年3月，选取在四川大学华西第二医院就诊并在四川大学华西医院进行了核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)检查的幼儿12例，其中男9例，女3例，年龄(33±8.42)月。纳入标准：①1～4岁健康幼儿；②足月产儿；③适宜出生体重(2 500 g～8 000 g)；④出生前发育正常(头围：出生时为33～34 cm、侧脑室宽度0.6～0.8 cm、双顶径值 > 9)；⑤执行了静息态脑功能成像(rest functional magnetic resonance imaging, rfMRI)检查；⑥由家长签署了rfMRI知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②母亲患有重大躯体疾病(包括产科疾病如妊高症、妊娠期甲亢、糖尿病、溶血等)；③孕期感染(宫内胎儿神经系统感染：弓形虫，风疹，巨细胞病毒，疱疹病毒等)；④孕期神经毒素暴露(酒精、烟草、药物、农药、铅等)；⑤母亲肥胖，体重指数(body mass index，BMI) > 30；⑥患有神经、精神疾病的患儿，如癫痫、发育畸形、孤独症、多动症的患儿；⑦颅脑外伤；⑧颅内有感染、肿瘤等颅脑器质性病变者；⑨代谢性疾病；⑩影像质量不符合要求(头动超过2 mm，图像与信号有缺失或初筛不能检测到默认网络)、患儿不能配合完成检查者。共计排除6例，1例有颅内占位，2例有颅内感染，2例图像质量不符要求，1例不能配合、未完成全部扫描。
1.2 观察项目和评估指标
本研究应用的Gesell发育量表适用于0~6岁，主要用于评价中枢神经系统的功能，识别神经肌肉或感觉系统是否有缺陷；主要包括：适应性、大运动、精细运动、语言、个人－社会等5个方面的能力，每项均进行具体量化评分。该项评估是由四川大学华西第二医院门诊儿童保健科内取得相关临床资质的医护人员执行。
1.3 检查方法
使用西门子3.0 T Trio MRI扫描仪对受试者进行大脑结构和功能影像的采集，使用8通道的相控阵头部线圈，扫描前要求受试幼儿通过镇静熟睡。T1加权结构像采用磁化准备梯度回波序列(magnetization prepared gradient echo sequence, MPRAGE)采集，扫描参数为TR=1 700 ms, TE=2.4 ms, TI=400 ms, 翻转角=90°, 视野(Field of view, FOV)为200×200 mm2，矩阵为256×256，体素大小为0.8×0.8×1 mm3。rfMRI采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列采集对血氧水平依赖(blood oxygen leveldependent，BOLD)信号敏感的功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)信号，扫描参数为TR=2 000 ms，TE=30 ms，翻转角=90°，每个时间点采集30幅由上到下隔层扫描的图像，层厚5 mm，共采集200个时间点，FOV为200×200 mm2，矩阵为64×64，体素大小为3.1×3.1×5.0 mm3。扫描过程中使用耳塞降低受试者接受到的噪声，同时由两位经验丰富的影像诊断医生对受试者是否存在头动进行监督并对扫描图像的质量进行监督，通过后处理时的头动校正发现有无头动，当超过2 mm时予以排除，每位受试者的功能图像扫描时间约为7 min，结构像扫描时间为5 min，匀场时间1 min，总的扫描时间为13 min。
1.4 数据处理
对所有rfMRI数据的预处理采用基于矩阵实验室(matrix laboratory，Matlab)环境下的统计参数图软件(statistical parametric mapping 5, SPM5)软件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)搭配SPM5扩展软件gretna(https://github.com/sandywang/GRETNA)进行数据处理，预处理包括头动校正、空间标准化处理(应用受试者T1结构像为模板)、平滑处理，并进行信号的滤波，采用(0.01~0.1 Hz)的信号以减少其他频率信号的干扰。对预处理后的rfMRI数据进行图论分析，得到小世界整体的属性和一系列小世界节点的属性。脑区的分区研究采用自动解剖模板(automated anatomical labeling, AAL)对90个脑区进行研究，左右半球各有45个分区。判断全脑小世界属性的存在以及计算全脑小世界属性和ALL模板的90个脑区的节点属性，分别做上述全脑小世界属性及AAL模板的90个脑区的节点属性与Gesell发育量表及人口学数据的相关性分析。
1.5 统计学方法
采用SPSS18.0软件包进行统计学分析，各参量间的相关性用Pearson相关性分析，以P < 0.05为具有统计学意义。
2 结果
