研究表明, 神经精神疾病患者的临床表现与其大脑功能网络连接异常是相关的。心因性非癫痫(PNES)是一种心理疾病, 不具有特征性的癫痫放电表现, 是临床诊断上的一个难点。本文基于采集的脑电图(EEG)信号, 利用网络分析方法, 发现PNES患者前额与枕顶脑区之间的网络连接强度较正常组减弱。并且, 将网络属性作为特征, 利用线性判别分析(LDA)可对PNES患者和对照组获得85%的分类准确率, 为临床诊断提供具有实际意义的价值信息。
引用本文： 王振宇, 薛青, 熊秀春, 李沛洋, 田春阳, 符策红, 王玉平, 尧德中, 徐鹏. 基于静息态脑电的心因性非癫痫性发作患者脑功能网络分析及分类识别研究. 生物医学工程学杂志, 2015, 32(1): 8-12. doi: 10.7507/1001-5515.20150002 复制
引言
大脑是一个大规模连接的复杂网络构成的动力学系统，神经元之间的同步作用构成了最基本的神经系统网络[1-2]。近些年来，复杂网络已广泛应用在脑的认知功能、结构或功能障碍等方面的研究中。在临床上，很多神经和精神的紊乱都可以看作连接异常综合征，与脑区间信息整合功能受损有很大关系。
心因性非癫痫性发作[3-5](psychogenic non-epileptic seizures, PNES)，也称为假性癫痫。PNES与癫痫性发病在行为、运动和感觉等变化类似。不同的是，其发病机制不是脑内异常放电所致，而是由于精神问题引起的。关于PNES的研究报告，目前仍较多地集中于临床症状学和同步视频的脑电图(electroencephalogram, EEG)检查，其症状可归结为躯体转换障碍和认知障碍[6-9]。静息态的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)[10]研究表明，与正常对照组相比，PNES患者的大脑功能连接在情感、执行功能和运动区较正常控制组强。另外，MRI和基于体素的形态学(voxel-based morphometry, VBM)研究发现[11]，PNES患者在大脑右半球的运动和前运动区皮层出现异常萎缩。在基于脑电的PNES患者的大脑同步功能连接的研究中[12]，发现PNES患者与正常控制组在头表地形图上存在着斑片状的不同，但是整体上却没有一致性的改变。同时，在大脑的前额和顶枕功能区，PNES患者较正常对照组出现了同步化的降低，进一步反映PNES患者可能在该区域的功能连接网络出现了异常。文献[10-15]的神经成像研究发现PNES病患的前额或者是顶枕大脑网络存在问题。统计发现，每十万人群中有2~33例PNES病例，并且每年的发病率至少为3/100000。同时，虽然PNES是一种心理疾病，但临床表现与癫痫类似，容易被误诊，不仅导致医疗资源浪费，还加剧了患者的痛苦和经济负担[6-7]。目前，很少有基于脑电网络技术的PNES研究。本文将基于前面研究的结果，假设PNES患者在大脑的前额和顶枕功能区之间存在功能连接异常，通过采集的脑电信号，利用网络分析方法对比分析PNES患者和正常控制组的大脑功能连接网络。同时，本文首次尝试把计算得到的网络属性值作为特征，利用线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)进行PNES和控制组的分类，希望为提高PNES临床诊断准确率提供帮助。
1 脑电数据描述
脑电数据的采集是来自首都医科大学宣武医院癫痫专科[
2 网络构建
网络的构建和分析步骤包括定义节点、生成节点间功能连接矩阵和网络参数的定量描述[1, 18-19]。
2.1 定义节点
一个网络图G可以定义为一个有序对(V, E)，即
| $ \text{ }G=(V, \text{ }E)\text{ } $ |
其中V代表的是顶点集；E为边集，是V中的点对之间关系构成的集合。
本文选取了10-20系统常用的20道电极作为网络节点来构建网络：Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T3、C3、Cz、C4、T4、T5、P3、P4、T6、O1、Oz、O2、Pz。