通过对纳入本研究幼儿的rfMRI数据进行分析，根据判断小世界的原则分析明确每位受试者是否具有小世界属性；根据小世界的计算公式以这些区域作为节点，计算其得到节点的属性介数(betweeness)、度(degree)、效率(efficiency)、节点聚集系数(anoda cluster coefficient, anodalCp)、节点最短路径(node shortest path length, nlp)及小世界的属性平均聚集系数(average cluster coefficient, aCp)、平均最短路径(average shortest path length，aLp)、aGamma(聚集系数相关函数Cprand / aCp)、aLambda(最短路径相关函数Lprand / aLp)，按照公式aGamma＝Cprand/aCp > 1和aLambda＝Lprand/aLp≈1，σ=γ/λ > 1(γ=聚集系数Cp/Cprand > 1 and λ=最短路径Lp/Lprand≈1, σ=γ/λ > 1)，我们得出所有12例幼儿均符合小世界网络的性质，并做出所有幼儿神经网络的邻接矩阵图，如图 1所示。
图1
两个纳入研究的幼儿神经网络矩阵的示意图
Figure1.
Diagram of two children's neural network matrix
2.1 分析幼儿小世界神经网络节点属性与Gesell发育量表的相关性
按照AAL模板90个脑区进行分析，并列出主要的相关性脑区，如表 1~5及图 2~6所示。
表1
不同脑区节点介数与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table1.
Betweeness in different brain regions correlation with intelligence scale parameters
图2
介数相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure2.
Hot-spot areas of betweeness related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表2
度与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table2.
Degree correlation with intelligence scale brain regions
图3
度相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure3.
Hot-spot areas of degree related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表3
效率与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table3.
Efficiency correlation with intelligence scale brain regions
图4
效率相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure4.
Hot-spot areas of Efficiency related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表4
anodalCp与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table4.
AnodalCp correlation with intelligence scale brain regions
图5
anodalCp相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure5.
Hot-spot areas of anodalCp related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表5
nlp与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table5.
Correlation of nlp with intelligence scale brain regions
图6
nlp相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure6.
Hot-spot areas of nlp related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
通过整理发现，诸多小世界参数与Gesell发育量表参数有很多的相关性，介数主要集中于丘脑、额上回及枕叶，大部分呈负相关；度主要集中于杏仁核、额上回、顶下回，大部分呈正相关；效率集中于额下回、顶下回、岛叶，大部分呈正相关；anodalCp集中于额叶、顶下回、中央旁小叶呈正相关；nlp集中于额叶、顶下回、岛叶呈负相关；左、右脑相关性脑区分布不同。
2.2 分析小世界整体属性与Gesell发育量表参数的相关性
通过整理发现小世界整体属性与Gesell发育量表参数并无相关性，如表 6所示。
表6
小世界整体属性与Gesell发育量表的相关性
Table6.
Correlation of the whole brain parameters of small world with intelligence scale
2.3 全脑90个脑区节点属性与纳入幼儿的人口学指标相关性分析
通过分析整理发现全脑90个脑区小世界节点属性与年龄、身高、体重、头围、出生体重在诸多脑区有相关，其中左脑的相关性脑区数量明显多于右脑，具体如下：
(1)度与年龄相关者有7个脑区，均呈负相关，左脑5个脑区，右脑2个脑区；与身高相关者有9个脑区，呈负相关，左脑6个脑区，右脑3个脑区；与体重相关者2个脑区，呈正相关，左、右脑各1个；与头围相关者4个脑区，3个呈负相关，1个呈正相关，1个位于左脑(负相关)，3个位于右脑；与出生体重相关者3个脑区，呈正相关，1个位于左脑，2个位于右脑。
(2)效率与年龄相关者为7个脑区，6个呈负相关，1个呈正相关(左脑)；5个位于左脑，2个位于右脑；与身高相关者有10个脑区，均呈负相关，6个位于左脑，4个位于右脑；与体重相关者3个脑区，呈正相关，2个位于左脑，1个位于右脑；与头围相关者3个脑区，呈正相关，1个位于左脑，2个位于右脑；与出生体重相关者2个脑区，呈正相关，均位于左脑。
(3)重复出现的相关性热点脑区多位于颞叶、楔叶、扣带回、角回、中央旁小叶等区域。
2.4 其他人口学指标与全脑小世界属性相关性分析
全脑小世界参数aCp、aGamma、aLambda、aLp等仅有aCp、aGamma、aLp三个参数与身高有相关性。如表 7所示。
表7
aCp、aGamma、aLp三个全脑小世界参数与身高的相关性
Table7.
Correlation of aCp, aGamma, aLp whole brain parameters of small world with height
3 讨论
近期有诸多学者采用图论的方法对大脑网络特征性的拓扑结构进行研究，如本研究所涉及的小世界网络，该功能构架不仅存在于大脑网络内，也存在于具有复杂网络组织架构的社会、经济及生物领域[1]。在脑内其结构特征是脑区之间的高度局部集中化和全局的整合性，已经被认为贯穿于正常脑发育的整个过程并在不断地改变修饰，不管是在整个儿童发育期，还是在处于多种病理状态的患者均被发现具备这样的网络[4]，这与纳入本研究的处于幼儿期的受试者具有强烈的小世界属性这一结果一致。应用rfMRI方法非侵入性的研究脑的自发低频信号，已经被广泛地应用到发现和度量脑的典型和非典型功能网络[5]，本研究就是将rfMRI数据通过图论的方法量化，对量化后的数值结果进行解释，研究全脑复杂的小世界神经网络网络结构。
3.1 全脑小世界属性及节点属性相关性脑区整体分布特点
本研究中发现幼儿全脑小世界属性参数中仅有aCp、aGamma、aLp三个参数与身高有相关性，与其他生理性指标均未见相关性，分析其原因是幼儿全脑的整体工作效率低于局部连接的工作效率。儿童与成人脑的网络效率有三大不同，一是儿童脑的网络连接集中于皮层与皮层下，成人则主要位于脑区间；第二是成人脑网络为有组织的分层次连接，涉及到更多、更长距离的网络连接；第三是人脑网络的发育是一个短距离功能连接的减弱和长距离功能连接的增强过程[6]，即脑功能连接发展顺序是由儿童时优势发展局部近距离功能连接到青年时期发展穿越长距离皮层的功能连接，功能连接最终发展为近距离脑区的功能分离、远距离脑区间的聚合，从而构成不同的子网[2]。该变化特征在本研究中同样得到验证，本研究发现与Gesell发育量表参数相关的都是局部脑区的小世界属性，全脑小世界属性没有一个与Gesell发育量表参数产生相关，因此验证幼儿时期小世界网络集中发育局部节点连接。
本研究中分析Gesell发育量表参数、生理性参数与小世界参数相关的脑区分布时，发现与身高、体重等生理性因素有相关性的脑区在左脑占有绝对的优势，而与Gesell发育量表参数等外界及后天发育因素有相关性的脑区在右脑占有优势，即右脑在发育状态中受后天的影响更大；全脑的小世界属性与这些生理指标、外界及后天因素相关性很少，可以说这些因素对全脑的整体小世界属性尚没有产生明显影响。
3.2 分析不同节点的小世界网络属性相关脑区具体分布特点