2.2 节点的功能连接和生成矩阵
脑功能连接能够定量信号之间的统计不独立性，可以通过计算大脑头皮两个节点信号之间的时间相关、谱的相干，互信息或者是相位锁定值(phase locking value, PLV)来进行估计[20]。时间相关是研究变量之间线性相关程度的量。相位锁相值是相位同步性的表征。互信息作为时域方法，检测的是两个源之间线性和非线性的依赖性。相干分析是研究皮层神经元群之间同步性和协作性的常用方法，它表征的是两个信号x(t)和y(t)之间在特定频率上的线性关系。本文采用相干分析来刻画节点之间的关系。相干的计算公式为[20]
| $ \text{ }C(f)=\frac{\left| {{C}_{ij}}(f)\right|}{{{C}_{ij}}\left(f \right){{C}_{jj}}\left(f \right)}, $ |
其中Cij(f)是两道电极i、j脑电信号之间的互谱，Cii(f)、Cjj(f)分别是两道信号通过傅里叶变换得到的自谱。每名被试在每个频段上都选取10个4 s的时间窗来计算相干系数，最后对10个相干系数矩阵取平均得到每名被试相应的最后相干系数矩阵。如果节点i和j的相干系数Cij(f)大于或等于某个阈值T，则连接矩阵元eij=1，表明两个脑区在特定频段上相关；反之，eij=0，则两脑区之间没有关系。网络阈值T的选取原则是保证大脑网络在最小代价下(最小的边数)的连通性，而连通性是通过计算网络的最短路径长度L来刻画的[2]。L的定义为
| $ L=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i, j\in v, i\ne j}{{{l}_{ij}}}, $ |
其中N是网络的节点数，即N=20；lij是节点i、j之间的最短路径。从上式中可以看出，若是网络中存在不连通的节点，将导致这两个节点之间的lij为无穷大。为了保证所有的被试的网络是连通的，同时保证所有的被试是在相同的阈值条件下对比分析，通过对每名被试4个不同频段的L值计算，后面的网络阈值统一固定为0.23、0.24、0.23、0.16。
2.3 网络参数
本文采用聚类系数(clustering coefficient, C)和全局效率参数来定量描述网络的属性[18-19, 21]。
C指的是网络中某一节点i的邻居互为邻居的可能，其衡量的是网络的集团化程度。节点i的聚类系数Ci定义为该节点邻居间实际连接的边数ei与可能的最大连接边数(ki(ki-1)/2)的比值：
| $ {{C}_{i}}=\frac{{{e}_{i}}}{{{k}_{i}}\left({{k}_{i}}-1 \right)/2}, $ |
对网络中所有节点的聚类系数Ci求取平均值则定义为该网络的C，即
| $ C=\left\langle {{C}_{i}} \right\rangle=\frac{1}{N}\sum\limits_{i\in V}{{{C}_{i}}}, $ |
由上式知C的取值在0~1之间。C度量的是网络的局部信息传输能力。
全局效率(global efficiency, Eglob)计算公式定义为
| $ {{E}_{glob}}=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i\in V, i\ne j}{\frac{1}{{{l}_{ij}}}}, $ |
Eglob衡量的是网络全局信息的整合能力。
3 PNES的LDA分类
LDA[22]是特征提取方法之一，已经在降维、数据分析和模式分类等领域得到了广泛的应用。LDA的基本思想是找到一个最佳的投影空间，在此投影空间上可以达到提取样本分类信息和压缩特征空间的目的，并且使得样本在新的投影空间上有最大的类间距离和最小的类内距离，即样本在该投影空间上能够得到有效地分离。由于PNES不具有特征性的放电表现，其诊断是临床上的一个难点，这也导致PNES在临床上有较高的误诊率[6-7]。本文基于首都医科大学宣武医院癫痫专科提供确诊的PNES患者数据[16]，通过网络分析技术，首次利用网络参数C和Eglob作为特征，采用LDA对PNES病患组和正常对照组进行特征分类。在训练LDA分类器的过程中，基于交叉验证的原则，本文依次选出患者组和正常组里的单个被试的特征值(C或Eglob)作为测试数据，剩下所有被试的特征作为训练数据，得到该名被试对应的分类结果。最后对所有的分类结果取平均，得到最终的分类准确率。