通过幼儿AAL模板中90个脑区全部节点属性与Gesell发育量表参数及人口学因素的相关性分析，我们发现诸多脑区节点属性与Gesell发育量表参数存在相关性(如表 1~5所示)，介数与Gesell发育量表参数相关热点脑区主要集中于丘脑、额上回及枕叶，大部分呈负相关；度主要集中于杏仁核、额上回、顶下回，大部分呈正相关；效率集中于额下回、顶下回、岛叶，大部分呈正相关；anodalCp集中于额叶、顶下回、中央旁小叶，呈正相关；nlp集中于额叶、顶下回、岛叶，呈负相关；左右脑的相关脑区分布不同。分析其特征，度和效率大部分呈正相关，与已有的研究皮层发育特征结果一致[7]，此发育阶段的神经网络是一个效率不断增加的过程，节点的度和效率是不断增加的[8]，同理适用于对anodalCp、nlp这些节点属性相关性的解释。度和效率在其他脑区的负相关并不违背大的发展趋势，这与脑区或脑叶的不平衡发展有关系。我们同时发现节点的小世界网络属性与其他人口学指标也有相关性脑区，重复出现的热点脑区多位于颞叶、楔叶、扣带回、角回、中央旁小叶等区域。诸多有统计学意义的相关性脑区的存在证明了小世界网络在这些脑区的功能执行过程中发挥着重要的作用，当幼儿的智力水平及人口学因素发生变化时，会对这些相关性脑区小世界网络属性产生影响，或者是两者存在相互影响。因此我们认为小世界网络尤其是节点的属性在幼儿期有很强的可塑性[9]。但对节点的正负相关属性仅可做初步讨论，如上述效率与大动作呈负相关的脑区位于额下回的分析，由于幼儿额叶皮层由厚变薄的发育特征，此时额叶局部网络连接必然会根据结构的变化进行重组，且额叶为语言发育区域并不能直接反映运动功能，因此效率与大动作的相关性趋势可能只反映了局部连接的改变，未出现正相关。在分析节点属性介数的相关性时，发现其与Gesell发育量表参数大部分呈负相关，这可以通过介数的本身定义解释，介数为一衡量全脑最短路径通过相应节点水平的参数，其相关性符合前述的儿童网络发育的特点，即近距离的网络连接发达，而远距离的连接尚且在建立[3]。
3.3 小世界神经网络的属性、构成条件及意义
小世界网络是具有高聚集系数(cluster coefficient, Cp)、节点间最短路径长度(shortest path length, Lp)的网络。节点指的是解剖元素脑区，边代表节点之间的关系、皮层或皮层下区节点间的功能连接。节点和它的边是构建神经网络的基本要素，可以用这些互相关联的带有一组边的众多节点模式来描述全脑网络。图论这种网络分析的方法就是通过分析构成脑连接的节点观察全脑的网络连接，而且还可以量化脑结构的构成。Cp往往是网络内所有节点的平均Cp，是度量网络的一个重要参数，它表示的是整个网络的集团化程度。Lp为网络内节点间最短的路径长度，是用来度量任意两个节点间的距离或是网络整体的连接效率，高的路径效率即是短的距离，代表信息的传递变换经过较少的步骤就能完成[10-11]。
综上，本研究发现小世界节点属性与幼儿智力水平及人口学因素存在广泛的相关性，存在相关性的脑区在解剖分布上存在诸多特点，幼儿发育过程中小世界神经网络会受生理性因素、社会性因素的影响；同时小世界神经网络会伴随发育和外界条件的改变进行不断完善，以便形成一个高效率的、模块化、成熟的神经网络。
引言
静息态脑功能成像(rest functional magnetic resonance imaging, rfMRI)现已被越来越多地应用于脑功能网络的研究，并已经取得很多关于脑的结构连接、功能网络的新认识。对人脑功能连接的研究扩展了我们对脑网络拓扑结构在健康、发育、老化及脑疾病中变化的了解[1]。当前对脑功能发育已经达成的两个共识为：脑功能连接由儿童时期局部近距离解剖位置的功能连接发展为青年时期的穿越长距离皮层的功能连接；功能连接的发展由近距离脑区的功能分离和远距离脑区的聚合，构成了不同的子网[2]。然而性别、智商、其他人口学因素等对儿童小世界(small world)神经网络的影响大部分为未知状态，既往有研究表明，成人、青少年及年长儿童的性别、年龄与脑的小世界神经网络的差别有一定相关性[3]。目前尚没有关于1~4岁健康幼儿的上述影响因素与脑功能网络属性相关性的分析，因此本研究着眼于该特殊年龄段的多个影响因素与小世界神经网络的相关性分析。
1 材料与方法
1.1 临床资料
2013年11月-2014年3月，选取在四川大学华西第二医院就诊并在四川大学华西医院进行了核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)检查的幼儿12例，其中男9例，女3例，年龄(33±8.42)月。纳入标准：①1～4岁健康幼儿；②足月产儿；③适宜出生体重(2 500 g～8 000 g)；④出生前发育正常(头围：出生时为33～34 cm、侧脑室宽度0.6～0.8 cm、双顶径值 > 9)；⑤执行了静息态脑功能成像(rest functional magnetic resonance imaging, rfMRI)检查；⑥由家长签署了rfMRI知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②母亲患有重大躯体疾病(包括产科疾病如妊高症、妊娠期甲亢、糖尿病、溶血等)；③孕期感染(宫内胎儿神经系统感染：弓形虫，风疹，巨细胞病毒，疱疹病毒等)；④孕期神经毒素暴露(酒精、烟草、药物、农药、铅等)；⑤母亲肥胖，体重指数(body mass index，BMI) > 30；⑥患有神经、精神疾病的患儿，如癫痫、发育畸形、孤独症、多动症的患儿；⑦颅脑外伤；⑧颅内有感染、肿瘤等颅脑器质性病变者；⑨代谢性疾病；⑩影像质量不符合要求(头动超过2 mm，图像与信号有缺失或初筛不能检测到默认网络)、患儿不能配合完成检查者。共计排除6例，1例有颅内占位，2例有颅内感染，2例图像质量不符要求，1例不能配合、未完成全部扫描。