4 结果
本文借助脑电成像技术，通过复杂网络技术来构建和研究分析PNES和正常对照组的功能性网络差异，并将网络参数作为特征完成LDA的分类。
4.1 网络分析结果
本文基于PNES患者可能在大脑的前额和顶枕功能区之间存在功能连接异常的假设，在4个频段θ、α、β和γ上，分别对获得PNES和正常对照组的网络相干系数矩阵进行双样本t检验的组分析，检测水准选为0.05。结果如图 1所示。
图1
4个频段相干系数矩阵的P值网络绘制图
图中绿色的节点是选取的20道电极位置；红色和蓝色线分别代表着正常对照组的连接强度强于和弱于PNES患者组，线条的宽度对应着
The green nodes are the 20 selected channels; the red and blue lines represent the connection intensity in control group which is stronger or weaker than that in PNES group, respectively, and the width of the line corresponds to the P value. The smaller the P value, the wider lines, and vice versa
图 1是4个频段相干系数矩阵的P值网络绘制图。图中所绘制的连接线都是根据P＜0.05选取的，线条的宽度对应着P值的大小。P值越小，线条越宽，反之亦然。由图 1中可以直观看出，PNES患者组在4个频段上的全脑功能连接网络与正常对照组存在着明显差异。统计结果表明，与正常对照组比较，PNES患者的脑功能网络连接强度明显减弱，而且连接强度的减弱大部分出现在前额和顶枕的两大功能脑区。
大脑神经网络是一个能够实时地从外界和内部获取信息，并实现关键信息准确提取和高效整合的复杂网络结构。因此，本文采用C和Eglob来定量刻画大脑功能的信息处理能力，结果如图 2所示。
图2
4个频段上平均聚类系数和全局效率的统计检验结果
两组间比较，*
Comparison between the two groups, *
在计算参数C和Eglob的时候，根据前述4个频段所选的阈值T(0.23、0.24、0.23和0.16)，先将所有被试的相干系数矩阵置为二值连接矩阵。从图 2中可以发现，PNES患者组的C和Eglob明显小于正常对照组，在γ频段上两组间差异有统计学意义。
4.2 LDA分类结果
本文以C和Eglob作为特征，采用LDA对PNES患者和正常被试进行特征分类。结果显示，选择4个频段的网络参数作为特征输入到LDA获得85%的分类准确率，而仅由标记显著差异的β和γ频段作为特征，准确率只有70%。上述的两类分类结果表明，当选择多个频段的网络参数结果作为特征的时候，能更加全面地反映PNES患者和正常被试之间的功能网络连接差异，在实际分类中能获得更高的准确率。
5 结论
本文借助脑电技术手段，利用网络分析方法，研究分析PNES患者的大脑功能网络的连接异常。
首先，对PNES患者组和正常对照组的相干系数矩阵进行双样本t检验的组分析发现，PNES的大脑功能网络连接强度较正常对照组显著减弱，并且大部分集中在前额和枕顶功能脑区之间，和已有的PNES致病的假设机制一致[12-15, 18-19]。其次，计算两组的网络参数C和Eglob并进行统计检验，发现PNES患者在4个频段上的C和Eglob值都小于对照组，揭示了PNES在局部信息传递效率和全局信息整合上的异常，暗示着PNES患者的局部神经群的信息处理能力和长距离的信息传输效率的损伤。同时，可能对PNES患病机制的理解提供新的证据。另外，β和γ频段分别代表着大脑的运动和认知活动，PNES患者在这两个频段上的差异与其躯体转换障碍和认知障碍的临床症状是相一致的。最后，本文首次将4个频段的网络参数C和Eglog作为特征，通过交叉验证表明，PNES患者和正常被试的分类准确率达到85%，在临床诊断上具有实际意义。