1.2 观察项目和评估指标
本研究应用的Gesell发育量表适用于0~6岁，主要用于评价中枢神经系统的功能，识别神经肌肉或感觉系统是否有缺陷；主要包括：适应性、大运动、精细运动、语言、个人－社会等5个方面的能力，每项均进行具体量化评分。该项评估是由四川大学华西第二医院门诊儿童保健科内取得相关临床资质的医护人员执行。
1.3 检查方法
使用西门子3.0 T Trio MRI扫描仪对受试者进行大脑结构和功能影像的采集，使用8通道的相控阵头部线圈，扫描前要求受试幼儿通过镇静熟睡。T1加权结构像采用磁化准备梯度回波序列(magnetization prepared gradient echo sequence, MPRAGE)采集，扫描参数为TR=1 700 ms, TE=2.4 ms, TI=400 ms, 翻转角=90°, 视野(Field of view, FOV)为200×200 mm2，矩阵为256×256，体素大小为0.8×0.8×1 mm3。rfMRI采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列采集对血氧水平依赖(blood oxygen leveldependent，BOLD)信号敏感的功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)信号，扫描参数为TR=2 000 ms，TE=30 ms，翻转角=90°，每个时间点采集30幅由上到下隔层扫描的图像，层厚5 mm，共采集200个时间点，FOV为200×200 mm2，矩阵为64×64，体素大小为3.1×3.1×5.0 mm3。扫描过程中使用耳塞降低受试者接受到的噪声，同时由两位经验丰富的影像诊断医生对受试者是否存在头动进行监督并对扫描图像的质量进行监督，通过后处理时的头动校正发现有无头动，当超过2 mm时予以排除，每位受试者的功能图像扫描时间约为7 min，结构像扫描时间为5 min，匀场时间1 min，总的扫描时间为13 min。
1.4 数据处理
对所有rfMRI数据的预处理采用基于矩阵实验室(matrix laboratory，Matlab)环境下的统计参数图软件(statistical parametric mapping 5, SPM5)软件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)搭配SPM5扩展软件gretna(https://github.com/sandywang/GRETNA)进行数据处理，预处理包括头动校正、空间标准化处理(应用受试者T1结构像为模板)、平滑处理，并进行信号的滤波，采用(0.01~0.1 Hz)的信号以减少其他频率信号的干扰。对预处理后的rfMRI数据进行图论分析，得到小世界整体的属性和一系列小世界节点的属性。脑区的分区研究采用自动解剖模板(automated anatomical labeling, AAL)对90个脑区进行研究，左右半球各有45个分区。判断全脑小世界属性的存在以及计算全脑小世界属性和ALL模板的90个脑区的节点属性，分别做上述全脑小世界属性及AAL模板的90个脑区的节点属性与Gesell发育量表及人口学数据的相关性分析。
1.5 统计学方法
采用SPSS18.0软件包进行统计学分析，各参量间的相关性用Pearson相关性分析，以P < 0.05为具有统计学意义。
2 结果
通过对纳入本研究幼儿的rfMRI数据进行分析，根据判断小世界的原则分析明确每位受试者是否具有小世界属性；根据小世界的计算公式以这些区域作为节点，计算其得到节点的属性介数(betweeness)、度(degree)、效率(efficiency)、节点聚集系数(anoda cluster coefficient, anodalCp)、节点最短路径(node shortest path length, nlp)及小世界的属性平均聚集系数(average cluster coefficient, aCp)、平均最短路径(average shortest path length，aLp)、aGamma(聚集系数相关函数Cprand / aCp)、aLambda(最短路径相关函数Lprand / aLp)，按照公式aGamma＝Cprand/aCp > 1和aLambda＝Lprand/aLp≈1，σ=γ/λ > 1(γ=聚集系数Cp/Cprand > 1 and λ=最短路径Lp/Lprand≈1, σ=γ/λ > 1)，我们得出所有12例幼儿均符合小世界网络的性质，并做出所有幼儿神经网络的邻接矩阵图，如图 1所示。
图1
两个纳入研究的幼儿神经网络矩阵的示意图
Figure1.
Diagram of two children's neural network matrix
2.1 分析幼儿小世界神经网络节点属性与Gesell发育量表的相关性
按照AAL模板90个脑区进行分析，并列出主要的相关性脑区，如表 1~5及图 2~6所示。
表1
不同脑区节点介数与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table1.
Betweeness in different brain regions correlation with intelligence scale parameters
图2
介数相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure2.
Hot-spot areas of betweeness related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表2
度与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table2.
Degree correlation with intelligence scale brain regions
图3
度相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure3.
Hot-spot areas of degree related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表3
效率与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table3.
Efficiency correlation with intelligence scale brain regions
图4
效率相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure4.
Hot-spot areas of Efficiency related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表4
anodalCp与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table4.
AnodalCp correlation with intelligence scale brain regions
图5
anodalCp相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure5.
Hot-spot areas of anodalCp related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
表5
nlp与Gesell发育量表评分参数的相关性
Table5.
Correlation of nlp with intelligence scale brain regions
图6
nlp相关热点脑区及一个热点脑区与量表参数相关性散点图
Figure6.
Hot-spot areas of nlp related with gesell and the correlation between a hot-spot with related scale
通过整理发现，诸多小世界参数与Gesell发育量表参数有很多的相关性，介数主要集中于丘脑、额上回及枕叶，大部分呈负相关；度主要集中于杏仁核、额上回、顶下回，大部分呈正相关；效率集中于额下回、顶下回、岛叶，大部分呈正相关；anodalCp集中于额叶、顶下回、中央旁小叶呈正相关；nlp集中于额叶、顶下回、岛叶呈负相关；左、右脑相关性脑区分布不同。
2.2 分析小世界整体属性与Gesell发育量表参数的相关性
通过整理发现小世界整体属性与Gesell发育量表参数并无相关性，如表 6所示。
表6
小世界整体属性与Gesell发育量表的相关性
Table6.