本文针对PNES的机制进行了头皮脑电的网络分析，证实了PNES在前额和顶枕脑区之间的功能网络连接存在着异常。并且，LDA的分类结果初步证实了网络特征对PNES具有较好的识别度，今后还需要扩大样本量对此结论进行进一步的验证。
引言
大脑是一个大规模连接的复杂网络构成的动力学系统，神经元之间的同步作用构成了最基本的神经系统网络[1-2]。近些年来，复杂网络已广泛应用在脑的认知功能、结构或功能障碍等方面的研究中。在临床上，很多神经和精神的紊乱都可以看作连接异常综合征，与脑区间信息整合功能受损有很大关系。
心因性非癫痫性发作[3-5](psychogenic non-epileptic seizures, PNES)，也称为假性癫痫。PNES与癫痫性发病在行为、运动和感觉等变化类似。不同的是，其发病机制不是脑内异常放电所致，而是由于精神问题引起的。关于PNES的研究报告，目前仍较多地集中于临床症状学和同步视频的脑电图(electroencephalogram, EEG)检查，其症状可归结为躯体转换障碍和认知障碍[6-9]。静息态的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)[10]研究表明，与正常对照组相比，PNES患者的大脑功能连接在情感、执行功能和运动区较正常控制组强。另外，MRI和基于体素的形态学(voxel-based morphometry, VBM)研究发现[11]，PNES患者在大脑右半球的运动和前运动区皮层出现异常萎缩。在基于脑电的PNES患者的大脑同步功能连接的研究中[12]，发现PNES患者与正常控制组在头表地形图上存在着斑片状的不同，但是整体上却没有一致性的改变。同时，在大脑的前额和顶枕功能区，PNES患者较正常对照组出现了同步化的降低，进一步反映PNES患者可能在该区域的功能连接网络出现了异常。文献[10-15]的神经成像研究发现PNES病患的前额或者是顶枕大脑网络存在问题。统计发现，每十万人群中有2~33例PNES病例，并且每年的发病率至少为3/100000。同时，虽然PNES是一种心理疾病，但临床表现与癫痫类似，容易被误诊，不仅导致医疗资源浪费，还加剧了患者的痛苦和经济负担[6-7]。目前，很少有基于脑电网络技术的PNES研究。本文将基于前面研究的结果，假设PNES患者在大脑的前额和顶枕功能区之间存在功能连接异常，通过采集的脑电信号，利用网络分析方法对比分析PNES患者和正常控制组的大脑功能连接网络。同时，本文首次尝试把计算得到的网络属性值作为特征，利用线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)进行PNES和控制组的分类，希望为提高PNES临床诊断准确率提供帮助。
1 脑电数据描述
脑电数据的采集是来自首都医科大学宣武医院癫痫专科[
2 网络构建
网络的构建和分析步骤包括定义节点、生成节点间功能连接矩阵和网络参数的定量描述[1, 18-19]。
2.1 定义节点
一个网络图G可以定义为一个有序对(V, E)，即
| $ \text{ }G=(V, \text{ }E)\text{ } $ |
其中V代表的是顶点集；E为边集，是V中的点对之间关系构成的集合。
本文选取了10-20系统常用的20道电极作为网络节点来构建网络：Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T3、C3、Cz、C4、T4、T5、P3、P4、T6、O1、Oz、O2、Pz。
2.2 节点的功能连接和生成矩阵
脑功能连接能够定量信号之间的统计不独立性，可以通过计算大脑头皮两个节点信号之间的时间相关、谱的相干，互信息或者是相位锁定值(phase locking value, PLV)来进行估计[20]。时间相关是研究变量之间线性相关程度的量。相位锁相值是相位同步性的表征。互信息作为时域方法，检测的是两个源之间线性和非线性的依赖性。相干分析是研究皮层神经元群之间同步性和协作性的常用方法，它表征的是两个信号x(t)和y(t)之间在特定频率上的线性关系。本文采用相干分析来刻画节点之间的关系。相干的计算公式为[20]
| $ \text{ }C(f)=\frac{\left| {{C}_{ij}}(f)\right|}{{{C}_{ij}}\left(f \right){{C}_{jj}}\left(f \right)}, $ |
其中Cij(f)是两道电极i、j脑电信号之间的互谱，Cii(f)、Cjj(f)分别是两道信号通过傅里叶变换得到的自谱。每名被试在每个频段上都选取10个4 s的时间窗来计算相干系数，最后对10个相干系数矩阵取平均得到每名被试相应的最后相干系数矩阵。如果节点i和j的相干系数Cij(f)大于或等于某个阈值T，则连接矩阵元eij=1，表明两个脑区在特定频段上相关；反之，eij=0，则两脑区之间没有关系。网络阈值T的选取原则是保证大脑网络在最小代价下(最小的边数)的连通性，而连通性是通过计算网络的最短路径长度L来刻画的[2]。L的定义为
| $ L=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i, j\in v, i\ne j}{{{l}_{ij}}}, $ |
其中N是网络的节点数，即N=20；lij是节点i、j之间的最短路径。从上式中可以看出，若是网络中存在不连通的节点，将导致这两个节点之间的lij为无穷大。为了保证所有的被试的网络是连通的，同时保证所有的被试是在相同的阈值条件下对比分析，通过对每名被试4个不同频段的L值计算，后面的网络阈值统一固定为0.23、0.24、0.23、0.16。
2.3 网络参数
本文采用聚类系数(clustering coefficient, C)和全局效率参数来定量描述网络的属性[18-19, 21]。
C指的是网络中某一节点i的邻居互为邻居的可能，其衡量的是网络的集团化程度。节点i的聚类系数Ci定义为该节点邻居间实际连接的边数ei与可能的最大连接边数(ki(ki-1)/2)的比值：
| $ {{C}_{i}}=\frac{{{e}_{i}}}{{{k}_{i}}\left({{k}_{i}}-1 \right)/2}, $ |
对网络中所有节点的聚类系数Ci求取平均值则定义为该网络的C，即
| $ C=\left\langle {{C}_{i}} \right\rangle=\frac{1}{N}\sum\limits_{i\in V}{{{C}_{i}}}, $ |
由上式知C的取值在0~1之间。C度量的是网络的局部信息传输能力。
全局效率(global efficiency, Eglob)计算公式定义为
| $ {{E}_{glob}}=\frac{1}{N\left(N-1 \right)}\sum\limits_{i\in V, i\ne j}{\frac{1}{{{l}_{ij}}}}, $ |
Eglob衡量的是网络全局信息的整合能力。
3 PNES的LDA分类
LDA[22]是特征提取方法之一，已经在降维、数据分析和模式分类等领域得到了广泛的应用。LDA的基本思想是找到一个最佳的投影空间，在此投影空间上可以达到提取样本分类信息和压缩特征空间的目的，并且使得样本在新的投影空间上有最大的类间距离和最小的类内距离，即样本在该投影空间上能够得到有效地分离。由于PNES不具有特征性的放电表现，其诊断是临床上的一个难点，这也导致PNES在临床上有较高的误诊率[6-7]。本文基于首都医科大学宣武医院癫痫专科提供确诊的PNES患者数据[16]，通过网络分析技术，首次利用网络参数C和Eglob作为特征，采用LDA对PNES病患组和正常对照组进行特征分类。在训练LDA分类器的过程中，基于交叉验证的原则，本文依次选出患者组和正常组里的单个被试的特征值(C或Eglob)作为测试数据，剩下所有被试的特征作为训练数据，得到该名被试对应的分类结果。最后对所有的分类结果取平均，得到最终的分类准确率。
4 结果
本文借助脑电成像技术，通过复杂网络技术来构建和研究分析PNES和正常对照组的功能性网络差异，并将网络参数作为特征完成LDA的分类。