Correlation of the whole brain parameters of small world with intelligence scale
2.3 全脑90个脑区节点属性与纳入幼儿的人口学指标相关性分析
通过分析整理发现全脑90个脑区小世界节点属性与年龄、身高、体重、头围、出生体重在诸多脑区有相关，其中左脑的相关性脑区数量明显多于右脑，具体如下：
(1)度与年龄相关者有7个脑区，均呈负相关，左脑5个脑区，右脑2个脑区；与身高相关者有9个脑区，呈负相关，左脑6个脑区，右脑3个脑区；与体重相关者2个脑区，呈正相关，左、右脑各1个；与头围相关者4个脑区，3个呈负相关，1个呈正相关，1个位于左脑(负相关)，3个位于右脑；与出生体重相关者3个脑区，呈正相关，1个位于左脑，2个位于右脑。
(2)效率与年龄相关者为7个脑区，6个呈负相关，1个呈正相关(左脑)；5个位于左脑，2个位于右脑；与身高相关者有10个脑区，均呈负相关，6个位于左脑，4个位于右脑；与体重相关者3个脑区，呈正相关，2个位于左脑，1个位于右脑；与头围相关者3个脑区，呈正相关，1个位于左脑，2个位于右脑；与出生体重相关者2个脑区，呈正相关，均位于左脑。
(3)重复出现的相关性热点脑区多位于颞叶、楔叶、扣带回、角回、中央旁小叶等区域。
2.4 其他人口学指标与全脑小世界属性相关性分析
全脑小世界参数aCp、aGamma、aLambda、aLp等仅有aCp、aGamma、aLp三个参数与身高有相关性。如表 7所示。
表7
aCp、aGamma、aLp三个全脑小世界参数与身高的相关性
Table7.
Correlation of aCp, aGamma, aLp whole brain parameters of small world with height
3 讨论
近期有诸多学者采用图论的方法对大脑网络特征性的拓扑结构进行研究，如本研究所涉及的小世界网络，该功能构架不仅存在于大脑网络内，也存在于具有复杂网络组织架构的社会、经济及生物领域[1]。在脑内其结构特征是脑区之间的高度局部集中化和全局的整合性，已经被认为贯穿于正常脑发育的整个过程并在不断地改变修饰，不管是在整个儿童发育期，还是在处于多种病理状态的患者均被发现具备这样的网络[4]，这与纳入本研究的处于幼儿期的受试者具有强烈的小世界属性这一结果一致。应用rfMRI方法非侵入性的研究脑的自发低频信号，已经被广泛地应用到发现和度量脑的典型和非典型功能网络[5]，本研究就是将rfMRI数据通过图论的方法量化，对量化后的数值结果进行解释，研究全脑复杂的小世界神经网络网络结构。
3.1 全脑小世界属性及节点属性相关性脑区整体分布特点
本研究中发现幼儿全脑小世界属性参数中仅有aCp、aGamma、aLp三个参数与身高有相关性，与其他生理性指标均未见相关性，分析其原因是幼儿全脑的整体工作效率低于局部连接的工作效率。儿童与成人脑的网络效率有三大不同，一是儿童脑的网络连接集中于皮层与皮层下，成人则主要位于脑区间；第二是成人脑网络为有组织的分层次连接，涉及到更多、更长距离的网络连接；第三是人脑网络的发育是一个短距离功能连接的减弱和长距离功能连接的增强过程[6]，即脑功能连接发展顺序是由儿童时优势发展局部近距离功能连接到青年时期发展穿越长距离皮层的功能连接，功能连接最终发展为近距离脑区的功能分离、远距离脑区间的聚合，从而构成不同的子网[2]。该变化特征在本研究中同样得到验证，本研究发现与Gesell发育量表参数相关的都是局部脑区的小世界属性，全脑小世界属性没有一个与Gesell发育量表参数产生相关，因此验证幼儿时期小世界网络集中发育局部节点连接。