4.1 网络分析结果
本文基于PNES患者可能在大脑的前额和顶枕功能区之间存在功能连接异常的假设，在4个频段θ、α、β和γ上，分别对获得PNES和正常对照组的网络相干系数矩阵进行双样本t检验的组分析，检测水准选为0.05。结果如图 1所示。
图1
4个频段相干系数矩阵的P值网络绘制图
图中绿色的节点是选取的20道电极位置；红色和蓝色线分别代表着正常对照组的连接强度强于和弱于PNES患者组，线条的宽度对应着
The green nodes are the 20 selected channels; the red and blue lines represent the connection intensity in control group which is stronger or weaker than that in PNES group, respectively, and the width of the line corresponds to the P value. The smaller the P value, the wider lines, and vice versa
图 1是4个频段相干系数矩阵的P值网络绘制图。图中所绘制的连接线都是根据P＜0.05选取的，线条的宽度对应着P值的大小。P值越小，线条越宽，反之亦然。由图 1中可以直观看出，PNES患者组在4个频段上的全脑功能连接网络与正常对照组存在着明显差异。统计结果表明，与正常对照组比较，PNES患者的脑功能网络连接强度明显减弱，而且连接强度的减弱大部分出现在前额和顶枕的两大功能脑区。
大脑神经网络是一个能够实时地从外界和内部获取信息，并实现关键信息准确提取和高效整合的复杂网络结构。因此，本文采用C和Eglob来定量刻画大脑功能的信息处理能力，结果如图 2所示。
图2
4个频段上平均聚类系数和全局效率的统计检验结果
两组间比较，*
Comparison between the two groups, *
在计算参数C和Eglob的时候，根据前述4个频段所选的阈值T(0.23、0.24、0.23和0.16)，先将所有被试的相干系数矩阵置为二值连接矩阵。从图 2中可以发现，PNES患者组的C和Eglob明显小于正常对照组，在γ频段上两组间差异有统计学意义。
4.2 LDA分类结果
本文以C和Eglob作为特征，采用LDA对PNES患者和正常被试进行特征分类。结果显示，选择4个频段的网络参数作为特征输入到LDA获得85%的分类准确率，而仅由标记显著差异的β和γ频段作为特征，准确率只有70%。上述的两类分类结果表明，当选择多个频段的网络参数结果作为特征的时候，能更加全面地反映PNES患者和正常被试之间的功能网络连接差异，在实际分类中能获得更高的准确率。
5 结论
本文借助脑电技术手段，利用网络分析方法，研究分析PNES患者的大脑功能网络的连接异常。
首先，对PNES患者组和正常对照组的相干系数矩阵进行双样本t检验的组分析发现，PNES的大脑功能网络连接强度较正常对照组显著减弱，并且大部分集中在前额和枕顶功能脑区之间，和已有的PNES致病的假设机制一致[12-15, 18-19]。其次，计算两组的网络参数C和Eglob并进行统计检验，发现PNES患者在4个频段上的C和Eglob值都小于对照组，揭示了PNES在局部信息传递效率和全局信息整合上的异常，暗示着PNES患者的局部神经群的信息处理能力和长距离的信息传输效率的损伤。同时，可能对PNES患病机制的理解提供新的证据。另外，β和γ频段分别代表着大脑的运动和认知活动，PNES患者在这两个频段上的差异与其躯体转换障碍和认知障碍的临床症状是相一致的。最后，本文首次将4个频段的网络参数C和Eglog作为特征，通过交叉验证表明，PNES患者和正常被试的分类准确率达到85%，在临床诊断上具有实际意义。
本文针对PNES的机制进行了头皮脑电的网络分析，证实了PNES在前额和顶枕脑区之间的功能网络连接存在着异常。并且，LDA的分类结果初步证实了网络特征对PNES具有较好的识别度，今后还需要扩大样本量对此结论进行进一步的验证。