本研究中分析Gesell发育量表参数、生理性参数与小世界参数相关的脑区分布时，发现与身高、体重等生理性因素有相关性的脑区在左脑占有绝对的优势，而与Gesell发育量表参数等外界及后天发育因素有相关性的脑区在右脑占有优势，即右脑在发育状态中受后天的影响更大；全脑的小世界属性与这些生理指标、外界及后天因素相关性很少，可以说这些因素对全脑的整体小世界属性尚没有产生明显影响。
3.2 分析不同节点的小世界网络属性相关脑区具体分布特点
通过幼儿AAL模板中90个脑区全部节点属性与Gesell发育量表参数及人口学因素的相关性分析，我们发现诸多脑区节点属性与Gesell发育量表参数存在相关性(如表 1~5所示)，介数与Gesell发育量表参数相关热点脑区主要集中于丘脑、额上回及枕叶，大部分呈负相关；度主要集中于杏仁核、额上回、顶下回，大部分呈正相关；效率集中于额下回、顶下回、岛叶，大部分呈正相关；anodalCp集中于额叶、顶下回、中央旁小叶，呈正相关；nlp集中于额叶、顶下回、岛叶，呈负相关；左右脑的相关脑区分布不同。分析其特征，度和效率大部分呈正相关，与已有的研究皮层发育特征结果一致[7]，此发育阶段的神经网络是一个效率不断增加的过程，节点的度和效率是不断增加的[8]，同理适用于对anodalCp、nlp这些节点属性相关性的解释。度和效率在其他脑区的负相关并不违背大的发展趋势，这与脑区或脑叶的不平衡发展有关系。我们同时发现节点的小世界网络属性与其他人口学指标也有相关性脑区，重复出现的热点脑区多位于颞叶、楔叶、扣带回、角回、中央旁小叶等区域。诸多有统计学意义的相关性脑区的存在证明了小世界网络在这些脑区的功能执行过程中发挥着重要的作用，当幼儿的智力水平及人口学因素发生变化时，会对这些相关性脑区小世界网络属性产生影响，或者是两者存在相互影响。因此我们认为小世界网络尤其是节点的属性在幼儿期有很强的可塑性[9]。但对节点的正负相关属性仅可做初步讨论，如上述效率与大动作呈负相关的脑区位于额下回的分析，由于幼儿额叶皮层由厚变薄的发育特征，此时额叶局部网络连接必然会根据结构的变化进行重组，且额叶为语言发育区域并不能直接反映运动功能，因此效率与大动作的相关性趋势可能只反映了局部连接的改变，未出现正相关。在分析节点属性介数的相关性时，发现其与Gesell发育量表参数大部分呈负相关，这可以通过介数的本身定义解释，介数为一衡量全脑最短路径通过相应节点水平的参数，其相关性符合前述的儿童网络发育的特点，即近距离的网络连接发达，而远距离的连接尚且在建立[3]。
3.3 小世界神经网络的属性、构成条件及意义
小世界网络是具有高聚集系数(cluster coefficient, Cp)、节点间最短路径长度(shortest path length, Lp)的网络。节点指的是解剖元素脑区，边代表节点之间的关系、皮层或皮层下区节点间的功能连接。节点和它的边是构建神经网络的基本要素，可以用这些互相关联的带有一组边的众多节点模式来描述全脑网络。图论这种网络分析的方法就是通过分析构成脑连接的节点观察全脑的网络连接，而且还可以量化脑结构的构成。Cp往往是网络内所有节点的平均Cp，是度量网络的一个重要参数，它表示的是整个网络的集团化程度。Lp为网络内节点间最短的路径长度，是用来度量任意两个节点间的距离或是网络整体的连接效率，高的路径效率即是短的距离，代表信息的传递变换经过较少的步骤就能完成[10-11]。
综上，本研究发现小世界节点属性与幼儿智力水平及人口学因素存在广泛的相关性，存在相关性的脑区在解剖分布上存在诸多特点，幼儿发育过程中小世界神经网络会受生理性因素、社会性因素的影响；同时小世界神经网络会伴随发育和外界条件的改变进行不断完善，以便形成一个高效率的、模块化、成熟的神经网络。
